糖尿病患者代谢紊乱与阿尔茨海默病的发生

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国际老年医学杂志 2019 年 11 月 第 40 卷第 6 期 lntJGerialr, November 2019 , Vol. 40 No. 6 © 2019 国际老年医学杂志编辑部 © 2019 by the Editorial Office of International Journal of Geriatrics
糖尿病患者代谢紊乱与阿尔茨海默病的发生
彭 苇2 孙亚楠'王鸿伟V 周子博2 何 旭|八
'吉林大学基础医学院病理生物学教育部重点实验室，长春130021中国
2吉林大学临床医学院，长春130021中国
［摘要］ 机体老化与多种疾病的发生密切相关，其中包括糖尿病(DM)和阿尔茨海默病(AD)
等。

大量研究表明，与正常人群相比，2型糖尿病患者并发阿尔茨海默病的概率明显升高。

在DM 并发
AD 的过程中，各种能量代谢相关因素如糖代谢、脂类代谢及线粒体功能等均扮演着重要的角色。

本文主
要从代谢角度出发，对DM 患者易并发AD 的机制进行综述，为其预防及临床治疗提供重要的理论依据。

国际老年医学杂志，2019, 40 (6)： 372 -376.
［关键词］ 糖尿病；阿尔茨海默病；代谢；紊乱
doi ： 10. 3969/j. issn. 1674 -7593. 2019. 06.014
Metabolic Disturbances and Pathogenesis of Alzheimer s disease in Diabetic Patients
Peng Wei 1,2, Sun Yanan 1 , Wang Hongwei 1,2, Zhou Zibo 1 2, He Xu 1 *
* **国家自然科学基金(81571370)；吉林省教肓厅科研项目(JJKH20190007KJ)*通讯作者：何 旭，电子邮箱hexu@
1 Phe Key Laboratory of Pathobiology , Ministry of Education , College of Basic Medical Sciences , Jilin University , Changchun 130021 , China
2Department of Clinical Medicine, Jilin University, Changchun 130021 , China
* * Corresponding author : He Xu , E - mail : hexu@ jlu. edu. cn
Abstract j Aging is closely related to various diseases , such as Diabetes Mellitus ( DM ) and Alzheimers disease ( AD).
Numerous studies have shown that the incidence of AD in patients with type 2 DM is significantly higher than that in the normal popula ­
tion. A variety of factors related to energy metabolism play vital roles in this process , such as glucose metabolism , lipid metabolism ,
and mitochondrial function. This review mainly discusses the pathogenesis of AD in DM patients from the perspective of metabolism ,
which will provide an important theoretic basis for its prevention and clinical treatment.
Int J Geriatr, 2019, 40 (6): 372 -376.
Key words j Diabetes mellitus ； Alzheimers disease ； Metabolism ； Disturbance
随着经济发展和医疗水平的提高，人口老龄化
已成为21世纪我国的基本国情，而这种“国未富
民先老”的现象主要是由于个体的老化所致。

老 化是组织及器官的生理功能和结构完整性逐渐丧失 的复杂过程。

随着个体的老化，机体患病的概率大
大提高，即衰老相关性疾病，如糖尿病、阿尔茨海 默病、心血管疾病、神经退行性疾病及免疫系统疾 病等。

糖尿病(diabetes mellitus, DM)是目前发展 最快的世界性的常见病之一，以胰岛素抵抗及相关
信号传导损伤为主要特征。

大量文献I 报道DM
与认知功能损害及痴呆密切相关，DM 患者并发阿
尔茨海默病的概率显著增高。

阿尔茨海默病
(Alzheimer' s disease, AD)是最常见的神经退行 性疾病，其发病率随年龄增长而增加。

作为两种独
立的代谢性疾病，DM 与AI)的发生均与机体的能
量代谢调节紊乱有关。

能量代谢是生命最基本的特
征之一，能够满足组织和器官特定阶段的能量需 求，其稳态的维持对机体的功能至关重要。

机体能
量代谢的稳态失衡，如葡萄糖与脂类代谢紊乱、线
粒体功能失调以及胰岛素调节异常等，是这两种代
谢性疾病的发病基础，也可以部分解释两种疾病发
病的密切相关性。

1 糖代谢异常
DM 是由于胰岛素合成受损和/或胰岛素抵抗
而导致的高血糖症。

然而，临床应用胰岛素治疗 DM 时，患者易出现低血糖症，高血糖和低血糖均
可导致一系列并发症的出现。

DM 表现为葡萄
糖代谢的异常。

葡萄糖是机体最重要的供能物质. 大脑所需能量主要依赖于血液中的葡萄糖⑹。

由于
国际老年医学杂志2019年11月第40卷第6期Im J Geriatr,November2019,Vol.40No.6彭苇，等.糖尿病患者代谢紊乱与阿尔茨海默病的发生
大脑能量需求较高，当血液中的氧气或葡萄糖含量
降低时，均可不同程度的损害大脑功能。

因此，当
DM患者出现全身性葡萄糖代谢紊乱时，机体向大
脑供应的葡萄糖减少，从而使大脑的代谢和功能发
生异常。

那么，DM如何导致葡萄糖代谢异常进而
使患者并发AD的呢？
葡萄糖代谢水平降低是AD的特征，也是认知
障碍的重要标志。

有研究表明，在小鼠T2DM模型
中，高浓度葡萄糖作用于N-甲基-D-天冬氨酸
的受体，引起Ca?+内流增加，进一步使神经元内
一氧化氮增多，引起脑内淀粉样B肽(amyloid
peptide,A[3)寡聚物浓度升高。

A0寡聚物可与神
经元质膜上的特定受体复合物结合，导致膜胰岛素
受体缺失并破坏胰岛素信号，从而引起突触损伤和
树突棘损害，最终引起认知功能障碍7。

在糖尿病
动物模型中，糖酵解能力均受到了不同程度的影
响l8-|0J o无论是T1DM还是T2DM,三竣酸循环中
的乙酰辅酶A活性均降低⑴〕。

此外，脑糖原代谢
是大脑代偿机制的重要参与者，能够维持脑的能量
代谢和神经递质代谢，对AD发生具有重要的意
义。

有研究"显示DM能够影响脑内的糖原含量。

正常生理条件下，葡萄糖转运蛋白(glucose trans­
porter,GLUT)能够将葡萄糖转运至大脑为其提供
能量。

那么，DM是否能够影响葡萄糖转运至大脑
呢？尽管目前尚无明确结论，有学者2"：发现DM
能增加血脑屏障的通透性，进而促进葡萄糖转运，
在部分脑区，胰岛素对GLUT4和GLUT8敏感性增
加。

故DM患者脑内的葡萄糖转运量增加可能是葡
萄糖代谢及糖利用率降低的一种代偿性表现。

此
外，葡萄糖代谢异常与AD的病理发展密切相关，
DM使机体内葡萄糖代谢紊乱，进而导致脑部认知
功能障碍及AD的发生。

因此，糖代谢紊乱可能是
糖尿病患者易并发AD的一个关键因素。

2脂类代谢紊乱
大脑富含脂类，主要包括甘油磷脂、鞘脂和胆
固醇，故脂类代谢失调对AD的发生发展至关重
要网。

目前在多种神经退行性疾病中，对脂类尤
其是胆固醇的研究较为深入。

胆固醇是生物膜重要
的组成部分，其脑内含量约占身体总胆固醇含量的
20%,主要由星形胶质细胞产生，与突触的发育、
形成及轴突伸展密切相关。

胆固醇代谢的异常将严
重影响组织器官的功能，发生在脑内的胆固醇代谢
紊乱与个体老化及AD发生密切相关。

正常情况
下，由于血脑屏障对外周胆固醇的通透性较低，致
使外周胆固醇无法进入大脑。

然而，当DM患者一
旦出现脂质代谢异常时，血浆胆固醇含量明显升
高，进而破坏血脑屏障结构的完整性，使其通透性
增髙，引起外周胆固醇进入大脑，从而导致脑内的—373—
胆固醇代谢也发生异常g。

淀粉样斑(即老年斑)的形成是AD的临床表现之一，高胆固醇能够促进其主要组成蛋白Ap聚集网。

A3家族中的Ap42能够诱导脂质过氧化，促进脑内的氧化应激反应进而导致线粒体结构损伤及功能障碍，最终引起细胞损伤“」。

此外，高脂饮食诱导的DM小鼠脑内Ap 和磷酸化tau(phospho-tau,p—tau)的蛋白表达水平明显上调，进而促进脑内炎症的发生山。

高脂饮食还可使DM小鼠葡萄糖耐受不良、脑内可溶性Ap升高以及大脑记忆功能障碍；通过注射胰岛素能够减缓A[3产生或加速A0清除，并减轻高脂饮食引起的记忆功能障碍购。

除高胆固醇外，游离脂肪酸增多也能损害中枢神经系统的功能"。

在链眼佐菌素(streptozotocin,STZ)诱导的DM大鼠中，血浆不饱和脂肪酸含量明显升高"^'5]o AD 患者脑内的不饱和脂肪酸代谢发生不同程度的紊乱㈣。

脑组织中脂类氧化产物大量积累.鞘磷脂酶通过产生促凋亡因子促进神经元的凋亡，两者均能导致大脑功能障碍叫如。

综上，脂类代谢紊乱可能是DM患者易并发AD的另一个重要因素。

3线粒体功能障碍与氧化应激
线粒体是机体能量代谢的重要场所，能够为机体提供所需能量。

由于大脑对能量需求较高，故正常的线粒体功能在大脑能量代谢过程中起至关重要的作用，当线粒体发生功能障碍时，能量供给不足可直接影响神经细胞的存活。

线粒体功能障碍主要表现为线粒体动力学(即融合与分裂)失衡、mtDNA突变、线粒体生物合成缺陷、线粒体通透性转换孔开放以及Ca"稳态失衡等。

现已证实，在AD及其他神经退行性疾病中均伴有线粒体功能障碍的上述表现。

此外，线粒体在产生能量(ATP)的同时，还伴随着细胞内活性氧物质(re­active oxygen species,ROS)的产生，而ROS则可以通过氧化应激反应进一步加速AD的进展：却。

因此，线粒体功能障碍与氧化应激均是AD等神经退行性疾病的主要特征。

氧化应激是T2DM常见的病理学特征，它在DM发病机制中的作用现已明确。

在STZ诱导的DM大鼠中，硫代巴比妥酸活性物质(thiobarbitu­ric acid reactive species,TBARS)在海马区显著升高，而超氧化物歧化酶SOD2表达水平明显下调，同时伴有mtDNA含量降低和氧化呼吸链蛋白的减少皿J DM大鼠前额叶皮质的超氧化物水平、海马区的过氧化氢酶活性、前额叶皮质和杏仁核的线粒体TBARS水平以及海马和纹状体的蛋白质氧化水平均明显增加，而抗氧化酶SOD2活性则显著下降。

在DM大鼠的线粒体中，由于氧化与抗氧化功能失衡，导致氧化应激水平上调及线粒体功能受
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彭苇，等.糖尿病患者代谢紊乱与阿尔茨海默病的发生
损，最终促进认知功能障碍和记忆缺陷的发生冋o 此外，DM所致的高血糖能促进ROS和活性氮物质(reactive nitrogen species,RNS)的产生，导致抗氧化酶失活，从而诱导氧化应激的发生。

因此，线粒体功能障碍和氧化应激水平增加使DM患者并发AD的风险明显增加。

线粒体是ROS产生的中心枢纽，发生在线粒体的多种生物代谢过程如ATP合成及脂肪酸p氧化等均可产生ROS。

当线粒体发生功能障碍时，其分裂与融合失衡，从而导致ROS过度产生、膜电位降低、细胞呼吸功能下降以及ATP产生减少；而过度产生的ROS又会进一步加重线粒体的功能障碍，从而产生一系列AD常见的病理变化，如蛋白质、碳水化合物、核酸和脂质的氧化应激损伤，最终导致机体的认知功能障碍。

另一方面，受损的线粒体可以直接影响内质网膜Ca"通道或Ca"缓冲能力的变化，从而引起Ca"稳态失衡，最终引起细胞凋亡并导致记忆损伤3。

mtDNA突变在线粒体功能障碍和AD发病中也发挥着重要的作用。

mtDNA突变的累积可能是电子传递链发生障碍的原因之一。

电子传递链的缺失和功能异常都会影响ATP的产生，从而引起脑部功能障碍，进而促进AD的发生：24-26]o此外，一些与线粒体生物合成有关的因子也与神经退行性疾病的发生密切相关，如过氧化物酶体增殖物激活受体-y共激活剂(per-oxisome proliferator—activated receptor—gamma co—activator1a,PGC-la)、核呼吸因子1(nuclear respiratory factor1,NRF1)、核呼吸因子2(nucle­ar respiratory factor2 ,NRF2)、线粒体转录因子A (mitochondrial transcription factor A,TFAM)和过氧化物酶体增殖物激活受体7(peroxisome proliferator—activated receptor y,PPAR—-y)等。

当AD发生时，上述基因的表达水平明显下调，导致线粒体生物合成能力显著降低如。

Choi等皿[发现在DM小鼠的海马区，PGC-1a与PTEN诱导假定激酶1(PTEN—induced putative kinase1,PINK1)的表达均明显降低；作为调节脑内线粒体功能的关键因子，PGC-1a与PINK1能够抑制线粒体脂肪酸的过度氧化，其表达下调使脂肪酸过度氧化，从而导致AD的发生，这可能也与DM患者易并发AD有关。

因此，调控线粒体功能、减轻氧化应激反应可能是预防DM并发AD的一个有效措施。

4胰岛素/胰岛素样生长因子
胰岛素和胰岛素样生长因子(insulinlike growth factors,IGFs)对维持机体能量代谢、细胞存活和稳态起关键作用。

胰岛素和IGFs能够维持大脑的能量代谢，神经元的可塑性以及胆碱能功能，是学习和记忆的基础。

胰岛素还能够调节记忆相关的神经递质的浓度，如乙酰胆碱、去甲肾上腺素及肾上腺素等㈤。

AD患者脑内的胰岛素和IGFs 异常使神经元变性，从而导致认知功能发生障碍劇。

在AD早期，脑内葡萄糖利用率降低小”)。

随着疾病的进展，逐渐出现大脑代谢功能紊乱，包括胰岛素信号传导受损、胰岛素反应基因表达、葡萄糖利用降低、能量产生减少及氧化应激等132-331O AD与胰岛素抵抗疾病均表现为胰岛素介导的生长存活信号减少、氧化应激水平上调、促炎因子激活、线粒体功能障碍以及能量代谢功能受损等134-351o由于AD的症状与全身性胰岛素抵抗疾病相似，目前大量学者认为AD是由脑胰岛素抵抗/IGFs抵抗介导的代谢性疾病。

与DM相比，除AD病变主要在大脑外，两者症状基本相似。

在T1DM中，AD患者的大脑和脑脊液中胰岛素多肽基因的表达降低，胰岛素水平也下降；在T2DM 中，早期AD特征也表现为胰岛素抵抗和脑胰岛素受体脱敏。

故AD有时被称为3型糖尿病(T3DM),但这种说法目前仍存在着广泛争议。

此外，胰高血糖素样肽-1、IGF-1和热量限制对脑老化和脑胰岛素抵抗具有重要的神经保护作用〔恥切。

因此，调控胰岛素/IGFs可能是预防DM 患者并发AD及其治疗的潜在靶点。

5小结
DM能够通过糖代谢紊乱、脂类代谢异常、线粒体功能障碍与氧化应激以及胰岛素抵抗等干扰大脑的能量代谢，进而破坏神经细胞及各脑区的结构与功能，最终诱导或加速AD的发生与发展。

同时，AD也可以通过影响胰岛素分泌而加速DM的进展。

因此，作为两种独立的代谢性疾病，两者密切相关，相互促进、相互影响，形成恶性循环。

本文从代谢角度对DM患者易并发AD的作用机制进行了阐述，为其预防及临床治疗提供了重要的理论依据和治疗的新靶点。

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(2019-03-01收稿)
WRN解旋酶是治疗微卫星不稳定型癌症的新靶点
由基因突变或启动子超甲基化引发的DNA错配修复（MMR）缺陷会造成核昔酸重复区（微卫星）序列超突变，即微卫星不稳定性（MSI）。

MSI可促进多种癌症的发生，包括结肠（15%）、胃（22%）、子宫内膜（20%-30%）和卵巢（12%）,其中有45%-60%不响应免疫检查点封锁。

因此，MSI型肿瘤需要新的治疗方法。

研究人员猜测由MSI导致的基因组缺陷能与其他基因的失活形成合成致死关系，协同杀死癌细胞。

通过分析两组独立的基因组规模癌症依赖性数据集（分别是含517条细胞系的CRISPR-Cas9基因敲除文库p呵ect Achilles和含398条细胞系的RNA干涉基因沉默文库project DRIVE）,筛选控制癌细胞生长的必需基因，发现MSI型癌细胞系都最优先依赖WRN 基因（编码一种RecQ DNA解旋酶，P值分别为4.8x 10-24, 1.5x IO-45）；进一步分析显示MSI型癌细胞系5=37）比微卫星稳定（MSS）型癌细胞系5=91）更依赖WRN（P=4.2xl013；Wilcoxon秩和检验）。

在这些分析中，MSI型和MSS型癌细胞系由测序和PCR分型鉴定。

为验证MSI与WRN的合成致死关系，研究人员用Cas9-sgRNA分别在5条MSI型与5条MSS型癌细胞系中敲除WRN,结果显示耗蝎WRN降低了MSI细胞的8d相对生存率（P<0.05）,而对MSS细胞没有影响。

在KM12（结肠癌，MSI）细胞系中用靶向外显子-内含子连接的WRN EIJ sgRNA特异性敲除内源WRN,并转入WRNcDNA证实了外源WRN能抢救内源WRN缺失。

另外，用多西环素在KM12异体移植小鼠中诱导shRNA表达沉默WRN能抑制肿瘤生长（P=0.033）,这些结果说明靶向WRN可用于治疗MSI型肿瘤。

WRN兼具解旋酶和核酸外切酶活性，由于只有解旋酶失活突变（E84A）削弱WRN cDNA对WRNEIJ sgRNA敲除的抢救作用，而外切酶突变（K577M）不会，提示WRN解旋酶结构域是潜在的肿瘤治疗靶点。

研究还发现在MSI细胞中耗竭WRN诱导双链DNA断裂（DSB）并促进细胞周期停滞和细胞凋亡。

综上所述，这项研究建立了MSI与WRN间的合成致死关系，提出WRN可以作为新的肿瘤治疗靶点，并确立WRN靶向治疗的应用范围为MS1型癌症。

（邵晨摘译自：Chan EM,Shibue T,McFarland JM,et al.WRN Helicase is a Synthetic Lethal Target in Microsatellite Unstable Cancers[J].Nature,2019,568（7753）:551—556.
）。