NatureSyndecan1是胰腺癌中巨胞饮作用的关键介质

NatureSyndecan1是胰腺癌中巨胞饮作用的关键介质
胰腺导管腺癌（PDAC）的五年存活率仅为8%。

抑制致癌KRAS 的突变是PDAC中存在的疾病发展中最早的病变。

关于其下游的信号以及药物的开发以及在临床上的结果已有了初步的结果。

同时，在癌细胞表面会进行许多与癌症相关的过程，其中与KRAS直接信号传导的相互作用对于恶性转化和肿瘤维持是十分重要的。

然而，到目前为止，与KRAS信号传导相关的PDAC表面蛋白质组的功能和组成仍然是未知的。

因此本文开放了一种依赖KRAS 变化的PDAC表面蛋白质组的方法。

为了得到由KRAS *信号传导驱动的细胞表面蛋白的变化，作者使用PDAC的多西环素诱导型Kras小鼠模型来诱导抑癌基因KrasG12D 的表达，使用SILAC的方式鉴定在从iKras *肿瘤中分离出的细胞中蛋白质组的变化。

通过对KRAS * -ON与KRAS * -OFF配对样品的比较，作者鉴定了221个差异表达的质膜蛋白，其中196个蛋白表达量上调，25个蛋白表达量下调。

这表明KRAS *主要驱动表面蛋白质富集而不是消耗。

为了评估从小鼠中得到的结果与人类细胞的相关性，作者将小鼠
表面组数据与来自11个PDAC细胞系的人表面组数据进行了比较。

作者选择了110种可能受KRAS *调节的蛋白质，产生合并的慢病毒短发夹RNA（shRNA）文库。

随后用靶向KRAS *依赖性表面组的定制条形码慢病毒shRNA文库进行体内功能丧失筛选。

具体的原理为：由于shRNA会导致特定表面蛋白的丧失，这会使得细胞在体内植入时肿瘤细胞群体自体移植和繁殖的能力在肿瘤类型中变化很大，通过比较感染细胞中的克隆表现与受体小鼠肿瘤形成后出现的克隆表现来评估表面蛋白对于肿瘤生存的功能。

在所有三种模型中，SDC1（硫酸肝素蛋白多糖家族）对肿瘤的影响最为明显。

同时，质谱数据表明，相对于KRAS -OFF条件，SDC1的膜表达在KRAS -ON中上调SDC1也是KRAS 表达期间质膜中最显着富集的。

通过免疫荧光和流式细胞术分析同样可以证实。

为了确定SDC1是否是疾病进展所必需的，作者在独立的iKras 细胞中用shRNA敲出了SDC1。

SDC1显着损害集落形成能力。

同时，SDC1的敲出也显着抑制皮下异种移植物的肿瘤生长，并且显著地增长了小鼠的寿命。

同时，作者在寻找能代替KRAS影响SDC1表达的过程中，发现KRAS *通过MAPK途径驱动SDC1膜定位。

同时，作者发现KRAS 信号的刺激会影响ARF6活性，从而以促进SDC1向质膜的运输。

此外，PSD4蛋白水平在KRAS *消退后以时间依赖性方式降低，并在重新诱导KRAS 表达后恢复经过一系列的验证，最终，作者发现KRAS *通过MAPK-PSD4-ARF6轴诱导SDC1膜再循环。

近年来发现含有KRAS的PDAC细胞依赖于增加的巨胞饮作用来营养补救以维持癌症细胞无限的生长。

再加上之前的报道，EFA6介导
的ARF6激活可诱导质膜突出和巨胞饮作用。

这进一步的促使了作者研究SDC1能够通过PSD4-ARF6轴的KRAS依赖性的SDC1表面定位调节巨胞饮作用。

作者发现，KRAS失活以及巨胞饮抑制剂EIPA以及敲除小鼠和PDAC细胞系的SDC1治疗后，巨胞饮作用很明显地受到抑制。

同时，SDC1或PSD4的过度表达减弱了KRAS消退后巨胞饮作用的减少。

而小GTP酶RAC1在初始膜褶皱和巨胞饮作用的形成中起关键作用。

在SDC1敲除的iKras细胞中RAC1活性被显着抑制。

因此，作者用大量的模型得到了大量的数据证明了SDC1在KRAS 驱动的PDAC中介导的巨胞饮作用起着关键作用。

本文，作者提供证据表明SDC1作为KRAS 下游信号通路在PDAC 中诱导巨胞饮作用，表明SDC1有望成为治疗胰腺癌的新的靶标。

同时，作者正在测试针对SDC1的单克隆抗体作为抗体 - 药物复合物在
多发性骨髓瘤中的活性，从而验证开放该蛋白的靶向治疗剂的可行性。

文本作者：LSC。