一种黄芩素衍生物的合成方法[发明专利]

(10)申请公布号 CN 102060832 A
(43)申请公布日 2011.05.18C N 102060832 A
*CN102060832A*
(21)申请号 201010566678.8
(22)申请日 2010.12.01
C07D 311/74(2006.01)
(71)申请人江南大学
地址214122 江苏省无锡市蠡湖大道1800
号江南大学化学与材料工程学院
(72)发明人刘湘 王晶 王亿
(54)发明名称
一种黄芩素衍生物的合成方法
(57)摘要
本发明公开了一类如式I 所示的新型黄芩
素衍生物的合成方法，R 可为氢、羟基、烷基、烷
氧基、硝基等。

通过对黄芩素B 环骨架进行修
饰，合成了无论在溶解性以及抗癌活性等方面都
较黄芩素有很大改善的黄芩素衍生物。

该方法
以苯甲醛或取代苯甲醛、3，4，5-三甲氧基苯酚
为基本原料，经过4个步骤制得了B 环取代的
黄芩素衍生物。

具体步骤为苯甲醛或取代苯甲
醛在碱性催化剂的作用下与酸酐发生缩合反应
得到取代肉桂酸，取代肉桂酸在催化剂作用下发
生卤化反应得到取代肉桂酰氯，取代肉桂酰氯在
催化剂作用下与3，4，5-三甲氧基苯酚发生酰基
化反应得到查尔酮类化合物，查尔酮类化合物在
催化剂作用下进行环合反应，获得黄芩素衍生
物。

本发明所述方法工艺简单，原料丰富，产率
高，产品纯度好，成本低，
具有广泛的应用前景。

式I (51)Int.Cl.
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请
权利要求书 1 页 说明书 4 页
1.本发明公开所合成的B环取代的黄芩素衍生物是具有如式I特征的化合物，其中R 可为氢、羟基、烷基、烷氧基、硝基等。

式I
合成该类化合物主要通过以下4个步骤：
(1)苯甲醛或取代苯甲醛在碱性催化剂的作用下先与乙酸酐发生缩合反应得到取代肉桂酸。

(2)取代肉桂酸在催化剂作用下与卤化剂发生卤化反应得到取代肉桂酰氯。

(3)取代肉桂酰氯在催化剂作用下与3，4，5-三甲氧基苯酚发生酰基化反应得到如式II的查尔酮类化合物。

式II
(4)查尔酮类化合物在催化剂作用下进行自身环合反应，获得如式I所示的黄芩素衍生物。

2.根据权利要求1所述的制备黄芩素衍生物的方法，其特征在于：其中步骤(1)所述苯甲醛或取代的苯甲醛与乙酸酐投料比为1∶1～1∶1.5；所述碱催化剂可以为无水乙酸钾、碳酸钾、叔胺之一；所述反应温度为140～200℃；所述反应时间为1～3h。

3.根据权利要求1所述的制备黄芩素衍生物的方法，其特征在于：其中步骤(2)所述取代肉桂酸与卤化剂的投料比为1∶1～1∶3；所述卤化剂可以为二氯亚砜、草酰氯之一；所述催化剂可以为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基苯胺或吡啶之一；所述溶剂为二氯甲烷、氯仿之一；所述反应温度为0～5℃；所述反应时间为2～4h。

4.根据权利要求1所述的制备黄芩素衍生物的方法，其特征在于：其中步骤(3)所述3，4，5-三甲氧基苯酚与取代肉桂酰氯的投料比为1∶1～1∶1.5；所述催化剂可以为三氟化硼-乙醚、无水氯化铝之一；所用洗涤溶剂可以为乙醚、四氢呋喃之一；所述反应温度为50～150℃；所述反应时间为0.5～2h。

5.根据权利要求1所述的制备黄芩素衍生物的方法，其特征在于：其中步骤(4)所述催化剂可以为碘单质、碘酸钾之一；所述反应溶剂可以为二甲基亚砜、乙酸乙酯之一；所述反应温度为100～200℃；所述反应时间为2～5h。

一种黄芩素衍生物的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种新型黄芩素衍生物的制备方法。

背景技术
[0002] 黄芩素是中药黄芩的主要活性成分，具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗氧化、清除氧自由基、抗癌、抗肿瘤、抗凝、抗血栓形成和保护肝脏、心脑血管、神经元等多种生理活性和药理作用，但是黄芩素溶解性不好，限制了它在医药领域中的应用。

为了改善这些缺点以及扩大其应用范围，人们对其结构进行改造，合成了一系列黄芩素衍生物，这些衍生物无论在水溶性、脂溶性以及抗癌等方面都较黄芩素有较大的改善。

[0003] 文献报道(J.Med.Chem，2004，47，5555-5566)，通过对黄芩素A环进行烷基化获得了一系列黄芩素衍生物，增强了其抑制P-糖蛋白170活性，活性测试结果表明这些化合物具有一定的细胞毒性；另有文献报道(药学学报，1997，32，140-143)了两个苄醚类衍生物具有一定的抗HIV活性。

也有专利(中国专利申请号02111185.5)报道了8-位取代的甲胺类黄芩素衍生物具有较强的抑制蛋白激酶C(PKC)和抑制艾滋病毒HIV/IIIB的活性。

但有关对黄芩素B环骨架进行修饰以获得具有更强的药理作用的文献报道极少。

本发明介绍了一类B环取代的新型黄芩素衍生物的制备方法。

发明内容
[0004] 本发明主要公开了一类原料丰富，产率高，工艺简单的新型的黄芩素衍生物的制备方法。

[0005] 本发明中的有机溶剂可选择甲苯、乙醚、正己烷、石油醚、四氢呋喃、乙酸乙酯和二甲亚砜之一；采用的技术方案如下：
[0006] (1)苯甲醛或取代的苯甲醛和乙酸酐在碱性催化剂作用下回流1～3h，反应结束后，萃取或进行水蒸气蒸馏，得到大量肉桂酸或取代肉桂酸。

[0007] (2)将得到的肉桂酸或取代肉桂酸溶于1～3L有机溶剂中(每mol底物的用量，下同)，在氮气和冰水浴条件下与卤化剂发生卤化反应，反应2～4h后得到肉桂酰氯或取代的肉桂酰氯。

[0008] (3)将上步得到的肉桂酰氯或取代肉桂酰氯与3，4，5-三甲氧基苯酚溶于1～3L 有机溶剂中，在催化剂作用下加热回流0.5～2h，通过重结晶或硅胶色谱柱提纯后得到如式II的查尔酮类化合物。

式II中的R可为氢、羟基、烷基、烷氧基、硝基等。

[0009]
[0010] 式II
[0011] (4)将如式II所示的查尔酮类化合物溶于3～5L有机溶剂中，在催化剂作用下
加热回流2～5h，冰水浴冷却析出沉淀，经重结晶或硅胶色谱柱提纯得到如式I所示的5，6，7-三甲氧基黄芩素衍生物，式I中的R可为氢、羟基、烷基、烷氧基、硝基等，其中硝基经SnCl
2
还原后可得到氨基。

[0012]
[0013] 式I
[0014] 以上即是本发明所公开的B环发生取代的5，6，7-三甲氧基黄芩素衍生物的基本制法。

具体实施方式
[0015] 下面以实例进一步说明本发明的实质内容，但它们并不构成对本发明的限制。

[0016] 实施例1：4′-甲基-5，6，7-三甲氧基黄芩素(式I化合物，R为4′-甲基) [0017] 在烧瓶中加入17mL(150mmol)对甲基苯甲醛，19mL(200mmol)乙酸酐，10g碳酸钾，加热回流1.5h。

用乙酸乙酯(3×250mL)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后浓缩，乙醇重结晶后得对甲基肉桂酸(20g，82％)。

[0018] 在烧瓶中加入16.3g(100mmol)对甲基肉桂酸，80mL CH2Cl2，在N2保护下用冰水浴
维持温度在0～5℃，滴入9.5mL(130mmol)SOCl
2
以及少量的无水DMF，在0～5℃条件下反应2h。

减压蒸出溶剂即得到对甲基肉桂酰氯(13.5g，82％)。

[0019] 在烧瓶中加入13g(80mmol)对甲基肉桂酰氯，12.9g(70mmol)3，4，5-三甲氧基苯
酚，80mL BF
3-Et
2
O，加热回流30min，冷却到室温析出沉淀。

过滤，沉淀用乙醚洗涤得到粗产
品，正己烷和乙酸乙酯(V/V＝3∶1)重结晶，得到6′-羟基-4-甲基-2′，3′，4′-三甲氧基查尔酮(18.4g，80％)。

[0020] 在烧瓶中加入16.4g(50mmol)6′-羟基-4-甲基-2′，3′4′-三甲氧基查尔
酮，150mL DMSO，0.75g(3mmol)I
2
，加热回流2h，冰水浴冷却析出沉淀。

过滤，将得到的沉淀溶解在乙酸乙酯中，用10％硫代硫酸钠水溶液洗涤(3×250mL)，酯层用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂得到粗产品，用乙醇重结晶得到黄色固体4′-甲基-5，6，7-三甲氧基黄芩素(14.7g，90％)。

[0021] 实施例2：4′，5，6，7-四甲氧基黄芩素的制备(式I化合物，R为4′-甲氧基) [0022] 在烧瓶中加入18.2mL(150mmol)对甲氧基苯甲醛，19mL(200mmol)乙酸酐，8g无水乙酸钾，加热回流2h。

加入15g碳酸钠使溶液呈微碱性，进行水蒸气蒸馏直至馏出液无油珠为止，加入适量活性炭煮沸5～10min，趁热抽滤，向滤液中加入30mL浓盐酸，使溶液呈明显酸性，析出大量固体，抽滤得对甲氧基肉桂酸(23g，85％)。

[0023] 在烧瓶中加入17.8g(100mmol)对甲氧基肉桂酸，80mL CH2Cl2，在N2保护下用冰水
浴维持温度在0～5℃，滴入9.5mL(130mmol)SOCl
2
以及少量的无水DMF，在0～5℃条件下反应2.5h。

减压蒸出溶剂即得到对甲氧基肉桂酰氯(17g，85％)。

[0024] 在烧瓶中加入16.1g(80mmol)对甲氧基肉桂酰氯，12.9g(70mmol)3，4，5-三甲氧
基苯酚，80mL BF
3-Et
2
O，加热回流45min，冷却到室温析出沉淀。

过滤，沉淀用乙醚洗涤得到
粗产品，石油醚和乙酸乙酯(V/V＝3∶1)重结晶后得到6′-羟基-2′，3′，4′，4-四甲氧基查尔酮(19.6g，85％)。

[0025] 在烧瓶中加入17.2g(50mmol)6′-羟基-2′，3′，4′，4-四甲氧基查尔酮，
150mLDMSO，0.75g(3mmol)I
2
，加热回流2.5h，冰水浴冷却析出沉淀。

过滤，将得到的沉淀溶解在乙酸乙酯中，用10％硫代硫酸钠水溶液洗涤(3×250mL)，酯层用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂得到粗产品，用硅胶柱层析分离，正己烷和乙酸乙酯(V/V＝7∶3)为洗脱剂，得到褐色固体4′，5，6，7-四甲氧基黄芩素(16g，93％)。

[0026] 实施例3：3′，5，6，7-四甲氧基黄芩素的制备(式I化合物，R为3′-甲氧基) [0027] 在烧瓶中加入18.2mL(150mmol)间甲氧基苯甲醛，19mL(200mmol)乙酸酐，8g无水乙酸钾，加热回流3h。

用乙酸乙酯(3×250mL)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后浓缩，乙醇重结晶后得间甲氧基肉桂酸(21.4g，80％)。

[0028] 在烧瓶中加入17.8g(100mmol)间甲氧基肉桂酸，80mL CH2Cl2，在N2保护下用冰水
浴维持温度在0～5℃，滴入9.5mL(130mmol)SOCl
2
以及少量的无水DMF，在0～5℃条件下反应3h。

减压蒸出溶剂即得到间甲氧基肉桂酰氯(17g，80％)。

[0029] 在烧瓶中加入16.1g(80mmol)间甲氧基肉桂酰氯，12.9g(70mmol)3，4，5-三甲氧
基苯酚，80mL BF
3-Et
2
O，加热回流1h，冷却到室温析出沉淀。

过滤，沉淀用乙醚洗涤得到粗
产品，石油醚和乙酸乙酯(V/V＝3∶1)重结晶后得到6′-羟基-2′，3，3′，4′-四甲氧基查尔酮(21g，80％)。

[0030] 在烧瓶中加入17.2g(50mmol)6′-羟基-2′，3，3′，4′-四甲氧基查尔酮，
150mLDMSO，0.75g(3mmol)I
2
，加热回流3h，冰水浴冷却析出沉淀。

过滤，将得到的沉淀溶解在乙酸乙酯中，用10％硫代硫酸钠水溶液洗涤(3×250mL)，酯层用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂得到粗产品，用乙醇重结晶得到褐色固体3′，5，6，7-四甲氧基黄芩素(18g，88％)。

[0031] 实施例4：4′-硝基-5，6，7-三甲氧基黄芩素的制备(式I化合物，R为4′-硝基)
[0032] 在烧瓶中加入22.7g(150mmol)对硝基苯甲醛，19mL(200mmol)乙酸酐，10g碳酸钾，加热回流2h。

用甲苯(3×250mL)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后浓缩，乙醇重结晶后得对硝基肉桂酸(24g，82％)。

[0033] 在烧瓶中加入15g(100mmol)对硝基肉桂酸，80mL CH2Cl2，在N2保护下用冰水浴维
持温度在0～5℃，滴入9.5mL(130mmol)SOCl
2
以及少量的无水DMF，在0～5℃条件下反应3.5h。

减压蒸出溶剂即得到对硝基肉桂酰氯(18g，85％)。

[0034] 在烧瓶中加入16.9g(80mmol)对硝基肉桂酰氯，12.9g(70mmol)3，4，5-三甲氧基
苯酚，80mL BF
3-Et
2
O，加热回流1.5h，冷却到室温析出沉淀。

过滤，沉淀用乙醚洗涤得到粗
产品，石油醚和乙酸乙酯(V/V＝7∶3)重结晶后得到6′-羟基-2′，3′，4′-三甲氧基-4-硝基查尔酮(23g，78％)。

[0035] 在烧瓶中加入18g(50mmol)6′-羟基-2′，3′，4′-三甲氧基-4-硝基查尔酮，150mL DMSO，0.75g(3mmol)I
2
，加热回流2h，冰水浴冷却析出沉淀。

过滤，将得到的沉淀溶解在乙酸乙酯中，用10％硫代硫酸钠水溶液洗涤(3×250mL)，酯层用无水硫酸钠干燥，减压
蒸出溶剂得到粗产品，用硅胶柱层析分离，正己烷和乙酸乙酯(V/V＝3∶1)为洗脱剂，得到橙色固体4′-硝基-5，6，7-三甲氧基黄芩素(16g，85％)。

[0036] 实施例5：3′-羟基-5，6，7-三甲氧基黄芩素的制备(式I化合物，R为3′-羟基)
[0037] 在烧瓶中加入18.3g(150mmol)间羟基苯甲醛，19mL(200mmol)乙酸酐，8g无水乙酸钾，加热回流3h。

用乙酸乙酯(3×250mL)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后浓缩，乙醇重结晶后得间羟基肉桂酸(21g，85％)。

[0038] 在烧瓶中加入16.4g(100mmol)间羟基肉桂酸，80mL CH2Cl2，在N2保护下用冰水浴维持温度在0～5℃，滴入9.5mL(130mmol)SOCl
2
以及少量的无水DMF，在0～5℃条件下反应4h。

减压蒸出溶剂即得到间羟基肉桂酰氯(15.5g，85％)。

[0039] 在烧瓶中加入14.6g(80mmol)间羟基肉桂酰氯，12.9g(70mmol)3，4，5-三甲氧基
苯酚，80mL BF
3-Et
2
O，加热回流30min，冷却到室温析出沉淀。

过滤，沉淀用乙醚洗涤得到粗
产品，正己烷和乙酸乙酯(V/V＝3∶1)重结晶后得到3，6′-二羟基-2′，3′，4′-三甲氧基查尔酮(19.7g，85％)。

[0040] 在烧瓶中加入16.5g(50mmol)3，6′-二羟基-2′，3′，4′-三甲氧基查尔酮，150mLDMSO，0.75g(3mmol)I
2
，加热回流5h，冰水浴冷却析出沉淀。

过滤，将得到的沉淀溶解在乙酸乙酯中，用10％硫代硫酸钠水溶液洗涤(3×250mL)，酯层用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂得到粗产品，用乙醇重结晶得到黄色固体3′-羟基-5，6，7-三甲氧基黄芩素(15.3g，93％)。