急性呼吸窘迫综合征患者治疗药物临床探究指导原则

急性呼吸窘迫综合征患者治疗药物临床
研究指导原则
Clinical investigation of Medicinal Products in the Treatment of Patients with Acute Respiratory Distress Syndrome
2006年9月 EMEA (CHMP)于伦敦发布
2010年3月药品审评中心组织翻译
默沙东制药有限公司翻译
药审中心最终核准
目录
执行概要 (3)
1. 引言（背景） (3)
2. 患者特点和患者选择 (5)
2.1 纳入标准 (5)
2.2 基线的预后因素 (6)
2.3 伴随治疗和监护 (6)
3. 有效性评估方法 (7)
3.1 验证试验中的主要终点 (7)
3.2 验证试验中的次要终点（结束指标） (7)
3.3 探索试验中的有效性终点 (8)
4. 临床试验的策略和设计 (8)
4.1 早期研究 (8)
4.2 主要有效性研究 (9)
4.3 特殊人群的研究 (10)
5. 临床安全性评估 (10)
5.1 不良事件的监测 (10)
5.2 相互作用研究 (11)
急性呼吸窘迫综合征患者治疗药物临床研究指导原则
执行概要
本指南旨在为预防和治疗急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的药物评价提供指导。

本指南应结合指令2001/83/EC（修订本）以及所有其它相关文献（当前或将来在EU与ICH指南和条列中罗列的相关条目）阅读。

尤其是以下指南或条例：z临床安全性数据管理指南ICH E2
z支持药品注册的剂量反应资料ICH E4
z药物临床试验质量管理规范ICH E6
z支持特殊人群的研究指南：老年病学ICH E7
z临床试验总体考虑指南ICH E8
z临床试验统计原理ICH E9
z临床试验中对照组的选择指南ICH E10
z儿科患者用药临床研究指南ICH E11
z药物相互作用研究指南 CPMP/EWP/560/95
z败血病治疗药物临床研究指南考虑要点（制订中）
本指南的目的在于帮助那些处于ARDS治疗药物研发期间的申请者。

假如其他方法经过合适论证的话，也可以采用。

当前文件的范围限定在预防和治疗ARDS的药物治疗方面。

不考虑潜在临床疾病的治疗。

特别是，当前文件不涉及表现为全身炎症反应综合征的感染性疾病，如脓毒症（将在单独的文件中论述）。

1. 引言（背景）
急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是急性肺损伤（ALI）的严重形式，具有极高的死亡率。

按低氧血症的程度分为ARDS和ALI。

1994年美国-欧洲共识会议给出了ALI/ARDS的定义，即伴随血管通透性增加的炎症扩散导致肺换气减少的综合征。

左心房或肺毛细血管压力升高不能解释（与该疾病）相关的临床、影像和化验异常。

该疾病可通过结合以下诊断标准证实：
-有原发病（例如：脓毒症、烧伤）
-急性发作
-吸气末胸部X光示双侧浸润
-肺动脉楔压≤18 mmHg和/或缺少左心房高压的临床证据
-ALI：患者适应标准通气后，稳定状态氧合指数（PaO2/FiO2之比）≤300
-ARDS：患者适应标准通气后，稳定状态氧合指数（PaO2/FiO2之比）≤200 该定义对ALI和ARDS进行了区分。

患者动脉血氧分压与吸入氧浓度的比值等于或小于300，即认为是ALI；而具有严重低氧血症和比值等于或小于200的患者，则认为是ARDS。

但是，即使满足这些诊断标准，也允许选择异质患者。

ALI/ARDS的病因基于不同的潜在病理生理学机制。

必须区分导致ARDS的直接（例如：伴有肺炎、吸入胃内容物(误吸)、吸入性损伤、溺水）和间接（例如：伴有脓毒症、多处创伤、多次输血、烧伤、急性胰腺炎、服药过量）因素。

最常见的病因是脓毒症，约占全部病例的40％。

复杂的病理生理学过程包括局部或全身刺激引起的肺内皮细胞和上皮细胞损伤，以及随后发生的肺通透性增加。

呼吸急促、低氧血症和呼吸性碱中毒是ALI早期的典型临床表现，随后在24-48小时内可能出现弥散性肺部浸润和呼吸衰竭。

尽早鉴别和治疗潜在疾病并结合积极的支持治疗极为重要。

每年估计的ALI/ARDS发病率均不同，但都在1.5-34/100,000范围内。

尽管重症医学不断发展，但病死率依然很高，在ARDS患者中病死率约为40％。

约90％的死亡病例出现在前2－3周内。

有不到10％的ARDS患者死于不可逆的呼吸衰竭。

在发病（ARDS）3天后，多数死亡是多器官功能衰竭和/或脓毒症所致。

伴有慢性肝病、非肺源性器官损伤、脓毒症和高龄的患者，死亡率较高。

ALI/ARDS并发症的范围非常广泛。

经常出现的并发症包括气压伤和容积伤、肺动脉高压、气胸和细菌感染。

ALI/ARDS除引起肺衰竭之外，还可导致其它器官功能异常，包括肝脏、肾脏、脑、血液和免疫系统。

这些器官功能衰竭可能与潜在疾病有关，也可能通过导致肺损伤的炎症性过程而发生。

尽管最初的肺损伤非常严重，多数ARDS存活患者在最初的3至6个月内，肺功能可明显恢复。

少数患者出现永久性肺功能下降。

预先存在的使易患ALI/ARDS的疾病包括慢性肺病、长期饮酒和老龄（尽管ALI/ARDS可发生在任何年龄）。

性别对ALI/ARDS似乎没有影响。

目前没有批准可用于治疗ARDS的药物。

对ARDS患者使用监护支持治疗，包括为辅助通气（而制定的）各种策略。

有证据表明，小潮气量（使平台压维持在尽可能低的水平）、充分应用呼气末正压（PEEP）可显著降低死亡率。

高频通气、反比通气和俯卧位通气只能短期改善气体交换。

多种药物治疗均未能提高存活率，包括糖皮质激素、表面活性物质、前列腺素E1、酮康唑、前列环素、一氧化氮和阿米三嗪。

治疗ARDS的药物可局部给药（喷雾、通过支气管镜直接滴注[灌洗法]，或通过气管插管的导管）也可全身给药（例如：静脉给药）。

ALI/ARDS重症监护标准和方法（例如：药物、监护及通气）在每个医生、转诊中心和地区之间有所不同。

因为危重病患者治疗的多个方面缺乏有力的证据支持（因异质组患者的研究存在困难，如上文所述），基于个人观点的患者治疗差异和区域习惯差异也很常见。

所有这些因素增加了ALI/ARDS人群的异质性程度。

总之，应注意以下重要方面：高死亡率、存活者相对低的残疾率、试验人群的异质性、对照数据的需求、通气技术提高增加存活率的趋势、现有药物治疗失败对治疗结果的影响、伴随疾病的干扰作用和多器官衰竭。

为了阐述这些困难，在将来的研究设计中必须发挥高度标准化的作用。

此类临床试验的计划、协调、实施和评估具有很大的挑战性。

2. 患者特点和患者选择
2.1 纳入标准
入选预防和治疗ARDS的新型药物的临床研究患者，必须满足上文描述的诊断标准。

预防ARDS的临床研究中，患者应已经使用或准备使用机械通气（即自发性呼气末正压通气）。

治疗ARDS的临床研究中，患者应该正接受机械通气。

所有ALI/ARDS患者均可入选关键试验。

但应区别出直接（原因导致的ARDS）和间接（原因导致的ARDS）。

限制一种病因或最常见的ALI/ARDS（脓毒症、异物吸入（误吸）、烧伤等）
患者入选试验的数量可降低异质程度，但可能影响“预防和/或治疗ARDS”指征结果的普遍化。

2.2 基线的预后因素
在基线应报告下列预后因素，并在设计和分析时予以考虑：
z ARDS的潜在病因
-ALI/ARDS是以不同的直接和/或间接损伤（如上文所述）为基础病因的高度异质的综合征。

ALI/ARDS的多方面病因可对预后产生重要影响。

间接病因（导致的ARDS/ALI）涉及更多器官，死亡率高于直接病因组。

此外，不能期望不同病因的ALI/ARDS患者对相同治疗产生近似的反应。

因此，对直接和间接原因导致的急性肺损伤患者应预先进行随机化分层
和分析。

z功能评估指标
-可根据修订的Murray肺损伤评分量表对ALI/ARDS的严重程度进行评分，该量表采用多个容易测量的临床指标：胸部X线片、低氧血症、呼
气末正压和肺顺应性（基于身高而非体重）。

此外，某些需要进一步验证
的描述性和预后性评分也被用来描述疾病的严重程度和评估预后。

如
SOFA（序贯性器官衰竭评分）、MODS（多器官功能障碍综合征）、
APACHE（急性生理和慢性健康评估）、SAPS（简化急性生理评分）。

由于这些协变量对结局有重要影响，应该考虑随机分层，在小样本量或中等样本量研究中尤为如此。

治疗组之间显著的基线差异（重要的预后因素），使对数据的解释变得困难或不能解释。

2.3 伴随治疗和监护
为了降低异质程度，（我们）应设计验证试验，并在验证实验中使用标准化的最佳伴随治疗和监护。

在研究方案中应讨论下列各方面的最低标准并尽可能考虑实施的可能性：
-基本液体管理
-伴随药物治疗（例如：肌肉松弛剂、镇静剂、应激性溃疡预防剂、院内感染预防、抗凝）
-人工营养
-伴随药物的时限
-体位
-糖皮质激素的使用
-机械通气
-侵入性监测（特别是PAWP）
应认真记录这些治疗措施并存档。

期望按照欧盟相关的最佳监护标准实施伴随治疗。

应邀请具有ARDS治疗经验的优秀医疗单位和经过专门培训的研究者参加试验。

3. 有效性评估方法
3.1 验证试验中的主要终点
在用新型药物治疗和预防ARDS的临床试验中，随机分组后第28天的全因死亡率是相关性最强的主要结束指标。

在预防试验中，ARDS的所有进展情况（即，ALI的所有体征和患者已适应标准通气后在稳定状态下PaO2/FiO2≤200）也是可以接受的，但是，这种情况下，建议查询相关规定。

“入选研究后第28天，存活和脱离呼吸机的天数”已不再是推荐的主要结束指标，原因有两个：
-这一指征下多数临床试验为开放式研究，决定停止机械通气经常是患者的个人要求。

-该主要结束指标包括两个通气时期之间存活和脱离呼吸机的天数（如因为患者疲惫，必须进行第二阶段的机械通气），但是，这些存活和脱离呼吸机的天数不能视为真正的临床获益。

3.2 验证试验中的次要终点（结束指标）
z短期次要终点（结束指标）
应评估下列短期次要终点：存活和脱离呼吸机的天数，在ICU的天数，使用血管活性药物的天数和并发症（例如：颈/胸、胃肠道、心脏、血流动力学、血管或气压伤）的发生率。

应在随机分组后第28天对这些结束指标加以分析。

其它短期次要终点（结束指标）如PaO2/FiO2比值和，机械通气期间其它相关的肺参数的变化，临床显著的器官（例如：肾脏、肝脏、血液学、心血管）功能障碍出现/消退的时间，也应该评估。

z长期次要终点（结束指标）
在第6个月应该测量全因死亡率。

在长期试验中应使用有效评分（如，SF-36问卷）对生活质量进行评估。

应提供随机分组后6个月内与呼吸和神经功能有关的数据。

应提供这些参数12个月内的随访资料，如有必要可作为许可后的承诺。

降低死亡率的治疗可降低发病率，但也可能对发病率没有影响甚至提高发病率。

因此，为了评估一种治疗的净效应，在主要终点（结束指标）中经过证实的获益也应该反映在次要终点（结束指标）中。

3.3 探索试验中的有效性终点
由于引发ARDS的基础疾病有多种且有不同的伴随治疗和监护，因此在探索性试验中，异质性对患者人群的影响极其复杂。

可以预计，确定实验性治疗方法的适宜设置（参数）是非常困难的。

因此，将Ⅱ期研究限制在所规定的经常导致ARDS的疾病上（如脓毒症）是可行的。

探索试验中主要和次要终点（结束指标）的选择应经过充分论证。

应允许药效学Ⅱ期临床试验结果与验证性临床试验结果整合。

这有助于评估结果的一致性。

在重症监护的急性肺损伤患者，药代动力学经常变化，不仅由于器官功能损害使药物代谢和排泄发生改变，而且由于在许多病例中体外血液循环（包括血液滤过和血液透析）对药物消除有难以预料的影响。

因此，应该研究器官功能障碍对药代动力学的影响。

4. 临床试验的策略和设计
4.1 早期研究
在某些研究中，因伦理学的原因，研究必须在患者而非健康志愿者中实施。

药效学研究
最初的人体研究应提供初步的安全性数据和将在治疗性研究中验证的剂量范围。

应对与药效学终点相关的作用机制和结果加以研究和讨论。

药代动力学研究
应描述药物的药代动力学与药物的吸收、生物利用度和清除特点。

评估吸入
性药物全身吸收的程度及结果。

剂量效应关系
随机研究中应描述与剂量相关的获益和副作用。

剂量反应研究的目的是为验证性试验确定最有效的剂量。

实验设计取决于试验药物的药理学特点。

4.2 主要有效性研究
研究设计
需要证明随机临床试验的有效性。

需要承认，在所有治疗病例中，分组不可能全盲，因为除吸入性药物之外通常并不建议对肺直接给予安慰剂。

不能采用盲法分组和开放式给药时，应尽可能采用盲法评估。

对所有采用全身应用药物或吸入性药物的安慰剂对照研究应选择双盲、随机研究设计。

临床试验策略
不同的病理生理学机制均可导致ALI/ARDS，因此不能期待所有患者对相同治疗的反应程度相近。

患者人群特点的可变性会降低证明有效性的机会。

引起急性肺损伤的途径很多，假如某种药物会影响其中一条途径，设计合适的试验来研究这种药物将具有极大的挑战性。

因此，应考虑以下几个方面：
-诊断和随后入选试验之间的时间以及研究药物的应用，应该标准化并记录下来。

-对于探索性临床试验，应当将与ARDS相关的临床条件限制在规定的人群中。

-在大规模关键性研究中，除非指征受限，否则应纳入异质的患者人群。

对预先规定的亚组（例如：预先存在的危险因素、病因）的分析应支持试验的主要结果。

-应采用所有合理的测量指标，以保证两个治疗组患者治疗的所有方面均相同。

这在开放性研究中或不能保证治疗分组全盲时尤为重要。

-急性肺损伤患者的药物临床研究通常为多中心研究。

为了降低每个中心的差异性，背景治疗应尽可能标准化。

要求对每个中心的科研能力进行认真的事前调查并记录。

应当优先选择有经验的中心——具备经过专门培训的
研究者和较强的招募能力。

由中心进行随机分层。

应在方案中预先规定ALI/ARDS的临床治疗并应遵循欧洲临床试验管理规范。

对照药物的选择
目前，没有一种经过批准的药理学治疗可作为ALI/ARDS试验的阳性对照药物。

目前ARDS患者唯一可用的治疗是强化支持性护理。

因此，当前ARDS 试验设计的方法是显示研究药物优于最佳护理方法。

在研究方案中应当对支持性治疗方案进行认真描述。

根据当前药物应用和批准的统一标准，没有药物（针对ARDS的）治疗，并且研究药物将作为添加治疗使用，那么尽量将安慰剂作为对照药物最为合适。

由于试验人群的异质性、病因和伴随疾病的差异，以及可能促进机械通气技术提高的死亡率改变，不能接受将过去的资料用于比较。

4.3 特殊人群的研究
老年人
与具有相似风险因素的年轻患者相比，ALI/ARDS在65岁以上患者中更为常见。

重症老年患者的死亡率也比较高。

即使没有必要对老年患者单独进行试验，但所有65岁以上患者都应提供风险/获益的充分证据。

儿童
ALI/ARDS可发生在所有年龄段。

鉴于不宜根据成年人的数据进行推断，因此需要由儿科专家和ICU儿科医生对儿童和青少年进行单独试验。

由于经验有限，推荐参考管理部门的科学建议。

新生儿
研制预防和/或治疗新生儿呼吸窘迫综合征（RDS）新药的临床研究是一种特殊情况。

尽管组织病理学关系相近，但RDS和ARDS之间有几个重要区别，例如综合征的病因、已有器官衰竭的类型和数量、药物代谢的损害和改变。

设计、主要和次要终点、孕龄的分层和伴随治疗的详细建议超出了本指南的范围。

因此，医药公司应就新生儿研发方案寻求科学建议。

5. 临床安全性评估
5.1 不良事件的监测
所有不良事件，特别是可通过研究药物的药效学性质预测的不良事件，应予
以报告并使用预先设计的方法加以分析。

安全性的最重要方面是短期和长期死亡率。

至于其它药物，需要按器官系统分类对不良事件进行详细记录。

应识别出不良事件风险升高的任一试验组。

已经批准在这些易患患者人群中观察试验安全性的合适途径。

通常由数据监察委员会对所有患者的安全性进行调查。

根据药物的不同，可能必须进行抗体形成和/或其它免疫参数的评估。

还应该考虑伴随治疗的潜在干扰/作用。

5.2 相互作用研究
重症ALI/ARDS患者经常出现多器官功能障碍，为此接受多种治疗药物，导致相互作用的可能性增加（所有这些治疗药物可能相互影响）。

根据作用机制和基于非临床数据结果，以及之前进行的临床试验，可能的安全性问题来自于与常见合用药物药代动力学或药效学的相互作用，应该在III期试验中加以研究。

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