药品质量评价方法与技术

质量源于设计（Quality by Design，QbD）
过程分析技术（Process Analytical Technology， PAT）

FDA认为PAT可提高对于生产过程和药品的理解，提高 对于药品生产过程的控制，在设计阶段就考虑到产品质 量的确保。 问题： PAT是一种替代性的试验方法，可能存在一定的 价值，但还需通过进一步完善后方能确定是否可用于所 用药品的生产过程。

质量源于设计（Quality by Design，QbD）
过程分析技术（Process Analytical Technology， PAT）

作为药品生产过程的分析和控制系统，是通过使用一系列 的工具，结合生产过程中的周期性检测、关键质量参数的 控制、原材料和中间体的质量控制以及生产过程确保最终 产品品种达到标准的方式。其目的为提高生产效率和产品 质量，营造一个良好的监管环境。目前在国际上使用的PAT 工具包括：过程分析仪器，多变量分析工具，过程控制工 具，持续改善(CI)/ 知识管理(KM)/ 信息管理系统(ITS) 等。
设计空间的可信度 设计空间确定方法 首先根据拟定的建模途径给出设计空间 模型，然后给出经统计学检验的试验设计，当然此设计随研 发时间点不断变化，最终形成设计空间。 问题：由于存在着实验室、中试规模的数据是否可代表大生 产数据、多变量之间的相互影响是否包括等不确定的因素， 目前的设计空间只能是建立在有限信息之上，不能完全被确 定。而不确定的设计空间可能引发变更的风险，例如变更的 影响程度也许无法被设计空间预期并确认。
药品质量评价方法与技术

太极集团· 西南药业股份有限公司 药物研究所 蒲道俊

第一节

药品质量评价

一、药品质量评价的发展 二、ICH 介绍 三wenku.baidu.comQbD介绍

第一节

药品质量评价

药品质量管理的理念的变化
药品质量是通过检验来控制的

药品质量是通过生产过程控制来 实现的

药品质量是通过良好的设计而生 产出来的

第一节

ICH 简介
ICH Q4B各地区使用的药典正文评估和建议 ICH Q5A来源于人或动物细胞系的生物技术产品的病毒安全性评价 ICH Q5B生物技术产品的质量：rDNA衍生蛋白质产品生产细胞的表达 构建体分析 ICH Q5C生物技术产品的质量：生物制品/生物技术产品的稳定性试验 ICH Q5D用于生物技术产品及生物制品生产的细胞基质的来源和鉴定 ICH Q5E生物技术产品/生物制品在工艺变更时的可比性 ICH Q6A质量标准新原料药和制剂的检测以及可接受标准：化学物质 ICH Q6B质量标准：生物技术产品及生物制品的检测方法和可接受标准 ICH Q7原料药生产的GMP指南

质量研究评价—分析方法研究
要求项目 分离度（主峰与杂质）
分离度（杂质与杂质） 拖尾因子 LOQ(S/N≥10) 流动相和质谱兼容性 HPLC柱 方法专一性

要求标准 RS>2
RS>1.5 0.9-1.8 低于报告杂质限的50% 必须兼容 不同批号柱子 能高度重复 是

溶液的稳定性 分析时间
首峰保留时间 柱温

质量研究评价—分析方法研究
分析方法开发平台
评估参数 参数范围

色谱柱

5根不同类型的色谱柱

水相PH 有机相 梯度

PH 2-7 选择 5个 乙腈/甲醇 0-5min 5% 5-30min 95% 30-40min 5%

UV扫描

200-400

质量研究评价—分析方法研究
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检测波长的选择 兼顾主峰和杂质的吸收 难以取舍尽量取杂质吸收强的波长 色谱柱 保留时间、保留值、分离度、对称因子 流动相PH和有机相的选择的 对色谱柱的影响 对分析样品的影响 洗脱时间 系统适应性参数的初选 分析方法的确认

ICH Q8药品研发 ICH Q9质量风险管理 ICH Q10药品质量体系

质量源于设计（Quality by Design，QbD）
在ICH 质量体系框图中，明确提出了要想达到理想的 质量控制状态，必须从药物研发以及“质量源于设计” （Quality by Design，QbD）、质量风险管理以及药物质 量体系三方面入手，即Q8（包括Q8R）、Q9和Q10的加 合。其中Q8部分明确说明质量不是通过检验注入到产品 中，而是通过设计赋予的。

ICH 简介
是由欧盟、美国和日本三方的药品注册部门和生产部门组成，六个参 加单位分别为： 欧盟，European Union (EU) 欧洲制药工业协会联合会 European Federation of Pharmaceutical Industries Associations (EFP IA) 日本厚生省，Ministry of Health and Welfare，Japan (MHW) 日本制药工业协会， Japan Pharmaceutical Manufacturers Association (JPMA) 美国食品与药品管理局US Food and Drug Administration(FDA) 美国药物研究和生产联合会， Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PRMA)

综合学科（Multidisciplinary，包括术语、管理通讯等），以“M” 表示

ICH 简介

ICH Q1A新原料药和制剂的稳定性试验 新原料药和制剂的稳定性试验修订说明 ICH Q1B稳定性试验：新原料药和制剂的光稳定性试验 ICH Q1C稳定性试验：新剂型的要求 ICH Q1D新原料药和制剂稳定性试验的括号法和矩阵法设计 ICH Q1E稳定性数据的评价 ICH Q1F气候带III和IV注册申请的稳定性数据包 ICH Q2分析方法验证：正文及方法学 ICH Q3A新原料药中的杂质 ICH Q3B新药制剂中的杂质 ICH Q3C杂质：残留溶剂指南 ICH Q4药典 ICH Q4A药典的同一化

质量源于设计（Quality by Design，QbD）
设计空间（Design Space）
设计空间实际上是已被证明有质量保障作用的物料变量 和工艺参数的多维组合和交互作用。简单讲就是各种影 响质量的关键因素和参数的范围的组合

而想要获得良好的设计，必须增加对产品的认知和工艺 的全过程控制

质量源于设计（Quality by Design，QbD）

ICH 简介
为了严格管理药品必须对药品的研制、开发、生产、销售、进品 等进行审批，形成了药品的注册制度。但是不同国家对药品注册 要求各不相同，这不仅不利于病人在药品的安全性、有效性和质 量方面得到科学的保证及国际技术和贸易交流，同时也造成制药 工业和科研、生产部门人力、物力的浪费，不利于人类医药事业 的发展。因此，由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和 制药行业在1990年发起的ICH（人用药物注册技术要求国际协调会 议） International Conference on Harmonization of Technical Requiremen ts for Registration of Pharmaceuticals for Human Use

药品质量评价

药品质量是通过检验来控制的
即“检验控制质量”模式，是指在生产工艺固定的 前提下，按其质量标准进行检验，合格后放行出厂。 劣势主要体现在两个方面：其一，检验仅是一种事 后的行为。一旦产品检验不合格，虽说可以避免劣 质产品流入市场，但毕竟会给企业造成较大的损失； 其二，每批药品的数量较大，检验时只能按比例抽 取一定数量的样品，当药品的质量不均一时，受检 样品的质量并不能完全反映整批药品的质量。

确认和控制对产品/工艺生产变异的根源； 确认和控制使分析结果产生片差的根源； 设定控制空间 设定控制空间

不断地监控和升级工艺以确保质量的 不断地监控方法性能和潜在的改进以 一致性 确保分析结果的准确有效

质量研究评价—分析方法研究
分析方法开发的前期信息
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分子的酸碱性以及相关联的pKa?脂肪类酸碱基团还是芳 香类酸碱基团 分子极性与PH的相关性？分离选择性和保留值是否会受 流动相的PH影响 芳香环、杂环与直链碳氢类在C18类，苯基或其他类型柱 上的分离选择性差异 含有或不含有氢键受、供基团分子在乙腈或醇类流动相中 的分离选择性差异 分子的UV吸收特征

在室温下稳定多久？ 比最后峰出峰时间再至少2 倍柱死时间
第一个杂质峰保留时间不至 少2倍柱死时间 35-50℃

质量研究评价—预强降解试验
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目的 评估杂质对成品质量的影响，考察方法 评估环境参数变化对成品质量的影响 为包装材料以及贮存条件提供选择依据 实验内容 强酸、强碱 高温、高湿 强光 氧化

质量研究评价
标准品、杂质对照品的制备
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外购：USP/EP/Z中检所 精制：原料、中间体、成品 母液提取 破坏性试验 杂质合成 色谱分离

研究过程中的 最具有挑战性 工作之一

质量研究评价—分析方法研究
传统的分析方法开发的缺点
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一般不考虑API和相关杂质的物化性质和结构特点，随机 选择色谱柱和其他分离参数 试错方式，缺乏科学背景，单个参数的优化形成的方法 不在最佳分离参数群空间中 开发方法非常费时，对分离难度大的方法，常找不到适宜 的分离条件

质量研究评价—分析方法研究
产品/工艺研究和分析方法的平行对比
产品、工艺研究
确认产品的关键质量属性（CQAs）

分析方法开发
设定符合方法要求的目标

设计产品和工艺以符合CQAs

开发出方法满足要求的方法

风险评估：了解物料属性和工艺参数如何 风险评估：了解方法参数是如何影响分析 对CQAs 起影响作用，降低风险措施，制定 结果；降低风险措施，制定设计空间 设计空间

ICH 简介
ICH 由指导委员会、专家工作组和秘书处组成 专家工作组是指导委员会的技术顾问，六个主办单位对每个起草 文件的专题派若干专家参加，其中一名任专题组长，负责该专题 的工作。协调的专题共分四个类别： 安全 (Safety 包括药理、毒理、药代等试验），以“S”表示 质量（Quality，包括稳定性、验证、杂质、规格等），以“Q”表示 有效性（Efficacy，包括临床试验中的设计、研究报告、GCP等），以 “E”表示

第一节

药品质量评价

药品质量是通过良好的设计而生产出来的
即“设计控制质量”模式，是将药品质量控制的支撑点 更进一步前移至药品的设计与研发阶段，消除因药品及 其生产工艺设计不合理而可能对产品质量带来的不利影 响。根据这一模式，在药品的设计与研发阶段，首先要 进行全面的考虑，综合确定目标药品，然后通过充分的 优化、筛选、验证，确定合理可行的生产工艺，最后再 根据“生产控制质量”模式的要求进行生产与检验，从而 比较全面的控制药品的质量。

控制策略 CS Control Strategy

设计空间 DS Design Space

质量研究评价
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API的理解 标准品的制备 杂质对照品的制备 分析方法的开发 破坏性试验 预稳定性试验 晶型的研究 制剂相关物理性质的研究

QbD伴随整个 研究过程，质 量研究评价与 工艺研究紧密 相关

第二节
目标产品质量概 况QTPP Quality Target Product profile

原料药质量评价
关键质量属性CQA Critical Quality Attributes

关键物料属性 CMA Critical Material Attributes

关键工艺参数 CPP Critical Process Parameters

第一节

药品质量评价

药品质量是通过生产过程控制来实现的
生产工艺并没有经过充分的优化、筛选、验证，那么即使严即“生产控制质量” 模式，是将药品质量控制的支撑点前移，结合生产环节来综合控制药品的质 量。这一模式的关键是首先要保证药品的生产严格按照经过验证的工艺进行， 然后再通过终产品的质量检验，能较好的控制药品的质量。这一模式抓住了 影响药品质量的关键环节，综合控制药品的质量，比单纯依靠终产品检验的“ 检验控制质量”模式有了较大的进步。但是，“生产控制质量”模式并不能解决 所有的问题，其不足之处在于，如果药品的研发阶段，该药品的格按照工艺 生产，仍不能保证所生产药品的质量。