晚期非小细胞肺癌免疫治疗的临床应用现状何旭

晚期非小细胞肺癌免疫治疗的临床应用现状何旭
发布时间：2023-07-10T13:11:49.093Z 来源：《中华医学信息导报》2023年7期作者：何旭
[导读] 非小细胞肺癌（NSCLC）是一种恶性程度较高的肿瘤
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摘要：非小细胞肺癌（NSCLC）是一种恶性程度较高的肿瘤，目前仍缺乏有效的治疗手段。

近年来，免疫治疗在NSCLC的临床研究中显示了良好的效果，引起了国内外学者的广泛关注。

免疫治疗由于其高效、安全，在晚期非小细胞肺癌的联合治疗中越来越受到重视，多个程序性死亡蛋白及程序性死亡分子配体抑制剂在晚期NSCLC的一线、二线治疗中均显示了良好的临床应用前景。

在III期NSCLC中，在同步放化疗的基础上，辅助PD-L1的抑制剂可以明显提高病人的无进展生存率。

但是，当前免疫治疗仅对某些病人有效。

在晚期NSCLC中，免疫治疗的治疗方式仍有待进一步完善，如免疫治疗与化疗、免疫治疗与放疗等，从而提高免疫治疗的效果，提高免疫治疗的准确性，实现晚期非小细胞肺癌的精确治疗。

关键词：肺癌；免疫治疗；程序性死亡蛋白-1
近年来，免疫治疗在临床应用中逐渐受到重视，其对癌细胞有较好的抑制作用，并能提高癌症患者的生活质量。

在NSCLC领域，免疫治疗作为一种新的治疗手段越来越受到关注。

肺癌是全球发病率和死亡率都居首位的癌症。

在这些患者中，80%以上为非小细胞肺癌（NSCLC)，诊断时大部分已经是中、后期。

非小细胞肺癌（NSCLC）的常规治疗包括手术、放疗和化学治疗。

PD-1/PD-L1抑制剂是目前非小细胞肺癌（NSCLC）一线、二线治疗的首选药物，其中PD-1/PD-L1抑制剂作为第三期非小细胞肺癌（III期非小细胞肺癌）的一线、二线治疗方案具有良好的临床应用前景。

但现有的免疫疗法只对某些病人有疗效，中、晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的免疫疗法仍有待进一步完善。

以分子标记为导向的免疫疗法也得到了迅速发展和完善。

1.解除免疫抑制是非小细胞肺癌免疫治疗成功的关键因素
90年代以来，针对肺癌的免疫疗法研究一直没有间断。

以往对肺癌的免疫疗法多采用癌症疫苗及非特异的免疫疗法都效果不佳。

本课题组前期研究发现，LB-LP25在III期NSCLC中的应用效果优于安慰剂，但LB-LP25在III期NSCLC中的作用尚不明确。

为什么非小细胞肺癌（NSCLC）可以获得较好的疗效?这主要是因为免疫治疗战略的改变：以前只注重如何提高人体免疫，现在转向了怎样切断免疫抑制，其中包含了有关抗原调变的被动免疫抑制，还有有关Treg细胞、髓源性抑制细胞、肿瘤相关的巨噬细胞、免疫抑制分子的主动免疫抑制[1]。

由于受抑而引起的免疫失调，而进行免疫疗法的目标就是通过重建人体内的免疫稳态，特别是T细胞，从而消除癌症。

当然，由于其机理较为复杂，在癌症发展的各个时期，由于其存在着一定的差异，所以对各种抑制通路的阻断所起到的作用也各不相同。

有研究发现，当癌细胞被免疫系统发现后，其会引起免疫系统的激活，并释放出大量的肿瘤抗原，这些抗原能刺激T细胞的增殖，并促进其对肿瘤的识别。

T细胞在识别出肿瘤抗原后就会大量增殖，并产生大量的免疫球蛋白。

当T细胞进行增殖后，就会产生大量的炎性因子，这些炎性因子可以使T细胞发生极化。

当癌细胞和T细胞进行接触时，癌细胞会释放出大量的信号分子来激活T细胞，从而使肿瘤抗原与T细胞进行接触。

在这个过程中，淋巴细胞会分泌出大量的生长因子如白细胞介素-2、转化生长因子-β等，这些生长因子可以促进T细胞的增殖和分化[2]。

2.免疫检查点抑制药打开NSCLC免疫治疗之门
自2012,PD-1抑制剂Nivolumab在NSCLC一线临床获批后，NSCLC的免疫疗法进入了快速发展阶段。

当前，NSCLC中已有多种PD-1/PD-L1抑制剂（如：Nivolumab、PD-L1抑制剂Atezolizab）及PD-L1抑制剂（如：Pembrolizumab）等被审批为中、晚期NSCLC患者使用。

②大部分PD-1/PD-L1单克隆抗体已被核准为中、晚期非小细胞肺癌的第二类药物，只有Pembrolizumab被允许作为中、晚期非小细胞肺癌的第一类药物，并且在入组前被检出PD-L1的水平为50%以上；③派姆布罗利兹单抗与培美曲塞配加卡铂，无论PD-L1是否有异常，均可作为中、后期非小细胞肺癌的一线药物；④PACIFIC研究发现，Durvalumab可作为III期非小细胞肺癌（NSCLC）的补充疗法，可显著提高患者的无发展生存率（PFS)，表明其在NSCLC3中的应用范围已从中、晚阶段扩展到了三期；⑤Pembrolizumab还可以被应用到具有较强的微卫星不稳定性及缺陷修复性的肿瘤中，如非小细胞肺癌。

但在非小细胞肺癌中，有较高的微卫星不稳定性和较低的突变率。

非小细胞肺癌（NSCLC）的临床特点是：非小细胞肺癌（NSCLC）的临床适应症涵盖了一线和二线，可单独应用或联用[3]。

它不但适合于中、重度病人，也适合于局部晚期病人。

最新OAK研究发现，在以RECIST为诊断指标的中、晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中，Atezolizumab持续应用的有7%病人获得了完全应答（PR),49%病人目标病变趋于平稳，总体存生存时间1年在以上。

3.非小细胞肺癌（NSCLC）的治愈可能通过免疫疗法实现
目前，针对肺癌的免疫疗法主要是针对肺癌的免疫检查点抑制剂。

近年来，在非小细胞肺癌的治疗中，以肺癌的免疫治疗为主，与化疗和靶向治疗并驾齐驱。

新近CA209-003临床研究中，Nivolumab单独应用于NSCLC的5年生存时间为16%，而联合化疗组仅4.8%。

在KEYNOTE-001临床研究中，首批使用普罗利兹单药的肺癌病人3年生存时间为20.4%，而在第一批使用普罗利兹单药的病人中，更是高达26.4%[4]。

而通过CheckMate017与CheckMate057的结合数据，可以得出：Nivolumab组的2年生存率为23%，而Nivolumab组的2年生存率为
29%；其中37%的肿瘤细胞在两年内仍能保持对肿瘤细胞的完全应答，而在肿瘤细胞中，则有34%的肿瘤细胞在两年内仍能长期保持对肿瘤细胞的维持疗效。

尽管不同药物联合使用可获得更好的疗效，但是这些联合用药存在着诸多问题：①由于药物之间的相互作用，使其疗效降低；②由于肿瘤对药物产生耐药性，使其疗效降低；③由于患者之间的免疫反应性存在差异，使得一些药物不能充分发挥作用。

因此，如何选择最佳联合疗法、调整不同药物之间的比例以及选择合适的患者群体成为临床研究中面临的重要问题。

4.免疫检查点抑制药丰富鳞癌治疗选择
与其他腺癌相比，肺鳞状细胞癌具有如下特点：①在吸烟者中较多发生；②中央型病灶以侵袭力较大，往往出现咳血，呼吸困难，感染等并发症，临床表现严重；③为顽固性，由于治疗效果不佳且有可能出现出血性疾病，不能应用诸如贝伐珠单抗、贝伐珠单抗等化疗药；④FLEX研究发现，联合使用Cetuximab可使OS期比联合使用Cetuximab可使OS期提高1.2个月，但疗效极为局限；⑤.（CheckMate063及017）临床研究发现：Nivolumab在鳞癌细胞系可获得较好疗效，中位OS为8.2、9.2，与一期化疗相近[5]。

在KEYNOTE-010研究中，Pembrolizumab在鳞癌细胞中的应用，发现Pembrolizumab在鳞癌细胞中的应用可以降低65%的复发率，而在肺腺癌细胞中仅降低45%的复发率。

因而，针对鳞癌的靶向性药物应被广泛应用于临床，针对肿瘤细胞的免疫疗法已逐渐发展为肿瘤细胞的新型疗法。

然而，目前针对鳞癌的免疫疗法尚处于研究阶段，其疗效、安全性和耐受性仍需进一步观察。

但是，免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现为鳞癌的治疗带来了新的希望。

目前，针对EGFR、ALK突变阳性的肺鳞癌，CheckMate057、KATA100及FLEX-001等临床研究结果显示：Nivolumab联合贝伐珠单抗在肺鳞癌中取得了较好疗效，中位OS分别为9.4个月及10.3个月。

而在PD-L1阳性的肺鳞癌患者中，Nivolumab联合化疗也取得了良好疗效，中位OS为7.6个月[6]。

因此，EGFR、ALK突变阳性的肺鳞癌患者也可尝试免疫疗法。

5.免疫联合治疗扩展获益的群体
非小细胞肺癌（NSCLC）的免疫疗法在临床上取得重大进展，但其疗效并不理想，只有30%左右的病人可受益，因此，亟需进一步拓展其适用范围。

目前已有的方案有：①PD-1/PD-L1抑制剂与化学药物结合；②应用PD-1/PD-L1拮抗剂结合放射治疗，观察疗效；③在PD-1/PD-L1的基础上，结合应用PD-1/PD-L1的抑制剂；④PD-1/PD-L1的抑制剂与肿瘤疫苗、细胞因子、过继性细胞转输（ACT）等其它的肿瘤免疫疗法结合。

KEYNOTE-021临床研究发现，Pembrolizumab与培美曲塞加卡铂配伍的患者相比，Pembrolizumab与培美曲塞加卡铂配伍的患者的临床疗效显著优于传统的培美曲塞加卡铂配伍，PFS增加4.1个月。

美国FDA于2016年6月首次通过了Pembrolizumab与培美曲塞加卡铂一线应用于非小细胞肺癌（NSCLC)，而无需顾及PD-L1的水平。

KEYNOTE-021的安全评价表明，Nivolumab与化疗结合，尽管ORR,PFS等指标均无明显改善，但仍有57%的ORR,PFS延长2年以上[7]。

据此，利用PD-1/PD-L1小分子抑制剂与化学疗法协同作用，实现对肿瘤的杀伤，有望成为一种新的有效疗法。

既往的临床报道，肺癌放射线照射可使周围的癌细胞完全消退，但极少发生，推测可能是由于放射线照射引起了癌症的局部免疫反应而引起的。

近期PACIFIC研究的发现为PD-L1抑制剂Durvalumab与同期放、化治疗提供了新的思路。

以CTLA-4为代表的PD-1/PD-1/CTLA-4等为代表的其它多种免疫疗法，可明显改善中、晚期黑色素瘤的PFS[8]。

但两种药物的联用有一定的先后次序和时机，比如，最近的研究发现，两种药物同时联用，不但没有发挥增效作用，还会出现副作用。

与单独使用anti-OX4相比，anti-OX4单克隆抗体的疗效下降，导致其对T淋巴细胞的增殖能力下降，疗效下降，生存率下降。

另外，还需要针对不同类型的免疫疗法进行选择，比如在START中，L-BLP25疫苗对III期NSCLC的OS没有任何改善作用，Ipilimumab与化学疗法结合，尽管可以改善PFS和与免疫有关的PFS，但疗效不佳，并且存在显著的副作用。

6.NSCLC免疫治疗逐步实现精准化
非小细胞肺癌（NSCLC）的临床诊断从传统的病理学分类逐渐进入分子分型阶段，其存在与不存在的驱动基因变异，而基于分子分型的临床诊断也是NSCLC临床诊断的重要依据。

非小细胞肺癌（NSCLC）通常与EGF基因突变、间变性淋巴瘤蛋白激酶基因重排、受体酪氨酸激酶基因重排、MET14染色体跳跃突变、BRAF突变等因素有关[9]。

针对具有EGFR敏感型NSCLC,PD-1/PD-L1单抗作为治疗方案，其治疗效果并不理想，且存在ORR及PFS，但PD-1/PD-L1单抗在EGFR敏感型NSCLC中的作用仅为12.2%。

目前，PD-1/PD-L1的抑制剂与1/3类EGFR/TGFR抑制剂的组合疗效均达到70%以上，但其不良反应（3-4类）占50%。

所以，PD-1/PD-L1单克隆不能作为当前NSCLC的一线疗法，而EGFR-TKI与PD-1/PD-L1单克隆结合，两者在临床和实验中均需慎重。

但高表达PD-L1的病人和后期能否应用，尚有争论，并已开展了相应的研究。

基于CheckMate026的文献回顾，前期的CheckMate026的临床试验发现：NSCLC中的肿瘤突变负载（TMB）与其临床疗效密切关联，TMB高的NSCLC对PD-1/PD-L1通路的抑制剂敏感性较高。

尽管MSI-H及d-MMR均为高TMB的患者，但并非全部均可检出，POLE 等其它遗传变异亦可作为疗效判断的指标。

对这些患者进行高通量的遗传变异检测，可以有效地对这些患者进行筛查。

对典型的
p53,KRAS,LKB1等的突变情况进行突变组学研究，能够更好地对肿瘤细胞的肿瘤细胞进行免疫疗法的敏感性预测。

此外，PD-1/PD-L1信号通路在PD-1/PD-L1信号通路中发挥重要作用。

尽管PD-1/PD-L1抑制剂的研究成果存在一定差异，但是PD-L1在PD-1/PD-L1高表达患者中的疗效显著优于在PD-L1低表达患者。

PD-L1在PD-1/PD-L1抗肿瘤治疗中的作用与机制尚不明确。

除了肿瘤和免疫系统的指标外，人体内还有很多因素，比如肠道菌群、循环淋巴细胞数量等，都是影响免疫疗法效果的重要因素。

本项目拟在前期工作基础上，进一步开展以下工作：①建立一种可用于早期评价的、稳定性较高的单一指标。

②应用与PD-L1的表达相关联的突变组分析、免疫评分或突变负载等进行了多个标记的分析；③随着高通量、高精度、高效率、高灵敏度的分子标记技术的发展，在大样本条件下，能够发现更为高效的分子标记。

7.非小细胞肺癌免疫治疗临床展望
非小细胞肺癌（NSCLC）的临床一线和二线治疗已获得较好疗效，目前已有多个PD-1/PD-L1抑制剂被批准上市，5年生存率已高达16% [10]。

但是，必须清楚地看到，在全球范围内，肺癌是一种高致残率、高致死率的癌症，今后仍有许多研究有待于深入。

为进一步提高肿瘤的治疗效果提供了新的思路。

具体内容为：①深入研究免疫微环境在肿瘤免疫抑制和耐药中的功能，发现新的免疫抑制和耐药分子，发现新的免疫抑制和耐药分子。

②持续进行免疫疗法的临床试验，尤其是采用生物标记的筛查和评估，从整体角度进行免疫疗法的临床试验，以及免疫疗法的联合治疗。

③加速转型的研发，结合现有免疫疗法的优势，从大数据中挖掘和发现免疫疗法的蛛丝马迹；④对现有的、逐
步完善的免疫疗法进行规范，如疗效评价、安全用药、用药时间、与其它疗法组合的间隔和先后顺序等，在已知的基础上探索未知细节，在未知上寻求解决方案。

8.结论
综上所述，免疫治疗已成为NSCLC治疗的重要手段，虽然在临床试验中取得了一定的进展，但仍有很多问题需要解决。

目前已有多种免疫疗法在NSCLC中显示出良好的疗效，包括免疫检查点抑制剂、过继性T细胞治疗和联合疗法，但这些免疫治疗仅对某些病人有效。

虽然对NSCLC的免疫疗法有了一定的了解，但现有的研究结果并不能令人满意。

在未来，需要开展更多、更大规模的研究以提高疗效和减少毒性。

同时，也需要开展多中心、随机对照试验以进一步验证这些治疗方案的有效性和安全性。

相信，随着对NSCLC研究的深入开展，将会有更多有效的免疫疗法应用于临床。

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