一种长效盐酸土霉素注射液及其制备方法[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710185914.3
(22)申请日 2017.03.27
(71)申请人 辽宁天鹏生物科技有限公司
地址 110000 辽宁省沈阳市和平区满融路
42-8号
(72)发明人 马林阳　
(51)Int.Cl.
A61K 9/08(2006.01)
A61K 31/65(2006.01)
A61K 47/32(2006.01)
A61K 47/22(2006.01)
A61K 47/20(2006.01)
A61K 47/02(2006.01)
A61K 47/18(2006.01)
A61P 31/04(2006.01)
A61P 33/02(2006.01)
(54)发明名称
一种长效盐酸土霉素注射液及其制备方法
(57)摘要
本发明提供一种长效盐酸土霉素注射液及
其制备方法，涉及一种兽用土霉素注射液的制备
方法技术领域。

该发明由包含下述重量份的原料
制备而成：每150kg含有N-甲基吡咯烷酮50-
55kg，聚乙烯吡咯烷酮2-4kg，氯化镁3-4kg，甲醛
合次硫酸氢钠0.4-0.5kg ，乙二胺四乙酸二钠
0.1-0.2kg，盐酸土霉素7-8kg，乙醇胺3-4kg，其
余为注射用水。

本发明性质稳定能够长时间保
存，不沉淀，不变质，工艺简单，
易于大批量生产。

权利要求书1页 说明书3页CN 108653200 A 2018.10.16
C N 108653200
A
1.一种长效盐酸土霉素注射液，其特征在于，由包含下述重量份的原料制备而成：每150kg含有N-甲基吡咯烷酮50-55kg，聚乙烯吡咯烷酮2-4kg，氯化镁3-4kg，甲醛合次硫酸氢钠0.4-0.5kg，乙二胺四乙酸二钠0.1-0.2kg，盐酸土霉素7-8kg，乙醇胺3-4kg，其余为注射用水。

2.如权利要求1所述的一种长效盐酸土霉素注射液，其特征在于，由包含下述重量份的原料制备而成：每150kg含有N-甲基吡咯烷酮50kg，聚乙烯吡咯烷酮2kg，氯化镁3kg，甲醛合次硫酸氢钠0.4kg，乙二胺四乙酸二钠0.1kg，盐酸土霉素7kg，乙醇胺3kg，其余为注射用水。

3.如权利要求1所述的一种长效盐酸土霉素注射液，其特征在于，由包含下述重量份的原料制备而成：每150kg含有N-甲基吡咯烷酮55kg，聚乙烯吡咯烷酮4kg，氯化镁4kg，甲醛合次硫酸氢钠0.5kg，乙二胺四乙酸二钠0.2kg，盐酸土霉素8kg，乙醇胺4kg，其余为注射用水。

4.如权利要求1所述一种长效盐酸土霉素注射液，其特征在于，由包含下述重量份的原料制备而成：每150kg含有N-甲基吡咯烷酮52.5kg，聚乙烯吡咯烷酮3kg，氯化镁3.5kg，甲醛合次硫酸氢钠0.45kg，乙二胺四乙酸二钠0.15kg，盐酸土霉素7.5kg，乙醇胺3.75kg，其余为注射用水。

5.一种如权利要求1所述的长效盐酸土霉素注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S10、取52.5kg有机溶剂加入200kg的反应罐中，在加入40kg注射水，并开启搅拌，通入氮气，5分钟后加入聚乙烯吡咯烷酮的水溶液，并开启降温水；
S20、继续搅拌上述溶液10分钟后加入氯化镁溶液，然后在继续搅拌15分钟，温度达到40度左右时，将搅拌转速提高到1100转/分，缓慢加入乙醇胺溶液3.5kg搅拌30分钟后加入乙二胺四乙酸二钠溶液；
S30、继续搅拌上述溶液15分钟后加入甲醛合次硫酸氢钠溶液，在继续搅拌15分钟，缓慢加入盐酸土霉素7.5kg，待完全加完开始搅拌75分钟，取样测ph，当控制ph范围在8.7-8.9之间时，加入注射水至150kg；
S40、将上述溶液用0.22微米聚丙烯折叠滤芯过滤后，通氮气罐封于100ml棕色瓶，在凉暗处保存。

6.如权利要求5所述的长效盐酸土霉素注射液的制备方法，其特征在于，所述S10中，搅拌速度控制到600转/分。

7.如权利要求5所述的长效盐酸土霉素注射液的制备方法，其特征在于，所述S10中，聚乙烯吡咯烷酮溶液由3kg聚乙烯吡咯烷酮加入到10kg注射水中，煮沸，待到无白色不溶物，溶液呈黄色澄明液体方可使用。

8.如权利要求5所述的长效盐酸土霉素注射液的制备方法，其特征在于，所述S20中，氯化镁溶液由3.5kg氯化镁加入到10kg注射水中，煮沸，呈无色澄明液体待用；乙二胺四乙酸二钠溶液由150g乙二胺四乙酸二钠加入到11kg注射水中，煮沸，呈无色澄明液体待用。

9.如权利要求5所述的长效盐酸土霉素注射液的制备方法，其特征在于，所述S30中，抗氧化剂溶液由450g甲醛合次硫酸钠加入到11kg注射水中，烧加热，温度低于60度，呈白色液体，底部无不溶物时方可使用。

权　利　要　求　书1/1页CN 108653200 A
一种长效盐酸土霉素注射液及其制备方法
技术领域
[0001]本发明涉及一种兽用土霉素注射液及其制备方法技术领域，特别是涉及一种长效盐酸土霉素注射液的制备方法。

背景技术
[0002]土霉素属四环素抗生素，是广谱抗生素，对多数革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、立克次体、衣原体、支原体和某些原虫都有抑制作用。

目前，土霉素已经成为畜禽等动物使用广泛的抗生素，通常被添加到饲料中或者制成注射剂。

土霉素加入到饲料中可用于动物的各种疾病的预防和治疗，土霉素注射液则更多的用于适应症的治疗，但目前当土霉素注射液长时间搁置之后就会产生沉淀现象，影响治疗效果，这样对注射液生产运输就要求过高，不利于运输和使用。

发明内容
[0003]针对上述问题中存在的不足之处，本发明提供一种长效盐酸土霉素注射液及其制备方法，使其注射液能够长时间保存，不沉淀，不变质，工艺简单，易于大批量生产。

[0004]为了解决上述问题，本发明提供一种长效盐酸土霉素注射液，其中，由包含下述重量份的原料制备而成：每150kg含有N-甲基吡咯烷酮50-55kg，聚乙烯吡咯烷酮2-4kg，氯化镁3-4kg，甲醛合次硫酸氢钠0.4-0.5kg，乙二胺四乙酸二钠0.1-0.2kg，盐酸土霉素7-8kg，乙醇胺3-4kg，其余为注射用水。

[0005]优选的，由包含下述重量份的原料制备而成：每150kg含有N-甲基吡咯烷酮50kg，聚乙烯吡咯烷酮2kg，氯化镁3kg，甲醛合次硫酸氢钠0.4kg，乙二胺四乙酸二钠0.1kg，盐酸土霉素7kg，乙醇胺3kg，其余为注射用水。

[0006]优选的，由包含下述重量份的原料制备而成：每150kg含有N-甲基吡咯烷酮55kg，聚乙烯吡咯烷酮4kg，氯化镁4kg，甲醛合次硫酸氢钠0.5kg，乙二胺四乙酸二钠0.2kg，盐酸土霉素8kg，乙醇胺4kg，其余为注射用水。

[0007]优选的，由包含下述重量份的原料制备而成：每150kg含有N-甲基吡咯烷酮52.5kg，聚乙烯吡咯烷酮3kg，氯化镁3.5kg，甲醛合次硫酸氢钠0.45kg，乙二胺四乙酸二钠0.15kg，盐酸土霉素7.5kg，乙醇胺3.5kg，其余为注射用水。

[0008]一种长效盐酸土霉素注射液的制备方法，其中，包括以下步骤：
[0009]S10、取52.5kg有机溶剂加入200kg的反应罐中，在加入40kg注射水，并开启搅拌，通入氮气，5分钟后加入聚乙烯吡咯烷酮的水溶液，并开启降温水；
[0010]S20、继续搅拌上述溶液10分钟后加入氯化镁溶液，然后在继续搅拌15分钟，温度达到40度左右时，将搅拌转速提高到1100转/分，缓慢加入乙醇胺溶液3.5kg搅拌30分钟后加入乙二胺四乙酸二钠溶液；
[0011]S30、继续搅拌上述溶液15分钟后加入甲醛合次硫酸氢钠溶液，在继续搅拌15分钟，缓慢加入盐酸土霉素7.5kg，待完全加完开始搅拌75分钟，取样测ph，当控制ph范围在
8.7-8.9之间时，加入注射水至150kg；
[0012]S40、将上述溶液用0.22微米聚丙烯折叠滤芯过滤后，通氮气罐封于100ml棕色瓶，在凉暗处保存。

[0013]优选的，所述S10中，搅拌速度控制到600转/分。

[0014]优选的，所述S10中，聚乙烯吡咯烷酮溶液由3kg聚乙烯吡咯烷酮加入到10kg注射水中，煮沸，待到无白色不溶物，溶液呈黄色澄明液体方可使用。

[0015]优选的，所述S20中，氯化镁溶液由3kg氯化镁加入到10kg注射水中，煮沸，呈无色澄明液体待用；乙二胺四乙酸二钠溶液由150g乙二胺四乙酸二钠加入到11kg注射水中，煮沸，呈无色澄明液体待用。

[0016]优选的，所述S30中，抗氧化剂溶液由450g甲醛合次硫酸钠加入到11kg注射水中，烧加热，温度低于60度，呈白色液体，底部无不溶物时方可使用。

[0017]与现有技术相比，本发明具有以下优点：
[0018]本发明产品质量稳定、生产成本低、易保存、生产工艺技术参数易掌控、适用于大批量生产。

具体实施方式
[0019]为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，下面结合实例对本发明作进一步详细说明，但所举实例不作为对本发明的限定。

[0020]本发明的土霉素注射液，其适用的对象是各种家禽和家畜，其用药的途径可以为皮下注射或者口服。

[0021]实施例1：每150kg含有N-甲基吡咯烷酮50kg，聚乙烯吡咯烷酮2kg，氯化镁3kg，甲醛合次硫酸氢钠0.4kg，乙二胺四乙酸二钠0.1kg，盐酸土霉素7kg，乙醇胺3kg，其余为注射用水。

[0022]实施例2：每150kg含有N-甲基吡咯烷酮55kg，聚乙烯吡咯烷酮4kg，氯化镁4kg，甲醛合次硫酸氢钠0.5kg，乙二胺四乙酸二钠0.2kg，盐酸土霉素8kg，乙醇胺4kg，其余为注射用水。

[0023]实施例3：每150kg含有N-甲基吡咯烷酮52.5kg，聚乙烯吡咯烷酮3kg，氯化镁3.5kg，甲醛合次硫酸氢钠0.45kg，乙二胺四乙酸二钠0.15kg，盐酸土霉素7.5kg，乙醇胺3.5kg，其余为注射用水。

[0024]按照以下步骤：
[0025]取52.5kg有机溶剂加入200kg的反应罐中，在加入40kg注射水，并开启搅拌，通入氮气，5分钟后加入聚乙烯吡咯烷酮的水溶液，并开启降温水；
[0026]继续搅拌上述溶液10分钟后加入氯化镁溶液，然后在继续搅拌15分钟，温度达到40度左右时，将搅拌转速提高到1100转/分，缓慢加入乙醇胺溶液3.5kg搅拌30分钟后加入乙二胺四乙酸二钠溶液；
[0027]继续搅拌上述溶液15分钟后加入甲醛合次硫酸氢钠溶液，在继续搅拌15分钟，缓慢加入盐酸土霉素7.5kg，待完全加完开始搅拌75分钟，取样测ph，当控制ph范围在8.7-8.9之间时，加入注射水至150kg；
[0028]将上述溶液用0.22微米聚丙烯折叠滤芯过滤后，通氮气罐封于100ml棕色瓶，在凉
暗处保存。

[0029]本发明中数据经过大量实验表明，实施例3数据是最为有效的，其试验结果如下：[0030]产品的稳定性试验：本品保存于温度40℃±2℃，湿度65±5度通过6个月的观察及检测，结果产品颜色变化甚微，在规定的范围内，含量相对稳定，第六个月结束时下降2.2％，结果表明，本品的保质期应不低于规定的二年有效期。

[0031]体外抑菌对比试验：取市场上销售产品(美国辉瑞生产的土霉素注射液批号：30453022A)以大肠杆菌作为试验菌，以二倍稀释法将二种药物进行稀释，结果本品的最小抑菌浓度与进口土霉素注射液一致，无显著差别。

[0032]药物代谢试验：取健康试验兔子10只，精确称重，平均体重2.2公斤，均按每公斤体重0.2ml肌肉注射本品，分别于0.5h、2h、4h、8h、16h、32h、48h、60h、72h、84h采试验兔心血，分别测定试验兔血液中土霉素含量，结果在72h时仍能检测每ml血液中含1ug的土霉素，在84h血液中仍能鉴别出土霉素。

结果表明，本品的药效可长达72h以上。

[0033]临床药效试验：取SPF白痢仔猪60头，按体重大小随机分成二组，每组30头，平均体重6.2公斤，分别按每公斤体重0.2ml肌肉注射本品与进口土霉素注射液，结果两组的治愈率分别是96％和94％。

结果表明本品在临床药效上略优于进口土霉素注射液。

[0034]对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。

对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。

因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。