药代动力学的计算
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③为了避免混淆,NOLIN对符号作一些规 定.
AUCo(0-tn),AUCo(0-∞)是实测值梯形 法
AUC的尾端计算
上图是积分法 ，下图是梯形法
Cp,Tp AUC*tn
AUCo*inf
Cmax,Tmax AUC tn
AUCo inf
合理
AUCp*inf
CN p
合理
AUCp inf
CN p
(5) 如何合理的计算静注时曲线前端预期值
③计算由lagT到T1的梯形面积.加上以后 面积(由T1到Tn的面积)
AUC的前端计算
由0或C1算起
合理
由lagT 算起
C0 C1
由 C0 或 C1 算起
lagT
C0p 合理
由 C0p 算起
三 拟合优度检验
拟合优度检验的参数是:
R2 = 1 - Σ[(C-C’)2/C2] = 1 – 相对误差平方和
SSC = N * ln( We*S) + lnN*P
S=1/G(3-R),G是所有血浓的几何均数,R是权重分母 指数+1,W=1/C2时R=3,W=1/C时R=2,W=1时
P是参数个数,N是点数,We是加权误差平方和 AIC与房室数,时间点数有关.比较全面 1) AIC小的房室为好.AIC为负值时越负越好. 2) 在F检验无统计意义时,取较少的房室数 3) 各例房室数不同时,取多数的最佳房室数.. 不足之处是: 1) 在W=1时,AIC值与血浓单位有关.在W=1/C2 时则无关.而其他药代学参数则基本无关. 2) 无法进行权重判别.
(6) 如何计算非静注时曲线前端预期值
曲线前端C0到C1的梯形计算,应考虑滞后 时间(lagT)的影响.在单纯梯形法中以C0 或C1开始计算,考虑不周.
①非静注时应按前述作前端3-4点的lnCT作直线回归,以相关系数(R)最大者为最 佳.如R<0.8则取2点建回归线方程.
②按最佳方程,估算滞后时间(lagT)
(2) 统计矩法是按实测值分段用梯形法计 算AUC.该法计算简便,不受拟合的影响.但 单纯梯形法计算结果有时与NOLIN计算 值不同.引起困惑.分析其原因是: ①曲线前端的梯形计算考虑不周全 ②曲线尾端钭率的计算考虑不周全 ③曲线尾端面积受尾点(Cn)影响很大 因此,NOLIN报告几个新参数: zeta终末端钭率, Cn_p预期尾点浓度 C0_p预期零点浓度.
12345 * * * * *
以相关系数R最大者回归
C-T曲线
lnC-T曲线
终末段斜率= zeta CN p
(4) 如何用预期尾点浓度计算AUC
①以预期尾点浓度Cn_p代替实测尾点浓度 Cn,(因为该点常在最低检测限附近,误差较 大),计算AUC(0-tn).
②以Cn_p/zeta计算最后点(tn)之后的面 积.加上前面的AUC(0-tn),即AUC(0-∞).
曲线前端C0到C1的梯形计算在单纯梯形 法中常考虑不周.
①静注时C0点浓度无法准确测定.测出值 常偏低(尚未充分分布或时间已过).应按前 述作前端2-4点的lnC-T的直线回归,以相 关系数(R)最大者为最佳.如R<0.8则取2 点建回归线方程.
②按最佳方程,估算零浓度C0_p
③报告C0_p,及所取的点号Nc0
由AUC尾端估算zeta,Cn_p
含1,2尾点的15 个组合
组合Nz 5 4 3 2 1
123
***
124
*
**
125Байду номын сангаас*
**
134
**
*
135 *
*
*
145 * *
*
234
***
235 *
**
245 * *
*
1234
****
1235 *
***
1245 * *
**
1345 * * *
*
2345 * * * *
药代动力学的计算
孙瑞元
上海中医药大学药物临床评价中心 安徽药物临床评价中心
Tel: 0553-3366199 Email: sunruiyuan12@21cn.com http//www.DrugChina.net
一 权重问题
数据典型者,权重影响不大.
W=1,是Σ(C-C’)2,绝对误差平方和. 90±4 与 5±4 的重要性相同, 照顾高浓点多,Cmax,AUC准,T1/2误差大.
故相对误差平方和越小越好. 由于拟合优度的隐含权重是1/C2, 而且房室数越多优度越好. 无法进行房室及计算方法的分析比较. 房室判断法引入了拟合参数,实用价值比 拟合优度检验好,较为常用.
四 房室数判定
1 AIC(Akaike‘s information Criterion,赤田判据)
AIC = N * ln We + 2P
2 其他房室数判定法
SBC(Schuwart-Bayes Criterion,许贝氏判据)
SBC = N * ln We + lnN*P
P是参数个数,N是点数,We是加权误差平方和 SBC法修正了点数的影响,数学根据更为 合.NOLIN已收入作为报告内容.但仍有AIC的二个 不足之处.
从量纲分析角度,可再作改进.
100
75
90±4
75
90±9
50
C-T曲
线
50
C-T曲 线
25
5±4
25
5±0.5
0
0
100
90±4
lnC-T曲
100
90±9
lnC-T曲
30
线
30
线
10
5±4 10
5±0.5
3
3
1
1
二 AUC的计算
1 AUC的计算有两大类型 一是统计矩法,一是积分法
(1) 积分法是按曲线拟合的方程用积分求 曲线下面积.由于拟合的不确定性,特别 是用权重为1/C2时,算出值会偏小.甚至出 现负值.因此,生物利用度研究规定用统 计矩法,药代学研究也规定要报统计矩的 AUC值.
(3) 如何合理的计算曲线尾端钭率 在最后 5 点中取组合选择, 不考虑两点的 组合,最后二点必须至少取一点. 则有 15 种方式:点号分别是:
123,124,125,134,135,145,234,235,245 1234,1235,1245,1345,2345,12345
①分别作lnC-T的直线回归,以相关系(R) 绝对值最大者为最佳,取其钭率为zeta ②按最佳方程,估算最后一点浓度Cn_p ③报告zeta,Cn_p,及所取的点号Nz
W=1/C2,是Σ[(C-C’)2/C2],相对误差平方和. 90±9 与 5±0.5 的重要性相同, 照顾低浓点多,T1/2准,Cmax,AUC误差大.
W=1/C, 是折中办法,无数学意义,少用.
W=1/SD,误差大者权重小,合理,用于群体药代.
权重对药代学参数的影响
100 权重=1
权重=1/C2
AUCo(0-tn),AUCo(0-∞)是实测值梯形 法
AUC的尾端计算
上图是积分法 ，下图是梯形法
Cp,Tp AUC*tn
AUCo*inf
Cmax,Tmax AUC tn
AUCo inf
合理
AUCp*inf
CN p
合理
AUCp inf
CN p
(5) 如何合理的计算静注时曲线前端预期值
③计算由lagT到T1的梯形面积.加上以后 面积(由T1到Tn的面积)
AUC的前端计算
由0或C1算起
合理
由lagT 算起
C0 C1
由 C0 或 C1 算起
lagT
C0p 合理
由 C0p 算起
三 拟合优度检验
拟合优度检验的参数是:
R2 = 1 - Σ[(C-C’)2/C2] = 1 – 相对误差平方和
SSC = N * ln( We*S) + lnN*P
S=1/G(3-R),G是所有血浓的几何均数,R是权重分母 指数+1,W=1/C2时R=3,W=1/C时R=2,W=1时
P是参数个数,N是点数,We是加权误差平方和 AIC与房室数,时间点数有关.比较全面 1) AIC小的房室为好.AIC为负值时越负越好. 2) 在F检验无统计意义时,取较少的房室数 3) 各例房室数不同时,取多数的最佳房室数.. 不足之处是: 1) 在W=1时,AIC值与血浓单位有关.在W=1/C2 时则无关.而其他药代学参数则基本无关. 2) 无法进行权重判别.
(6) 如何计算非静注时曲线前端预期值
曲线前端C0到C1的梯形计算,应考虑滞后 时间(lagT)的影响.在单纯梯形法中以C0 或C1开始计算,考虑不周.
①非静注时应按前述作前端3-4点的lnCT作直线回归,以相关系数(R)最大者为最 佳.如R<0.8则取2点建回归线方程.
②按最佳方程,估算滞后时间(lagT)
(2) 统计矩法是按实测值分段用梯形法计 算AUC.该法计算简便,不受拟合的影响.但 单纯梯形法计算结果有时与NOLIN计算 值不同.引起困惑.分析其原因是: ①曲线前端的梯形计算考虑不周全 ②曲线尾端钭率的计算考虑不周全 ③曲线尾端面积受尾点(Cn)影响很大 因此,NOLIN报告几个新参数: zeta终末端钭率, Cn_p预期尾点浓度 C0_p预期零点浓度.
12345 * * * * *
以相关系数R最大者回归
C-T曲线
lnC-T曲线
终末段斜率= zeta CN p
(4) 如何用预期尾点浓度计算AUC
①以预期尾点浓度Cn_p代替实测尾点浓度 Cn,(因为该点常在最低检测限附近,误差较 大),计算AUC(0-tn).
②以Cn_p/zeta计算最后点(tn)之后的面 积.加上前面的AUC(0-tn),即AUC(0-∞).
曲线前端C0到C1的梯形计算在单纯梯形 法中常考虑不周.
①静注时C0点浓度无法准确测定.测出值 常偏低(尚未充分分布或时间已过).应按前 述作前端2-4点的lnC-T的直线回归,以相 关系数(R)最大者为最佳.如R<0.8则取2 点建回归线方程.
②按最佳方程,估算零浓度C0_p
③报告C0_p,及所取的点号Nc0
由AUC尾端估算zeta,Cn_p
含1,2尾点的15 个组合
组合Nz 5 4 3 2 1
123
***
124
*
**
125Байду номын сангаас*
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134
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135 *
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1234
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1345 * * *
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2345 * * * *
药代动力学的计算
孙瑞元
上海中医药大学药物临床评价中心 安徽药物临床评价中心
Tel: 0553-3366199 Email: sunruiyuan12@21cn.com http//www.DrugChina.net
一 权重问题
数据典型者,权重影响不大.
W=1,是Σ(C-C’)2,绝对误差平方和. 90±4 与 5±4 的重要性相同, 照顾高浓点多,Cmax,AUC准,T1/2误差大.
故相对误差平方和越小越好. 由于拟合优度的隐含权重是1/C2, 而且房室数越多优度越好. 无法进行房室及计算方法的分析比较. 房室判断法引入了拟合参数,实用价值比 拟合优度检验好,较为常用.
四 房室数判定
1 AIC(Akaike‘s information Criterion,赤田判据)
AIC = N * ln We + 2P
2 其他房室数判定法
SBC(Schuwart-Bayes Criterion,许贝氏判据)
SBC = N * ln We + lnN*P
P是参数个数,N是点数,We是加权误差平方和 SBC法修正了点数的影响,数学根据更为 合.NOLIN已收入作为报告内容.但仍有AIC的二个 不足之处.
从量纲分析角度,可再作改进.
100
75
90±4
75
90±9
50
C-T曲
线
50
C-T曲 线
25
5±4
25
5±0.5
0
0
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90±4
lnC-T曲
100
90±9
lnC-T曲
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线
30
线
10
5±4 10
5±0.5
3
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1
1
二 AUC的计算
1 AUC的计算有两大类型 一是统计矩法,一是积分法
(1) 积分法是按曲线拟合的方程用积分求 曲线下面积.由于拟合的不确定性,特别 是用权重为1/C2时,算出值会偏小.甚至出 现负值.因此,生物利用度研究规定用统 计矩法,药代学研究也规定要报统计矩的 AUC值.
(3) 如何合理的计算曲线尾端钭率 在最后 5 点中取组合选择, 不考虑两点的 组合,最后二点必须至少取一点. 则有 15 种方式:点号分别是:
123,124,125,134,135,145,234,235,245 1234,1235,1245,1345,2345,12345
①分别作lnC-T的直线回归,以相关系(R) 绝对值最大者为最佳,取其钭率为zeta ②按最佳方程,估算最后一点浓度Cn_p ③报告zeta,Cn_p,及所取的点号Nz
W=1/C2,是Σ[(C-C’)2/C2],相对误差平方和. 90±9 与 5±0.5 的重要性相同, 照顾低浓点多,T1/2准,Cmax,AUC误差大.
W=1/C, 是折中办法,无数学意义,少用.
W=1/SD,误差大者权重小,合理,用于群体药代.
权重对药代学参数的影响
100 权重=1
权重=1/C2