食品毒理学复习资料整理

食品毒理学(Food Toxicology)：是一门研究存在或可能存在于食品中称为毒物(Toxicants)的小分子物质的种类、含量、分布范围、毒性及其毒性反应机理的科学。

食品毒理学是食品安全性的基础。

食品毒理学的作用就是从毒理学的角度，研究食品中所含的内源化学物质或可能含有的外源化学物质对食用者的毒作用机理，检验和评价食品(包括食品添加剂)的安全性或安全范围，从而确保人类的健康。

瘦肉精——乙类促效剂、克伦特罗毒物对机体产生毒害作用或使机体出现异常反应的外援化学物。

外源化合物食品中外源化学物根据其来源分为四大类：①天然物；②衍生物；③污染物；④添加剂。

衍生物是食物在贮放和加工烹调过程中产生的。

污染物和添加物都属于外来的。

一、天然物（一）植物性有害物质植物性食品中的有害物质是植物生长过程代谢物。

植物的有害代谢物大体上可以分为：①功能团，如植物酚类；②生理作用物质，如胆碱酯酶抑制剂或活化剂；③产生毒素的，如生氰甙；④致癌物，如苏铁素；⑤抗营养物，如黄豆中的外源凝集素（lectins）。

不少野菜还未经过系统毒理学试验和安全性评价；另外，野菜也受环境污染。

（二）动物性有害物质人类食入的动物性食品从毒理学角度可以分为三类：①本身无毒的；②有的时候有毒的（条件性有毒）；③本身有毒的，如河豚鱼。

应该特别重视第二类，即有的时候有毒，使人捉摸不定。

二、衍生毒物（derived toxicants）衍生毒物是食品在制造、加工（包括烹调）或贮放过程中化学反应或酶反应形成的（或潜在）有毒物质。

三、污染物——生物学污染物和化学污染物1）食品可从多方面受污染—空气、水、土壤及其他的植物。

土壤和水中的天然有毒无机物被植物、禽畜和水生动物吸收、积累，有的达到可引起人中毒的水平，如硝酸盐、汞、砷以及硒。

2）受污染的饲料喂禽畜后，可使其肉、蛋、奶含有污染物，这些都属于间接污染。

3）生长中的农作物或收获后贮放的农产品受微生物侵袭，在适宜条件下可产生致病内毒素或外毒素。

例如粮食中的黄曲霉毒素，蔬菜和水果中的交替霉菌毒素。

农业的农药残留。

4）食品贮存和包装用的容器和包装材料中含有的化学物质（如塑料增塑剂和印刷油墨中的苯）能迁移到食物上。

瓷器碗碟上的彩釉含的铅能游离到盛装的食物中。

四、添加剂食品添加剂最初是为防腐和改善食品品质（色、香、味、口感）而加入食品的，后来扩大到食品加工工艺过程本身需要而加入的物质。

现代的食品添加剂随着发展，其种类也不断增多：有天然成分的，也有人工合成的。

它们都是外源化学物质，因此需要对它们进行安全性毒理学评价。

一、外源化学物的体内动态外源化学物和机体之间的相互作用从机体接触外源化学物开始，经过吸收→分布→生物转化即代谢→排泄过程，即是机体对化学物进行一系列处置(disposition)的过程。

外源化学物在体内的动态变化过程(图)，统称为毒物动力学(毒动学，toxicokinetics)，主要发生变化的参数有质、量两方面。

毒物动力学常被写成ADME过程而毒物动力学中外源化学物的吸收、分布和排泄的过程称为生物转运，即为外源化学物在体内量改变的过程。

外源化学物经酶催化后化学结构发生改变的代谢过也称为生物转化，即为外源化学物在体内质改变的过程。

生物膜生物模是一个具有外部亲水和内部疏水的液晶态磷脂双碳水化合物分子层结构。

蛋白质镶嵌在生物膜中，有些横跨整个膜，有些镶嵌在膜的内侧和外侧。

这些蛋白质分别具有酶、泵、受体、载体和离子通道等功内嵌蛋白功能。

使生物膜具有选择性透过的能力。

生物膜的厚度约磷脂分子外周蛋白78～100 Å，且具有弹性。

被动转运是顺浓度梯度进行，不消耗能量的；易化扩散和主动转运由载体介导，可饱和；主动转运和膜动转运消耗能量，并可逆浓度梯度进行。

主要影响转运的因素有外源化学物本身结构、分子量大小、脂／水分配系数大小、带电性、与内源性物质的相似性等等。

简单扩散指小分子的脂溶性物质单纯依靠浓度差，而不需要膜蛋白帮助进行的跨膜扩散。

对脂溶性物质的跨膜扩散来说，浓度差是惟一的动力及决定因素。

由于细胞外液及内液均为水溶性，因此体内的脂溶性物质主要有CO2 、O2 、NO 等气体分子以及尿素和一些类固醇激素。

水分子虽然是极性分子，但因分子小且不带电荷，仍能快速通过膜，即可以通过单纯扩散的方式跨膜移动，而一些离子分子也很小，但由于周围形成的水化层，因而难以通过脂质双分子层，需经其他方式转运。

影响生物转运的因素：外源化学物本身的结构、分子量的大小、脂/水分配系数的大小、带电性、与内源性物质的相似性等。

影响简单扩散的主要因素：生物膜的浓度梯度、厚度、面积、脂/水分配系数、解离度等。

脂/水分配系数(lipid/water partition coefficient)：化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂相和水相的溶解度比值。

外源化学物主要经单纯扩散的方式经生物膜转运。

一般情况下，脂／水分配系数大的化学物和非解离的化学物容易以单纯扩散方式通过生物膜。

吸收（abosorption）外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或内表面的生物膜转运至血循环的过程。

主要的吸收部位是消化道、呼吸道和皮肤。

一、经消化道（胃肠道）吸收：小肠的结构特点：小肠是消化道中最长的部分(人类约2～3米)，小肠粘膜的皱壁很多，在皱壁有指状突起的绒毛结构，在显微镜下绒毛上还有许多微绒毛。

这些结构使小肠粘膜总面积比小肠作为单纯管道的内面积增加了约600倍，这也是经消化道吸收主要在小肠内进行的原因。

外源化学物经膜孔(直径为0.4nm)滤过主要是较小(分子量小于200)的水溶性分子。

某些金属类可以经特异的转运载体机制吸收，如铬和锰可以通过铁转运机制吸收，铅可以利用钙转运机制吸收等。

甲基汞在肠道主要和半胱氨酸形成结合体通过氨基酸的转运载体吸收。

此外，一些颗粒物质如偶氮染料和聚苯乙烯乳胶可通过吞噬或胞饮作用进入小肠上皮细胞。

除了外源化学物本身的理化性质外，外源化学物经消化道吸收主要受胃肠液的pH值(胃液和胆汁分泌)、胃肠蠕动(滞留时间)、胃肠道内食物的量和质、肠内菌丛的影响等。

首过效应由于消化道血液循环的特点，除口腔和直肠外，从胃和肠吸收到局部血管的物质都要汇入肝门静脉到达肝脏之后再进入体循环。

由于肝脏具有代谢外源化学物的功能，未被代谢的原型和代谢产物离开肝脏随体循环分布到全身。

这种未到体循环就被肝脏代谢和排泄的现象称为首过效应(first-pass effect)。

首过效应阶段的存在就好象第一道关口，一般会使进入体循环中的化学物原型的量低于入肝之前，但增加了部分代谢产物，另一部分代谢产物不进入体循环而排入胆汁。

如果肝脏是非靶器官，并且经首过效应的化学物活性下降，则首过效应具有积极的保护作用经呼吸道吸收：吸收部位：存在于空气中的外源化学物经呼吸道吸收是重要的途径。

从呼吸道上端到下端的管径不断缩小，起到过滤作用而防止大颗粒气溶胶到呼吸道最末端的肺泡。

气态物质水溶性影响其吸收部位，易溶于水的气体如二氧化硫、氯气等在上呼吸道吸收，水溶液性较差的气体如二氧化氮、光气等则可深入肺泡，并主要通过肺泡吸收。

气态物质到达肺泡后，主要经简单扩散透过呼吸膜而进入血液。

影响因素：气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血液内的浓度与肺泡空气中的浓度之比。

经皮肤吸收：皮肤是对外源化学物的天然屏障，吸收比较困难，但是对于像四氯化碳和一些杀虫剂等高脂溶性物质可以吸收，吸收量可以引起全身中毒。

此外，一些多环芳烃和重金属也可经皮肤吸收。

外源化学物要经过皮肤的多层上皮细胞和结缔组织才能到达体液循环系统。

不同部位皮肤对毒物的通透性不同：阴囊>腹部>额部>手掌>足底吸收途径的毒理学意义不同的吸收途径会影响化学物进入血中的速度和浓度以及毒效应。

由于肺泡呼吸膜比皮肤和消化道粘膜薄，所以吸收效率最高。

消化道粘膜的吸收效率大于皮肤。

分布分布(distribution)指外源化学物吸收进入血流或淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程。

不同的外源化学物在体内各器官组织的分布不均匀。

分布的毒理学意义（双重）一、：血浆蛋白质作为贮存库：清蛋白肝脏和肾脏作为贮存库脂肪组织作为贮存库骨骼组织作为贮存库二、特殊的屏障：血脑屏障(blood-brain barrier)胎盘屏障(placental barrier)其他屏障毒物进入体内后就开始分布，分布的过程很快。

分布的速率取决于器官组织中血流大小，及其药物从毛细血管床扩散进入特定器官组织细胞的速率，最后取决于毒物对组织的亲和力。

血浆蛋白结合：毒物吸收进入血液后一般与血浆球蛋白结合。

由于毒物和血浆球蛋白结合形成的分子较大，不易透出毛细血管而进入其它器官，因而也不显示毒性。

但这种结合是可逆和暂时的，并有一定的饱和度、选择性和竞争性。

当血浆中游离态血浆球蛋白浓度高于结合型浓度时，该动态平衡主要向结合型方向移动，反之当血浆中游离态浓度低于结合态时，结合型就会重新解离成游离型。

这种毒物的贮库被称为“蛋白贮库”。

在肝肾组织结合：肝和肾具有很强的与多种化学物质结合的能力。

在机体各种组织中，这两个组织可以比机体其它组织浓缩更多的毒物，这主要通过主动转运过程或与组织结合的机制。

肝脏细胞内的蛋白谷胱甘肽S-转移酶（ligandin）与许多药物、毒物，尤其是有机酸具有亲和力，并在将血浆中有机物转入肝脏中起很大作用。

肝脏和肾脏中还有金属硫蛋白（metallothionein），也可与许多金属离子结合，因此金属离子进入循环后，可在肝肾组织中有很高的分布浓度。

在脂肪组织储存：许多有机化合物具有很高的脂溶性，进入体内后很容易通过生物膜进入组织细胞。

因此亲脂性化合物很容易分布于脂肪组织，甚至蓄积贮藏起来。

这类例子在工业毒物和环境毒物中多见，如DDT，聚氯化合物。

在骨骼组织中储存：这类例子在工业毒物和环境毒物中多见，如氟、铅等。

骨骼摄取外来物质是一种表面化学现象，在骨骼表面和周围液体之间发生交换。

机体骨骼周围的液体是指细胞内液，而表面物质则为骨骼无机物羟基磷灰石结晶。

这些结晶非常小，因此在表面形成大的团块，细胞内液携带毒物进入羟磷灰石框架，渗入结晶表面，由于尺寸和电荷相似，F+可以非常容易地取代HO-,甚至可以在骨骼中储存。

血脑屏障：脑是血流量较大的器官，但毒物在脑组织中浓度一般很低，这是由于在全身循环与脑之间存血脑屏障。

脑毛细血管内皮细胞紧密联接，基底膜外还有一层星状细胞包围，毒物较难穿透进入脑液，尤其是脂溶性小或极性大的毒物，这是进化过程中大脑形成的自我保护机制。

但是脂溶性毒物很容易透过血脑屏障，将脂溶性物质浓集在脑中，产生中枢神经毒性。

排泄排泄（excretion）是外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。