基因检测指导个体化用药PPT参考幻灯片
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基因检测(讲师手册)PPT幻灯片课件
•2
2017中国城市癌症最新数据报告 国家癌症中心2017年2
月
发病人数429万，占全球新发病例的20%； 死亡人数281万例； 全国每天约1万人确诊癌症； 到85岁，一个人患癌风险36%； 肺癌为发病率、死亡率双率第一； 甲状腺癌快速上升； 40岁之后发病率快速提升，80岁达到高峰；
中国癌症发病率进入爆发期！•3
基因检测让生活更美好
基因检测与肿瘤预防
•1
问自己几个问题
1、您能保证在60岁退休前，自己和家人都健康平安吗？ 2、如果您或者您的亲人不幸患了大病，您能一下子拿出3050万出来交给医院，而生活不受太大影响吗？ 3、如果手头没有这30-50万，您去找亲友借，能马上借得到 吗？会有哪位亲友说不用还了吗？ 4、如果您筹不到这笔钱，你会考虑卖房吗，还是放弃治疗？
•7
人类基因组计划给肿瘤的防治带来曙光
人类基因组计划（Human Genome Project, HGP）
1986年，诺贝尔奖得主Renato Dulbecco发表《肿瘤研究的转折点：人类基因组测序》 1990年，美国国会批准HGP，拨款30亿美元，由国家能源部下属的国家卫生研究院 （NIH）牵头，正式开展HGP； 1999年，中国加入HGP，承担1%测序任务
基因是生命的密码
基因是携带有遗传信息的DNA、 RNA序列，是具有功能的DNA 片段，是控制性状的基本遗传 单位，是决定生老病死等所有 现象的基本元素 。
我们每个细胞里都包含了我们全部的独一无二基因组•12
疾病公式
疾病 =
除了外伤，一切疾病的发生都与基因有关
诺贝尔生理学和医学奖获得13者 利根川进
胰腺癌，肾癌，喉癌，膀胱癌，皮肤癌，慢性粒细胞白血病，黑色素瘤，口腔癌，前列腺 2700 ，GSTP1，AR，TNFA2，IL6
2017中国城市癌症最新数据报告 国家癌症中心2017年2
月
发病人数429万，占全球新发病例的20%； 死亡人数281万例； 全国每天约1万人确诊癌症； 到85岁，一个人患癌风险36%； 肺癌为发病率、死亡率双率第一； 甲状腺癌快速上升； 40岁之后发病率快速提升，80岁达到高峰；
中国癌症发病率进入爆发期！•3
基因检测让生活更美好
基因检测与肿瘤预防
•1
问自己几个问题
1、您能保证在60岁退休前，自己和家人都健康平安吗？ 2、如果您或者您的亲人不幸患了大病，您能一下子拿出3050万出来交给医院，而生活不受太大影响吗？ 3、如果手头没有这30-50万，您去找亲友借，能马上借得到 吗？会有哪位亲友说不用还了吗？ 4、如果您筹不到这笔钱，你会考虑卖房吗，还是放弃治疗？
•7
人类基因组计划给肿瘤的防治带来曙光
人类基因组计划（Human Genome Project, HGP）
1986年，诺贝尔奖得主Renato Dulbecco发表《肿瘤研究的转折点：人类基因组测序》 1990年，美国国会批准HGP，拨款30亿美元，由国家能源部下属的国家卫生研究院 （NIH）牵头，正式开展HGP； 1999年，中国加入HGP，承担1%测序任务
基因是生命的密码
基因是携带有遗传信息的DNA、 RNA序列，是具有功能的DNA 片段，是控制性状的基本遗传 单位，是决定生老病死等所有 现象的基本元素 。
我们每个细胞里都包含了我们全部的独一无二基因组•12
疾病公式
疾病 =
除了外伤，一切疾病的发生都与基因有关
诺贝尔生理学和医学奖获得13者 利根川进
胰腺癌，肾癌，喉癌，膀胱癌，皮肤癌，慢性粒细胞白血病，黑色素瘤，口腔癌，前列腺 2700 ，GSTP1，AR，TNFA2，IL6
肿瘤个体化用药基因检测的临床应用PPT课件
所占比例
~90%
对吉非替尼敏感性
敏感
2
~7%
敏感，数据有限
3
~3%
不敏感
Mok et al., 2008 Kim et al., 2008 Hirsch et al., 2006 AZ In-House Data - Unpublished
9
EGFR突变类型与吉非替尼治疗敏感性
10
EGFR突变检测的应用
截至2014年12月, 全国共有110家医院建立了院内EGFR基因突变检测平台
Data form AstraZeneca China internal
送检率的省市差异
90% 80% 70% 60% 送 50% 检 率 40% 30% 20% 10%
广东 78% 67%65% 62% 56% 50% 47%46%46% 40% 37%37%37% 34%34%33% 31%29%29% 28% 23%21% 20% 15%14% 10%
福建
四川
黑龙江
新疆
陕西
河南
天津
河北
北京
上海
江苏
山东
山西
浙江
湖南
内蒙
云南
湖北
辽宁
吉林
重庆
广西
甘肃
安徽
EGFR送检率也呈现出地域性差异, 一线城市送检率相对较高, 而偏远省市则较低; 全国整体呈增长的趋势, 原因为: 已有平台医院的送检率持续上升和新平台的建立; 检测入医保是推动送检率的加速剂, 成功案例: 广东、新疆.
11
EGFR突变检测现状
中国院内EGFR基因突变检测中心
2013年院内检测中心 2014年新建的院内检测中心 检测率
基因检测指导个体化用药课件
Berns K, et al. Cancer Cell. 2007;12: 395-402.
K-ras基因检测与结直肠癌治疗
• Cetuxamab(西妥昔单抗)
– 抑制酪氨酸激酶活性和其后的肿瘤生长 – 2004年获得FDA审批资格治疗结直肠癌
• Panitumumab（帕尼单抗）
– 靶向作用于表皮生长因子受体（EGFR） – 2005年7月获得FDA快速通道审批资格治疗结直肠癌
技术平台
static
dynamic
风险评估
诊断
预后
治疗 监测
个体化用药 个体化医学的先行领域
药物基因组学
药物基因组学 遗传药理学 ……
药物基因组
从基因组出发，研究药物与基因组结构之 间的关系，指导临床用药，达到个体化治 疗目标。
个体化用药
• 以FDA批准药物说明书中遗传变异检测指南为准。 1类检测(要求检测）： EGFR、Her/neu表达；Ph+染色体阳性反应等 2类检测(推荐检测）： TPMT、UGT1A1、CYP2C9、VKORC1变异等 3类检测（有报告）： c-KIT、PML/RARa表达；CYP2C19突变、 CYP2D6、 NAT突变等 >120个基因检测
K-ras基因检测与结直肠癌治疗
• 2009年7月FDA批准了对西妥昔单抗和帕尼单 抗说明书标签的修改：
1、使用妥昔单抗和帕尼单抗前必须进行K-ras基因 codon12和codon13突变检测。 2、 K-ras基因突变的转移性结直肠癌患者不推荐使 用妥昔单抗和帕尼单抗进行治疗。
K-ras基因检测与结直肠癌治疗
• FISH法检测的是DNA基因，组织DNA状态
基本不受上述因素的影响而能保持恒定（成功率在44个国家的实验室 均达到98%以上）
精准医疗下的个体化用药基因检测精品医学课件
8.8%
8.6%
0
120
180
240
300
360
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12
11.2%
10.0%
心血管死亡/心梗/卒中 累积发生率(K-M%)
心血管死亡/心梗/卒中 累积发生率(K-M%)
随机后时间(天)
随机后时间(天)
氯吡格雷组，功能缺失等位基因携带者(n=1,388)
雷贝拉唑
PM型效果最好，RM型效果差
幽门螺杆菌的根除率与CYP 2C19基因型相关 （包括雷贝拉唑）
雷贝拉唑
PM型效果最好，RM型效果差
NIH，Pharm GKB，荷兰皇家药师协会建议： CYP 2C19 *17/*17： UM， Helicobacter pylori eradication esomeprazole： recommend to consider dose increase by 50-100% lansoprazole ： recommend to consider dose increase by 200% omeprazole ：recommend to consider dose increase by 100-200% pantoprazole ：consider dose increase by 400% rabeprazole ：no recommendations at this time
正确的药物：因药而异 正确的剂量：因量而异 正确的患者：因人而异
8.6%
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心血管死亡/心梗/卒中 累积发生率(K-M%)
心血管死亡/心梗/卒中 累积发生率(K-M%)
随机后时间(天)
随机后时间(天)
氯吡格雷组，功能缺失等位基因携带者(n=1,388)
雷贝拉唑
PM型效果最好，RM型效果差
幽门螺杆菌的根除率与CYP 2C19基因型相关 （包括雷贝拉唑）
雷贝拉唑
PM型效果最好，RM型效果差
NIH，Pharm GKB，荷兰皇家药师协会建议： CYP 2C19 *17/*17： UM， Helicobacter pylori eradication esomeprazole： recommend to consider dose increase by 50-100% lansoprazole ： recommend to consider dose increase by 200% omeprazole ：recommend to consider dose increase by 100-200% pantoprazole ：consider dose increase by 400% rabeprazole ：no recommendations at this time
正确的药物：因药而异 正确的剂量：因量而异 正确的患者：因人而异
药物基因检测与个体化用药ppt课件
❖MTHFR C677T基因 ❖野生型纯合子（CC型）， ❖杂合子（CT型） ❖突变纯合子（TT型） ❖变异后，体内血浆叶酸及红细胞叶酸明显
降低，而同型半胱氨酸明显升高， ❖监测MTHFR C677T基因多态性可以确定哪些
人应该补服叶酸及补服剂量。
34
.
亚甲基四氢叶酸还原酶---MTHFR C677T基因
遗基传因结构型
环境因素
食物/ 吸烟 / 合并用药
年龄
老年、儿童 、新生儿
药物反应个体差异
病程
合并症
器官功能
20130816
影响药物临床反应的因素
药物的两重性
治疗作用
不良反应
6
.
We wouldn’t think of buying shoes in a single size
我们不会愿意买只有一个尺码的皮鞋
❖
求补服叶酸即可。
❖ 突变纯合子基因型：为变异基因型，应在
❖
正常补服剂量的基础上增加约一倍，杂合
❖
子基因型在正常剂量基础上增加约50%。
36
.
❖
突发性耳聋，法洛四联症、儿童孤独症、
❖
脑瘫；可能使复发性流产及妊娠高血压综
❖
合症风险增高。
35
.
亚甲基四氢叶酸还原酶---MTHFR C677T基因
杂合子（CT）---处于野生纯合子与突变纯
合子之间，也可能产生突变纯合子引
起的一些疾病。
❖ 应对措施：
❖ 野生纯合子基因型：为正常基因型，人体
❖
叶酸及同型半胱氨酸水平正常，按照要
24
.
基因与华法林分型
❖检测基因位点：CYP2C9*3(A＞C)、
降低，而同型半胱氨酸明显升高， ❖监测MTHFR C677T基因多态性可以确定哪些
人应该补服叶酸及补服剂量。
34
.
亚甲基四氢叶酸还原酶---MTHFR C677T基因
遗基传因结构型
环境因素
食物/ 吸烟 / 合并用药
年龄
老年、儿童 、新生儿
药物反应个体差异
病程
合并症
器官功能
20130816
影响药物临床反应的因素
药物的两重性
治疗作用
不良反应
6
.
We wouldn’t think of buying shoes in a single size
我们不会愿意买只有一个尺码的皮鞋
❖
求补服叶酸即可。
❖ 突变纯合子基因型：为变异基因型，应在
❖
正常补服剂量的基础上增加约一倍，杂合
❖
子基因型在正常剂量基础上增加约50%。
36
.
❖
突发性耳聋，法洛四联症、儿童孤独症、
❖
脑瘫；可能使复发性流产及妊娠高血压综
❖
合症风险增高。
35
.
亚甲基四氢叶酸还原酶---MTHFR C677T基因
杂合子（CT）---处于野生纯合子与突变纯
合子之间，也可能产生突变纯合子引
起的一些疾病。
❖ 应对措施：
❖ 野生纯合子基因型：为正常基因型，人体
❖
叶酸及同型半胱氨酸水平正常，按照要
24
.
基因与华法林分型
❖检测基因位点：CYP2C9*3(A＞C)、
药物代谢酶基因检测指导个体化用药ppt课件
CYP2C19 *1/*1 强代谢者
增加用药量或者换药
基
因 检 测
CYP2C19 *1/*2 * 1/*3 中等代谢者
常规用药
分
型
CYP2C19 *2/*2 *2/*3 *3/*3 弱代谢者
减少用药或者换药
PS：美国FDA强烈建议患者服用氯吡格雷前需检测CYP2C19基因型
CYP2C9基因检测指导华法林个体化用药
2、花费大
3、疗效差
D药
4、不良反应多
5、毒副作用几率大
药物代谢因人而异
药物
药物无毒性且有效
生物转化 肝脏
药物代谢酶
代谢产物
同种同量 药物治疗
药物无毒性也无效
药物毒性但有效
肾脏
药物毒性且无效
药物重吸收
一种类型的药并不适合所有人
药物重吸收
排泄
决定药物反应的因素
体重/身高
性别 不同人群
遗传因素（基因） 并发症
DPYD
卡培他滨、氟尿嘧啶乳膏和外用液
G6PD
拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹
NAT
利福平、异烟肼、吡嗪酰胺
TPMT
硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、6-巯基嘌呤
UGT1A1(*28) 依立替康(Irinotecan)
ALDH2 VKORC1
硝酸甘油 华法林
氯吡格雷代谢受CYP2C19基因调控
氯吡格雷
氯吡格雷一种新 型的血小板聚集 抑制剂，抗凝血 作用，广泛应用 于心血管疾病的 防治，以其卓越 的安全性和有效 性很快风靡全球 。
根据药监局和食品药品管理局等机构的统计： 1、中国每年有5000万的住院病人，其中至少250万与药 物不良反应有关，20多万人因此而死亡。 2、我国住院病人中有20％是由于不合理用药造成二次及仪器检查
CYP2C19-基因检测对药物的个体化治疗 ppt课件
2007年国家卫生部也已明确将个体化用药基因检测项目（包括本检 测项目）列入临床检测目录，国家食品药品监督管理局也明确将基因 检测诊断试剂产品归为Ⅲ类体外诊断试剂管理。
用于病毒、细菌用药指导的基因检测
1、 拉米夫定用药指导的基因检测 2、结核病用药指导的基因检测 3、肠球菌耐万古霉素用药指导的基因 检测
泮托拉唑 pantoprazole
雷贝拉唑 rabeprazole
埃索美拉唑 Esomeprazol e
20
ppt课件
Eur J Clin Pharmacol (2009)65:55–64
2.神经类药物
癫痫和抑郁症
相关精神科药
物，包括：
氟西汀 丙咪嗪 安定 西酞普兰 苯妥英 苯巴比妥 氯米帕明 丙戊酸等
b.CYP2C19* x /*17 型中Cmax最低
4.抗血小板聚集药物
氯吡格雷是一种新型噻吩吡啶类衍生物，口服后，经十二指肠部位 吸收。多重耐药基因MDRI（mutidurgre-sistance）或三磷酸腺苷 结合盒蛋白B家族成员I（ABCBI）编码的P-糖蛋白（P-gp）是氯吡 格雷吸收过程中的主要屏障。
用于化学药物用药指导的基因检测 P450家族代谢酶基因的基因突变检测
1、 硝酸甘油用药指导的基因检测 2、5-氟尿嘧啶用药指导的基因检测
包括CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、 CYP3A4基因的突变检测等
9
ppt课件
4.用药指导的分子生物学检验 • 化学药物用药指导的基因检测 • CYP2C19基因多态性检测 • CYP2C9和VKORC1基因多态性检测 10 • ppMt课T件HFR（C677T）基因检测
4
ppt课件
药物安全与个体化医疗
用于病毒、细菌用药指导的基因检测
1、 拉米夫定用药指导的基因检测 2、结核病用药指导的基因检测 3、肠球菌耐万古霉素用药指导的基因 检测
泮托拉唑 pantoprazole
雷贝拉唑 rabeprazole
埃索美拉唑 Esomeprazol e
20
ppt课件
Eur J Clin Pharmacol (2009)65:55–64
2.神经类药物
癫痫和抑郁症
相关精神科药
物，包括：
氟西汀 丙咪嗪 安定 西酞普兰 苯妥英 苯巴比妥 氯米帕明 丙戊酸等
b.CYP2C19* x /*17 型中Cmax最低
4.抗血小板聚集药物
氯吡格雷是一种新型噻吩吡啶类衍生物，口服后，经十二指肠部位 吸收。多重耐药基因MDRI（mutidurgre-sistance）或三磷酸腺苷 结合盒蛋白B家族成员I（ABCBI）编码的P-糖蛋白（P-gp）是氯吡 格雷吸收过程中的主要屏障。
用于化学药物用药指导的基因检测 P450家族代谢酶基因的基因突变检测
1、 硝酸甘油用药指导的基因检测 2、5-氟尿嘧啶用药指导的基因检测
包括CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、 CYP3A4基因的突变检测等
9
ppt课件
4.用药指导的分子生物学检验 • 化学药物用药指导的基因检测 • CYP2C19基因多态性检测 • CYP2C9和VKORC1基因多态性检测 10 • ppMt课T件HFR（C677T）基因检测
4
ppt课件
药物安全与个体化医疗
(教育)个药基因检测PPT-阿司匹林培训讲学
1
CC：阿司匹林抵抗风险高
0
得分1-2.5：为阿司匹林低应答者，参见下述“阿司匹林存在禁忌”时推荐用法。 得分3-5：为阿司匹林中间应答者，可按指南推荐剂量使用阿司匹林，但应密切随访 ，一旦患者再发心脑血管事件，可按下述不同情况更换抗血小板方案。 得分5-7：为阿司匹林高应答者，可按指南推荐给予阿司匹林。
A
5
Q
T
杂交后，探针打开，淬灭
基团远离荧光素，发出荧
G
光
02 基因检测技术原理
出现污染的高风险环节
低风险环节
采集标本
探针杂交
显色/扫描
基因芯片
提取基因组 DNA/RNA
电泳检测
焦磷酸测序 焦磷酸测序
RT-PCR PCR扩增
纯化PCR产 物
双脱氧标记
实时荧光PCR
避开PCR环节，前处理简单
双脱氧测序
ADP ADP
Activation
COX TXA 2
< 30sec
TXB2
Collagen & thromb2 in TXA
2、阿司匹林的个体化给药
阿司匹林的个体化给药
精准医学临床研究证据，揭示了阿司匹林的药效与不良反 应，除了受上述病理、生理、环境因素影响外，也受患者 自身的基因特征影响。将患者基因特征纳入，让我们得以 更全面、更准确地把握影响阿司匹林药效和不良反应的因 素，并能根据明确的指征实施精准治疗。
TT：对阿司匹林应答好
1
120 GPIIIaPlA1/A2
CT：对阿司匹林应答中等
0.5
CC：对阿司匹林应答较差
0
GG：对阿司匹林应答好，心梗风险较低
2
AG：对阿司匹林应答中等，有一定心血管事件发生风险
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Berns K, et al. Cancer Cell. 2007;12: 395-402.
K-ras基因检测与结直肠癌治疗
• Cetuxamab(西妥昔单抗)
– 抑制酪氨酸激酶活性和其后的肿瘤生长 – 2004年获得FDA审批资格治疗结直肠癌
• Panitumumab（帕尼单抗）
– 靶向作用于表皮生长因子受体（EGFR） – 2005年7月获得FDA快速通道审批资格治疗结直肠癌
Herceptin的可能作用机制
ASCO/CAP HER-2检测指南
842例标本检测结果
•
Sauter G. et al J Clin Oncol 27(8):1323-1333 2009
HER2检测的结论及建议
• IHC法检测HER2基因引起的Her2蛋白水平异常
组织蛋白受到太多因素的影响而不能保持恒定（组织固定、切片保存、 抗原修复与暴露、抗体种类与批次、效价、试验程序、质量控制、判 读标准）
药物
个体中毒风险
毒副反应
华法林
14-28%
出血
巯基嘌呤 0.3%
骨髓毒性
琥珀胆碱 1.5%
呼吸暂停延长
氟脲嘧啶
0.1%
神经毒性
普鲁卡因胺 10-20% (亚洲) 药源性红斑狼疮
Cellular Signals and Their Pathway
靶向药物基因检测
• 抗癌靶向用药 严格的定义（政府监管）：药物使用说明 书标明用药前或用药同时必须进行相关诊 断检测以确定病人是否合格用药。
K-ras基因检测与结直肠癌治疗
• 2009年7月FDA批准了对西妥昔单抗和帕尼单 抗说明书标签的修改：
1、使用妥昔单抗和帕尼单抗前必须进行K-ras基因 codon12和codon13突变检测。 2、 K-ras基因突变的转移性结直肠癌患者不推荐使 用妥昔单抗和帕尼单抗进行治疗。
K-ras基因检测与结直肠癌治疗
A haplotype map of the human genome. •Nature 2005: 437(7063):1299-1320
•Encyclopedia of DNA Elements project in 2007
Identification and analysis of functional elements in 1% of the human genome by the ENCODE pilot project.
基因检测 指导个体化用药
金域分子病理
个性化医学
个体化医学
•Human Genome Project in 2003
Finishing the euchromatic sequence of the human genome. •Nature 2004; 431 (7011): 931-945.
•Phase I HapMap project in 2005
K-ras基因检测与结直肠癌治疗
K-ras基因突变检测
临床背景
PI3K化亚基
异 源
Ⅰ型PI3K
二
P85调节亚基
聚 体
临床意义
PIK3CA基因突变可引起乳腺癌患者对HER2 靶向药物Herceptin的治疗耐药，从而导致疗 效欠佳。
PIK3CA基因突变检测可为结直肠癌及乳腺癌 患者的预后评估或合理用药提供参考依据。
•Nature 2007; 447(7146):799-816
•1000 Genomes Project in 2008
DNA sequences. A plan to capture human diversity in 1000 genomes. •Science 2008; 319(5863):395
• FISH法检测的是DNA基因，组织DNA状态
基本不受上述因素的影响而能保持恒定（成功率在44个国家的实验室 均达到98%以上）
• IHC检测法在准确性、可重复性、严谨性上均不 及FISH法
临床背景
PIK3CA
• 一个细胞原癌基因； • 定位于人类3q26.3上； • 含20个外显子； • 编码Ⅰ型PI3K的P110α催化亚基。
浸润性乳腺癌的HER-2基因检测
HER-2是一种原癌基因,该基因编码一种跨膜糖蛋白HER-2,参与调控 细胞的生长、增殖及分化，是公认的重要肿瘤分子标志之一，大 约18%-20%的乳腺癌中有HER2基因的扩增。因此现在被广泛用于 乳腺癌的预后评价和指导治疗。
Herceptin（贺赛汀）是一种针对HER-2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合 单抗，能特异地作用于HER-2受体过度表达的乳腺癌细胞。
从基因组出发，研究药物与基因组结构之 间的关系，指导临床用药，达到个体化治 疗目标。
个体化用药
• 以FDA批准药物说明书中遗传变异检测指南为准。 1类检测(要求检测）： EGFR、Her/neu表达；Ph+染色体阳性反应等 2类检测(推荐检测）： TPMT、UGT1A1、CYP2C9、VKORC1变异等 3类检测（有报告）： c-KIT、PML/RARa表达；CYP2C19突变、 CYP2D6、 NAT突变等 >120个基因检测
K-ras基因检测与结直肠癌治疗
K-ras基因检测与结直肠癌治疗
K-ras基因野生型患者才能从这类药物治疗中获益。 >90% K-ras mutations are codon 12,13 (6:1)
1. Lièvre A, Bachet J-B, Boige V, et al.. J ClinOncol. 2008;26:374-379. 2. Eberhard DA, Johnson BE, Amler LC, et al. J Clin Oncol. 2005;25:5900-5909.
Source: U.S. DOE (), Human Genome Project Information
技术平台
static
dynamic
风险评估 诊断
预后 治疗
监测
个体化用药 个体化医学的先行领域
药物基因组学
药物基因组学 遗传药理学 ……
药物基因组
K-ras基因检测与结直肠癌治疗
• Cetuxamab(西妥昔单抗)
– 抑制酪氨酸激酶活性和其后的肿瘤生长 – 2004年获得FDA审批资格治疗结直肠癌
• Panitumumab（帕尼单抗）
– 靶向作用于表皮生长因子受体（EGFR） – 2005年7月获得FDA快速通道审批资格治疗结直肠癌
Herceptin的可能作用机制
ASCO/CAP HER-2检测指南
842例标本检测结果
•
Sauter G. et al J Clin Oncol 27(8):1323-1333 2009
HER2检测的结论及建议
• IHC法检测HER2基因引起的Her2蛋白水平异常
组织蛋白受到太多因素的影响而不能保持恒定（组织固定、切片保存、 抗原修复与暴露、抗体种类与批次、效价、试验程序、质量控制、判 读标准）
药物
个体中毒风险
毒副反应
华法林
14-28%
出血
巯基嘌呤 0.3%
骨髓毒性
琥珀胆碱 1.5%
呼吸暂停延长
氟脲嘧啶
0.1%
神经毒性
普鲁卡因胺 10-20% (亚洲) 药源性红斑狼疮
Cellular Signals and Their Pathway
靶向药物基因检测
• 抗癌靶向用药 严格的定义（政府监管）：药物使用说明 书标明用药前或用药同时必须进行相关诊 断检测以确定病人是否合格用药。
K-ras基因检测与结直肠癌治疗
• 2009年7月FDA批准了对西妥昔单抗和帕尼单 抗说明书标签的修改：
1、使用妥昔单抗和帕尼单抗前必须进行K-ras基因 codon12和codon13突变检测。 2、 K-ras基因突变的转移性结直肠癌患者不推荐使 用妥昔单抗和帕尼单抗进行治疗。
K-ras基因检测与结直肠癌治疗
A haplotype map of the human genome. •Nature 2005: 437(7063):1299-1320
•Encyclopedia of DNA Elements project in 2007
Identification and analysis of functional elements in 1% of the human genome by the ENCODE pilot project.
基因检测 指导个体化用药
金域分子病理
个性化医学
个体化医学
•Human Genome Project in 2003
Finishing the euchromatic sequence of the human genome. •Nature 2004; 431 (7011): 931-945.
•Phase I HapMap project in 2005
K-ras基因检测与结直肠癌治疗
K-ras基因突变检测
临床背景
PI3K化亚基
异 源
Ⅰ型PI3K
二
P85调节亚基
聚 体
临床意义
PIK3CA基因突变可引起乳腺癌患者对HER2 靶向药物Herceptin的治疗耐药，从而导致疗 效欠佳。
PIK3CA基因突变检测可为结直肠癌及乳腺癌 患者的预后评估或合理用药提供参考依据。
•Nature 2007; 447(7146):799-816
•1000 Genomes Project in 2008
DNA sequences. A plan to capture human diversity in 1000 genomes. •Science 2008; 319(5863):395
• FISH法检测的是DNA基因，组织DNA状态
基本不受上述因素的影响而能保持恒定（成功率在44个国家的实验室 均达到98%以上）
• IHC检测法在准确性、可重复性、严谨性上均不 及FISH法
临床背景
PIK3CA
• 一个细胞原癌基因； • 定位于人类3q26.3上； • 含20个外显子； • 编码Ⅰ型PI3K的P110α催化亚基。
浸润性乳腺癌的HER-2基因检测
HER-2是一种原癌基因,该基因编码一种跨膜糖蛋白HER-2,参与调控 细胞的生长、增殖及分化，是公认的重要肿瘤分子标志之一，大 约18%-20%的乳腺癌中有HER2基因的扩增。因此现在被广泛用于 乳腺癌的预后评价和指导治疗。
Herceptin（贺赛汀）是一种针对HER-2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合 单抗，能特异地作用于HER-2受体过度表达的乳腺癌细胞。
从基因组出发，研究药物与基因组结构之 间的关系，指导临床用药，达到个体化治 疗目标。
个体化用药
• 以FDA批准药物说明书中遗传变异检测指南为准。 1类检测(要求检测）： EGFR、Her/neu表达；Ph+染色体阳性反应等 2类检测(推荐检测）： TPMT、UGT1A1、CYP2C9、VKORC1变异等 3类检测（有报告）： c-KIT、PML/RARa表达；CYP2C19突变、 CYP2D6、 NAT突变等 >120个基因检测
K-ras基因检测与结直肠癌治疗
K-ras基因检测与结直肠癌治疗
K-ras基因野生型患者才能从这类药物治疗中获益。 >90% K-ras mutations are codon 12,13 (6:1)
1. Lièvre A, Bachet J-B, Boige V, et al.. J ClinOncol. 2008;26:374-379. 2. Eberhard DA, Johnson BE, Amler LC, et al. J Clin Oncol. 2005;25:5900-5909.
Source: U.S. DOE (), Human Genome Project Information
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