细胞生物学分化

果蝇成虫盘（imaginal disc）
胚胎细胞分化潜能的决定
细胞区域决定： 细胞在分化成一种细胞类型之
前，细胞已经具有了分化成与该细 胞所在位置类型相同细胞的能力。
小鸡胚胎翅芽嫁接实验显示区域决定
早期的腿芽细胞已经具有了 腿的决定，但没有不可逆的 定向为腿的特定部分； 最终定向为何种组织和器官 与最终发育时的位置有关。
相邻细胞的侧向抑制
实验举例：
发育中的蛙胚置于含成体蛙心碎片的培养液中，胚胎 不能产生正常的心脏。
发育中的蛙胚置于含成体蛙脑碎片的培养液中，胚胎 不能产生正常的脑。
（四）信号分子的梯度效应
梯度效应：
不同浓度的信号分子可使细胞进入不同 的分化途径。这种效应称为梯度效应。
实验举例：
胚胎肢芽一侧的特化细胞分泌一种信号 分子，扩散后形成梯度，控制肢芽拇指到小 指细胞的分化。
癌
角质层
转移
基膜 生发层 血管
肿瘤生成与基因表达
基因编码错误 抑癌基因抑制 原癌基因激活
细胞分化与肿瘤治疗
以药物或生物制剂控制细胞分化 和增殖是肿瘤治疗的主要方向。目前， 利用分化诱导剂诱导肿瘤细胞分化已 作为肿瘤治疗的一种辅助疗法。
内容回顾
掌握细胞分化的概念、指标及特点 掌握细胞分化潜能的类型 掌握细胞决定的概念 熟悉影响细胞分化的因素
细胞分化
Cell Differentiation
北京大学基础医学院 细胞生物学系
内容要求
掌握细胞分化的概念、指标及特点 掌握细胞分化潜能的类型 掌握细胞决定的概念
熟悉细胞分化的调节机制 熟悉细胞分化的影响因素 了解细胞分化与肿瘤之间的关系 了解胚胎早期发育的过程
背景
人用肉眼只能分辨相距0.1-0.2mm之间的两个物体
思考题
简述细胞分化的影响因素有哪些？ 利用细胞分化的相关知识分析肿瘤的治
疗思路。
分化过程基本上是不可逆的，导致个体发育 的不可逆性。
增殖、分化
发育
衰老
受精卵
胚胎
成体
死亡
2.可逆性：
在一定条件下，细胞分化又是可逆的。
野生胡萝卜植株实验
非 洲 爪 蟾 的 核
移 植 实
验
➢ 克隆羊实验—证明高度分化的哺乳动物体 细胞核也具有发育全能性。
克隆羊 Dolly
克 隆 羊 实 验
第二节、细胞分化潜能
5～6天胚龄鸡胚眼部结构电镜扫描图
（三）相邻细胞的侧向抑制
侧向抑制（lateral inhibition）： 经过细胞间的相互诱导，一群细胞中的
一部分细胞被诱导成不同的细胞之后，获得 了与周围细胞不同的性状，同时向邻近的细 胞传递一种信号，阻止他们成为与自己一样 的细胞，这种现象被称为侧向抑制。
三大指标：形态结构、生化特性和生理机能
成熟的红细胞：
中间凹陷、圆盘状、无核 产生血红蛋白 能携带氧和二氧化碳
肌细胞：
梭形 产生收缩蛋白(肌动蛋白和肌球蛋白) 能收缩
小肠上皮细胞
红细胞
成纤维细胞
不同类型细胞形态各异（扫描电镜图）
(三) 细胞分化的特点 1. 稳定性
细胞一旦受到某种刺激、开始向某一方向分 化后，即使引起细胞分化的因素不再存在，分化 仍然继续进行，不会自发地逆转到未分化状态。
三胚层胚胎
神经沟 外胚层
囊胚 上皮滋养层
中胚层
脊索
内胚层
基本概念
桑椹胚： 在8细胞时期胚胎发生紧密化，形成一
个实心的球体。紧密化后的胚胎至32细胞时 期称为桑椹胚。
基本概念
囊胚（胚泡）： 卵裂后期，桑椹胚体积进一步增大，外
周细胞分裂较快形成囊胚壁，称滋养层；内 部细胞分裂较慢，形成内细胞团，中间出现 囊腔，称囊胚腔。此时的胚胎称为囊胚或胚 泡。
起重要作用，对细胞的生存无直接影响。
组合调控：
一组调节蛋白对某一基因表达共 同协调的调节方式。
组 合 调 控 对 细
胞 分 化
的 作 用
组合调控在器官发育中的作用
RNA的差异：
杂交实验检测primary RNA是否具有组织特异性。
从肝细胞cDNA文库中任选15个克隆(每个克隆含一 个 基 因 ) ， 分 别 与 提 取 的 肝 、 肾 、 脑 组 织 primary RNA杂交，检测其是否能够杂交配对。
1665年，英国科学家Hooke利用光学显微镜观察到 植物细胞壁；1677年，荷兰科学家观察到人和哺 乳动物的细胞。光学显微镜的分辨率为0.2um
1931年，诞生了第一台电子显微镜。目前电子显 微镜的分辨率可达到10-10um
受精卵(单细胞)
细胞生长、增殖 细胞体积增大、数量增加
细胞分化 形成不同类型细胞
移植实验显示细胞的决定状态
原肠胚早期预定发育为表皮组织的区域移植至另一胚胎预定发育为 脑组织的区域，供体表皮细胞在受体胚胎中将发育为脑组织； 原肠胚晚期预定发育为表皮组织的区域移植至另一胚胎预定发育为 脑组织的区域，供体表皮细胞在受体胚胎中将发育为表皮。
成虫盘 (器官芽):
成虫盘是幼虫体内处于未分化状态的 细胞团，变态后由成虫盘产生相应的腿、 翅、触角等成体的不同结构，他们是预先 向某种特定类型分化的已决定的细胞团。
于追踪。
脊椎动物：
两栖类：非洲爪蟾、蝾螈、蜥蜴------取卵方便 鱼类：斑马鱼------世代周期短（3个月）、胚胎透明 鸟类：鸡------胚胎发育与哺乳动物接近、鸡胚在体外发育 哺乳类：小鼠------胚胎发育与人类接近，世代周期仅2个月
哺乳动物早期发育期间细胞分化的主要阶段
受精卵
内细胞团
桑椹胚
次级诱导：
视环再诱导紧邻外胚层细胞分化为晶状体
三次诱导：
晶状体诱导表面上皮细胞分化为透明角膜
胚胎细胞间的多级相互诱导
依次诱导（sequential induction）：
这种渐进性的产生更复杂格局的策略被 称为依次诱导 。发育动物主要通过这种方式 规划身体，在最初构划出大致轮廓后，随发 育的过程，一次又一次的精雕细琢。
第三节、细胞分化的调节机制
基因组DNA
转录
primary RNA
剪接
mRNA
穿过核膜
降解
翻译 蛋白质
细胞分化基因表达的调控
转录水平的调控 翻译水平的调控
基因功能分类：
管家基因(house keeping gene)： 维持细胞基本活动所必需的结构与功能蛋
白质的编码基因。
奢侈基因(luxury gene)： 细胞特异性蛋白质编码基因，对细胞分化
基本概念
原肠作用： 胚胎细胞通过剧烈而又有序的运动，使
囊胚细胞重新组合，形成三胚层胚胎结构的 过程。
细胞分化与个体发育
胚胎细胞的分化
滋养外胚层
胎盘
受精卵 桑椹期 内细胞团 ES细胞
外胚层（神经、表皮） 内胚层（消化道、肝脏、胰腺） 中胚层（脊索、血细胞、肌肉）
第一节、概 述
(一) 细胞分化的概念
结 果 ： 肝 primary RNA 与 15 个 克 隆 均 杂 交 ， 而 能与肾、脑primary RNA杂交克隆数明显减少。
第四节、细胞分化的影响因素
影响细胞分化的因素
不对称分裂 细胞间的相互诱导 相邻细胞的侧向抑制 信号分子的梯度效应 细胞的内在程序
（一）不对称分裂
不对称分裂会造成两个子细胞的不同， 一些重要的分子（决定子）在分裂时不均 等的被分配到两个子细胞中；
参考书
医学细胞生物学（第二版） 北京大学医学出版社 周柔丽主编
医学细胞生物学（第一版）
科学出版社
汤雪明主编
医学细胞生物学（第一版） 人民卫生出版社 宋金丹主编
医学细胞生物学（第一版） 高等教育出版社 胡以平主编
医学分子细胞生物学（第一版） 复旦大学出版社 左 伋主编
发育生物学 （第二版） 高等教育出版社 张红卫主编
（五）细胞的内在程序
细胞的内在程序：
细胞改变性状是细胞内在控制的，不需要诱 导信号触发。
实验举例：
出生7天的小鼠眼神经胶质祖细胞在恒定的环 境中培养，8个分裂周期后将分化为少突神经胶质 细胞。这与其在胚胎中发育的时间相同。
第五节、细胞分化与肿瘤
细胞分化与肿瘤
肿瘤细胞是异常分化的细胞。
个体发育是细胞有控生长与逐步分化的结果， 而肿瘤则是生长失控与去分化的结果。
生物体(多个、多种细胞)
实验路线
模式生物
基因敲除 自体/异体移植 基因导入
观察、分析现象，找出规律
利用手术或药物干扰动物的发育，从所导致的异常结果来 推断正常的作用性质是阐明发育机制的主要途径。
模式生物
无脊椎动物：
果蝇：易繁殖、成本低廉 线虫：秀丽隐杆线虫------生命周期仅2.5天、细胞数目少易
胚胎细胞发育过程中，相邻细胞的信 号使群体内的一个或多个细胞性状发生改 变，这种过程被称为诱导式相互作用。
细胞间相互诱导
诱导式相互作用
特点： 诱导式相互作用具有时间和空间的限制。
举例： 中胚层脊索诱导外胚层分化为神经ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ。
胚胎细胞间的多级相互诱导
初级诱导：
神经管形成脑的部位诱导两侧形成视环
决定子：卵裂时，受精卵的细胞质物质在 子细胞中的分配是不均匀的，这些特殊细 胞质组分被称为决定子。
不对称分裂
存在于细胞质中不对称分配的分子直接或 间接的改变所在子细胞基因表达的格局；
含有生殖细胞决定子的细胞将来发育为生 殖细胞；
（二）细胞间相互诱导
诱导式相互作用（inductive interaction）:
胚胎细胞的分化潜能
全能细胞（totipotent cell）：
在一定条件下，有能力重新形成 完整的个体或者分化形成该个体任何种 类的细胞。
胚胎细胞的分化潜能
多能细胞 (pluripotent cell)：
发生潜能上出现一定的局限性， 只具有演变为多种细胞类型的能力，这 种细胞称为多能细胞。
胚胎细胞的分化潜能
一般概念：
细胞分化是指同一来源的细胞通 过分裂逐渐产生结构和功能上稳定性 差异的过程。
分子水平概念：
细胞分化是基因选择性表达的结果，表 现为不同类型的细胞合成出不同的特异性蛋 白质。
例如:
红细胞---血红蛋白 肌细胞---肌动蛋白和肌球蛋白 浆细胞---抗体
基因差异表达
(二) 细胞分化的指标
单能细胞(unipotent cell)：
仅具有分化形成某一种类型能力的 细胞被称为单能细胞。
普遍规律：
在胚胎发育过程中，细胞分化 潜能具有逐渐由全能转变为多能， 最后趋向于单能的分化趋势。
细胞决定(Cell Determination)：
细胞在出现特异形态特征之前已 经确定了未来发育方向的能力。