QbD在原料药稳定性研究中的应用——头孢克肟原料药结晶工艺对稳定性的影响
质量源于设计(QbD)在布洛芬软胶囊干燥工艺研究中的应用
摘要布洛芬作为一种解热镇痛抗炎药广泛应用于临床，已有多种剂型上市，其中软胶囊剂由于生物利用度高、外形美观、携带方便等诸多优点，在市场上受到热烈欢迎。
但在软胶囊的干燥过程中，存在着变形、瘪丸、粘连、破裂、析晶、溶出迟缓等问题，严重影响了产品的生产和质量。
因此研究干燥工艺对产品质量的影响对提高产品质量、指导生产具有重要的实用价值。
本文旨在应用QbD的理念来研究布洛芬软胶囊的干燥工艺，找出所有可能对产品质量造成影响的干燥工艺参数，对其进行控制，从而降低干燥工艺对产品质量影响的风险。
在研究过程中，首先对参照药品进行了分析，确定了仿制药布洛芬软胶囊的目标产品质量概况（QTPP），对关键质量属性（CQAs）进行了评估，指出了可能受干燥工艺影响的关键质量属性，即囊壳水分和药液水分，并将其作为干燥工艺研究的重要评估标准。
然后，通过对现有几种干燥技术的分析，结合车间现有设备，优选了一种较为成熟可控的干燥工艺流程，即在干燥室内通风干燥。
随后，初步评估了干燥工艺参数对产品关键质量属性（CQAs）影响的风险。
认为隧道湿度和隧道风速对产品质量的影响风险最高，转笼湿度、转笼风速、装料水平和转动时间对产品质量的影响风险为中度，这些参数需要进行进一步风险评估，以降低干燥工艺对产品质量影响的风险。
其它工艺参数对产品质量的影响为低风险。
最后，通过试验设计（DOE）进一步确定了关键工艺参数（CPPs）及最佳干燥工艺，并对结果进行验证，最终根据这些研究内容建立了干燥工艺的控制策略，从而使风险降低。
本文研究表明，QbD建立在对产品及工艺的充分理解之上，通过风险评估与控制，将质量赋予设计之中。
本文采用QbD理念研究布洛芬软胶囊的干燥工艺，得到了科学、可行、可控的控制策略，保证了产品质量。
关键词：干燥工艺；QbD；CQAs；DOE；控制策略Application of Quality by Design Principles for the Study of Drying Processin Ibuprofen Soft CapsulesAbstractIbuprofen as an antipyretic- analgesic and anti-inflammatory drugs is widely used in clinic. A variety of dosage forms have come into the market, where soft capsule receive a warm welcome for high bioavailability, attractive appearance, portability and other advantages. But in the drying process of soft capsules, the existence of deformation, gravure pill, adhesion, rupture, crystallization and slow dissolution, have seriously affected the manufacturing and quality of product. So it’s necessary to study the drying process to improve quality of product and manufacturing.This paper aims at studying the drying process of Ibuprofen soft capsules using quality by design (QbD) principles and identifying all key drying process parameters which may affect product quality. Controlling these parameters will reduce the risk of drying process that has impact on product quality.In the course of the study, first, analysis of the reference list drug was performed and the quality target product profile (QTPP) for the ANDA product was determined. The critical quality attributes (CQAs) were evaluated and the CQAs which may be affected by drying process are identified, i.e. shell moisture and fill moisture. These two CQAs were evaluated in the drying process study. Then, based on the analysis of several existing drying technology and combined with the existing workshop equipment, we established a controllable drying process, namely ventilation for drying in the drying room. After that, a preliminary assessment of the risk of process parameters impact on CQAs was conducted. The risk of tunnel humidity and tunnel wind speed impact on the product quality was unacceptable, further research is needed to reduce the risk. The risks of impact of tumble humidity, tumble wind speed, fill level and rotation timet on the product quality were acceptable. Continuous improvement of risk levels is needed. The risk of impact of other process parameters on the product quality was considered extremely low and no furtherresearch is need. Finally, the critical process parameters (CPPs) and optimum drying process were further determined through design of experiments (DOE) and the results were verified. Control strategy of drying process was established based on these studies. This study used QbD principle to understand product and process, and through risk assessment and risk control to ensure the quality of product is considered in the design. This paper concluded that the drying process of Ibuprofen soft capsules is a critical process that needs proper control. Scientifically based, feasible and controllable control strategy was established to ensure the quality of product.Keywords:Drying process, QbD, CQAs, DOE, Control strategy目录第1章前言 (1)第2章文献综述 (4)2.1 软胶囊特点 (4)2.2 软胶囊含水量对软胶囊质量的影响 (6)2.3 软胶囊在干燥过程中存在的主要问题 (6)2.4 软胶囊干燥过程的理论研究 (7)2.5 软胶囊干燥技术应用现状 (8)2.6 QbD的应用 (10)2.7 总结 (12)第3章研究方法与结果 (13)3.1 参照药品分析 (13)3.2 仿制药药品的目标产品的质量概况 (14)3.3 干燥工艺流程的确定 (16)3.4 影响CQAs的干燥工艺参数的初始风险评估 (18)3.5 通过试验设计（DOE）确定关键工艺参数（CPPs）及最佳干燥工艺 (19)3.6 控制策略 (25)第4章小结与讨论 (26)4.1小结 (26)4.2讨论 (26)参考文献 (29)附录 (30)第1章前言软胶囊剂系指将油状药物、药物溶液或药物混悬液、糊状物甚至药物粉末，采用压制法或滴制法使之密封于球形、椭圆形、长柱形或其他形状的软质囊材中制成的制剂，具有口感好、能掩盖药物的不良嗅味、提高药物稳定性、相对用药剂量准确、生物利用度高、外形美观、携带安全及使用方便等诸多优点，在医药领域、保健食品和化妆品等领域有着广泛的应用。
药品监管新理念QbD对药物研发的影响_—QbD在工艺研究中的应用
摘要【研究背景】早在2002年，制药工业界认为FDA管得太严，使企业在生产过程中没有丝毫的灵活性。
FDA 考虑给予工业界一定的灵活性。
2003年，美国FDA提出了一种全新的药品质量控制理念(QbD)，要求企业在产品的设计和开发阶段就贯彻此理念，从而提高药品质量。
【研究目的】本文研究分析了QbD理念与药物研发的关联性，旨在提高药物研发人员对QbD以及相关的设计空间和过程分析技术的全面理解，这些理念有助于理解重要生产工艺参数, 从而提高产品质量的可控性，为药品上市后产品质量提供坚实保证，真正实现“质量可控，安全有效”的药物研发准则。
【研究方法】本文通过文献研究、调查研究与实例相结合的方法，对QbD这个新理念进行了详细的综述，解析了QbD的发展进程，阐述了其在国内外的实施情况，并认真对比分析了在药物开发中传统方法和QbD方法的利弊。
【研究结果】QbD理念在我公司的实施，使得药品初始设计和最终质量之间构建了密切的关联，它将药品质控提前到研发阶段，为我公司药品研发人员对于质量控制水平提升的措施提供了参考。
【研究结论】应用QbD的目的就是要理解生产工艺要素,有效地控制生产过程,从而对产品质量提供高度保障。
QbD是一个很先进的理念，在其他工业行业中已经成功运用，但对于制药行业还是一个新概念，而且其前期投入很大，实践QbD对于中国制药工业来说将是一个巨大的挑战。
在ICH、FDA的强力推动下，可以预见，未来几年，随着QbD被越来越广泛地接受，这一理念将成为国际注册和国际市场的一个重要筹码。
更长远地看，QbD 将有利于提高我国制药业整体的质量水平。
关键词：QbD，药物研发，ICH，FDAiiQbD—ANewconcept ofDrugSupervisionand It’s Influenceto DrugR&D--Applicationof QbDinthe Research of ProcessJinhengHao(InternationalPharmaceuticalEngineering Management)DirectedbyDr. Ziqiang GuAbstract[Background]Uptotheyearof2002,thepharmaceuticalindustrybelievedthattherewasn otenoughflexibilityprovidedbyFDAduringthemanufacturingprocess.However,FDAisseri ouslyconsideringhowtoprovidethatflexibilitytothepharmaceuticalindustrywithoutcompro misethequalityofdrugproducts.In2003,theU.S.FDAinitiatedanewconceptionofQualitybyDesign(QbD),advocatingdrugmanufacture rs to applythat conceptinto theirdrugdevelopmentand manufacturingandimprove the qualityoftheirproduct.[Purpose]ThecorrelationbetweenQbDanddrugR&Disanalyzed.Itisourintentiontoun derstandingtheimportanceofQbDaswellasdesignspaceandprocessanalyticaltechnologydu ringthedrugdevelopment.ByapplyingQbDconcept,wecanidentifythecritical parametersand understand themanufacturingprocessto achieve thestateof“Makesafe andeffective drugwith adequate qualitycontrols”.[Method]Inthepaperwecombineliteratureresearchwithanalysisandcomprehensivelyd iscuss QbD’s conception,and it’s practicebothathomeandabroad.ItshowsthathowtoapplyQb Dintheprocessofresearchbasedonanexample.Furthermore,advantagesanddisadvantagesof traditionalmethodandQbDmethodareanalysedcontrastly.[Result]TheapplicationofQbDconceptinourcompanybringsthequalityconceptintores earchanddevelopmentstage,andalsoestablishesacorrelationfromearlystagedrugdesignand researchtomanufacturing.Itshouldprovidepositiveimpact and referencesfor domesticdrugresearchers regardingthequalityconcept.[Conclusion]ThegoaltoimplementQbDconceptistounderstandandcontrolthemanufac turingprocessandconsistentlyproducedrugproductswithhighquality.QbDisaveryadvanced conceptwhichwillplayanimportantroleindrugmanufacturing.Nevertheless,itneedsgreatam ountofinvestment.ItwillbeagreatchallengeforChinesePharmaceutical industryto practice QbD.WiththepowerfulpromoteofICHandFDA,itispredictablethatinthenearfuture,QbDwill playincreasinglyimportantrolesinthefieldsofinternationaldrugregistrationforinternational market.Inlong-term,ChinesepharmaceuticalindustrywillbenefitfromimplementQbDconceptregardingim proving thequalityoftheirdrugproducts.Key words: QbD;drugR&D;ICH;FDA目录第一章导论 (1)1.1QbD起源 (1)1.2QbD方法的要素 (2)1.3设计空间 (5)1.4控制策略 (7)1.5传统和QbD方法的比较 (9)1.6本论文研究的主要意义 (10)第二章QbD理念对中国药企的影响 (12)2.1我国药物研发所处的当前环境 (12)2.2药品研发质控模式的变迁 (13)2.3QbD--药品监管新理念 (15)2.4QbD是我国制药业追赶国际水平的重要机会 (18)第三章QbD理念在药物研发中的应用 (20)3.1QbD理念在药物研发中的初步实施 (20)3.2QbD理念在药品研发和生产质量控制过程中的应用 (24)3.3QbD理念在国内外药企中的实施 (27)3.4QbD理念的应用实例 (30)第四章结论 (40)参考文献 (41)附录 (42)致谢 (43)第一章导论药物开发的目的在于设计符合质量要求的产品及符合重复生产模式的制造工艺。
质量源于设计(QbD)在药物分析方法开发中的应用研究进展
质量源于设计(QbD)在药物分析方法开发中的应用研究进展发布时间：2021-09-22T08:26:58.575Z 来源：《医师在线》2021年5月10期作者：赵静苗娟张函[导读]赵静1 苗娟2 张函3（1无锡积大制药有限公司；2兴和制药(中国)有限公司；3扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司）摘要：质量源于设计（quality by design，QbD）是一种始于预先定义的目标，采用科学和风险管理的方法来增加对产品和过程的理解并用于过程质量控制的系统方法。
QbD主要用于制药工艺开发过程，但其核心思想与分析方法开发过程具有相通之处，因此，分析方法质量源于设计（analytical quality by design，AQbD）应运而生。
本文综述了AQbD基本组成部分、在分析方法开发中的应用和未来发展趋势，以期对药物分析和药品质量控制工作提供借鉴。
关键词：质量源于设计（QbD）；分析质量源于设计（AQbD）2004年9月，美国食品药品监督管理局（FDA）提出将质量源于设计（QbD）理念应用于药品的研发和生产。
2006年，人用药品注册技术标准国际协调会（ICH）Q8指南指出QbD是从预定义产品目标开始，基于风险和风险管理的方法，加强对产品的理解及过程控制的一种系统的开发方法。
QbD理念建立满足预定义目标且工艺稳健的设计空间，对相关工艺参数或物料属性的超限范围进行界定，重点关注控制策略和工艺的耐用性，参数在设计空间内变动时，产品质量也能保持一致。
目前，QbD理念已广泛应用于药品研发、生产、流通和临床应用[1]。
ICH Q8指南中明确指出QbD理念同样可用于分析方法开发、评估、转移以及验证等方面，因而，分析方法质量源于设计（AQbD）应运而生。
AQbD为：以预先定义的分析方法目标（analytical target profile，ATP）为基础，不断增加对分析方法性能的科学理解，提高其可信度，并且在方法整个生命周期内开展持续验证和改进的一种系统研究法。
QbD：新法规下药品研发的质量保证
QbD：新法规下药品研发的质量保证鉴于QbD在我国药品研发中的应用势在必行，王兴旺博士以多个具体的研发实例告诉研发主管：可在研发的不同阶段适当加入一些QbD元素，如研发目标（QTPP）、CQA、CMA、CPP和控制策略；可在研发的不同阶段适当采用一些QbD工具，如风险评估和先前知识。
QbD的精髓QbD的理念这个最早来自ESQM，QbD与Q9风险管理，Q10质量体系，Q11刚刚发布原料药研发，QE制剂研发。
这样四到五个指导原则我们可以合在一起称之为QbD系列指导原则。
所谓的QbD它的基本内容有几个名词，首先就是以预先设定一个叫做目标产品质量概况，确定一个产品的关键质量属性，简称CQA，这两个做好以后我们可以做评估，一个叫做CMA，第二就是CQA。
与药品研发有关的QbD主要是涉及到工艺验证第一个工艺设计，第一阶段就是工艺设计概念。
这里面包括三方面内容，一个围绕产品开发管理，第二围绕工艺开发理解，最后建立控制策略，在我们工艺设计。
QbD方法更强调产品理解，基于分析评估，要把CMA与CQA相关联，更强调工艺理解，基于风险评估，将CMA和CPP与产品的CQA相关联。
它所建立的控制策略应该说是全面综合的。
QbD的重要工具首当其冲是风险评估，第二是过程分析技术，第三DOE，这个我们国内基本上不做的。
第四个模型模拟，下面先前知识与知识管理，还有质量体系。
因此QbD是一个科学基于风险全面主动的指控模式。
QbD的方法在国际上广泛应用于生产工艺的验证，从去年1月1号开始在美国申请仿制药，美国的FGA，已经强制要求工艺设计部分必须提交QbD的申报资料。
要说QbD的精髓可以从这样三个方面理解，一个方面可以认为这种现代的药品研发方法可以说成QbD方法，生命周期方法跟传统方法有所区别，最主要区别就是强调科学知识和风险评估的有机结合。
第二个方面可以把QbD认为是一种哲学，它遵循始与终的辩证统一，希望追求目标是自始至终，始终如一。
QbD在原料药开发中的应用
有效性：效价（含量），晶型，粒度等。 安全性：鉴别，杂质等。
举例：分析某产品的QTPP
要求
目标产品的质量概况（QTPP）
口服固体片剂分别含有5 mg , 10mg , 15 mg 原料药
有效性
缓释胶囊含有5mg 原料药
相关原料药的质量属性 效价、含水量
服固体片剂和缓释胶囊有较好的溶出
多晶型、粒度
活性成分为原料
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3 QbD 在原料药开发中的应用-CPP
工艺参数之间的关系
工艺参数
关键质量属性
关键工艺参数
非操作关键
操作关键
非关键工艺参数
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非关键质量属性
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3 QbD 在原料药开发中的应用-CPP
CMA、CPP和CQA的关系
操作参数
物料
工艺单元操作
产品/中间体
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3 QbD 在原料药开发中的应用-CPP
关键工艺参数CPP ; Critical Process parameter 在操作过程中某个操作的变化对其产品的质量产生影响因此需要对 操作，参数进行控制，以确保产品的质量和操作过程的稳定性。
举例：确定关键工艺参数
S. No
CPP parameter
过 程 控 制
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QbD的概念-生命周期
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QbD的概念-与各部门的关系
研发
开发
质管
01
规范 06
QbD
技术 02
05
03
Байду номын сангаас
质控
04
工程
质量源于设计(QbD)在药物制剂工艺改进中的应用 —影响罗红霉素分散片分散均匀性的关键因素研究
摘要2010年版中国药典对片剂分散均匀性的检查方法与2005年版药典相比，发生了较大的变化，新的方法不仅增加了测定用片数，而且规定了测定用容器。
由于检验方法的改变，我公司生产的罗红霉素分散片出现分散均匀性不合格的现象。
采用新的测定方法，分散片崩解后，一些较大的颗粒无法在规定的时间内完全分散或溶解。
由于罗红霉素分散片在市场和临床应用中占有重要的地位，其分散均匀性的问题亟需立即解决。
本论文的目的在于从产品的生产工艺出发，找出生产环节中影响分散均匀性的因素，包括操作人员水平、工艺参数与设备维护、物料性质、操作方法，关键工艺步骤和参数控制、生产环境控制等。
由于该产品已批准上市，为了保证市场上产品供应的连续性，产品质量问题的解决不能改变其处方，同时产品的优化工作必需局限于已批准的生产工艺范围内。
面对挑战，本论文的研究根据质量源于设计（Quality by Design，QbD）的理念首先对上述各个因素用鱼骨图进行风险评估，对那些鉴定的潜在风险开展了科学、系统的实验研究，以确定影响产品分散均匀性的关键因素。
实验表明：制粒与整粒筛网的孔径，压片主压力对产品分散均匀度都着有显著的影响。
压片主压力大，分散片硬度就高，导致了崩解时间延长，而制粒与整粒的筛网孔径大会产生较多的大颗粒，这些因素都使得产品的分散性变差。
进一步应用统计实验的方法（Design of Experiment，DOE），对湿制粒单元操作中制粒与整粒筛网2个因素进行了优化并建立了设计空间。
通过这一系列的试验，我们充分理解了罗红霉素分散片可以通过控制制粒与整粒的筛网孔径和压片主压力来改变其分散性。
此外，对改进后的罗红霉素分散片进行稳定性研究，长期（1年）和加速（6个月）稳定性试验数据显示本产品各项质量指标也符合质量标准要求。
因此，改进的罗红霉素分散片分散性好，储存条件下长期稳定，产品质量符合中国药典2010版二部收载的质量标准的要求。
应用QbD理念来解决制药工艺相关的问题需要深入地理解生产工艺，制备方法，采用风险评估的手段。
QbD在原料药开发中的应用20130407(1)
ICH Q11对原料药的要求-生命周期管理 基本原理：
应当用系统的方式管理生命周期内涉及原料药及其制造 工艺的知识。 知识管理内容应包括但不限于：
工艺开发活动
到内部场地的技术转移活动 到合同生产商的技术转移活动 工艺验证研究 变更管理活动
分享知识及对工艺的理解
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主要内容 ICH Q11对原料药的要求
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ICH Q11对原料药的要求-制造工艺开发 工艺开发要素：
辨识与原料药有关的潜在关键质量属性 传统方式 确立一个合适的制造工艺
确立一个控制策略
评估、理解和细化生产工艺
加强方式
辨识物料属性和工艺参数 确定物料属性及工艺参数与CQA的关系
结合质量风险管理建立更优的控 制策略，如设计空间的建议
关键质量属性（CQA）
关键工艺参数（CPP） 原料药开发阶段质量风险分析运用
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关键质量属性 –概念 概念：
关键质量属性是一个物理、化学、生物学或微生物学属 性或特征，在某个合适的限度、范围或分布内才能确保 所需的产品质量。 物理 化学
CQA 生物学*
* 是指生物制药
微生物学
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关键质量属性 –内容 关键质量属性包括以下内容：
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开发阶段质量风险分析应用–质量风险分析A
质量风险分析A 进行质量风险分析 A之前，要得到原 料药的关键质量属 性(CQA)。
项目
性 熔 状 点 比 旋 度 鉴 别 酸 度 杂质 杂质A 杂质B 杂质C 杂质D 其他未知杂质 水分 炽灼残渣 重金属 色谱含量HPLC 对应异构体 溶剂残留 二氯甲烷 丙酮 微生物 细菌数 霉菌和酵母菌数 大肠埃希菌 粒度分布
QbD在原料药开发中的应用
原料药、制剂CTD资料稳定性试验内容总结
原料药、制剂CTD资料稳定性试验内容总结稳定性试验的目的是考察原料药在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律, 为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据, 同时通过试验建立药品的有效期。
稳定性试验的基本要求是(1) 稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。
影响因素试验用1批原料药或1批药物制剂进行。
加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。
(2) 原料药供试品应是一定规模生产的, 供试品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量, 原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。
药物制剂的供试品应是放大试验的产品其处方与生产工艺应与大生产一致。
药物制剂如片剂、胶囊剂, 每批放大试验的规模, 片剂至少应为10 000片, 胶囊剂至少为10000粒。
大体积包装的制剂如静脉输液等, 每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。
特殊品种、特殊剂型所需数量, 根据情况另定。
(3) 供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。
(4) 加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。
(5) 研究药物稳定性, 要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)的检查方法, 并对方法进行验证, 以保证药物稳定性试验结果的可靠性。
在稳定性试验中, 应重视降解产物的检查。
(6) 由于放大试验比规模生产的数量要小, 故申报者应承诺在获得批准后, 从放大试验转入规模生产时, 对最初通过生产验证的三批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。
本稳定性试验内容总结分为两部分, 第一部分为原料药, 第二部分为药物制剂。
一、原料药原料药要进行以下试验:(一)影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。
其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物, 为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。
qbd理念在药品研发生产进程中的案例
qbd理念在药品研发生产进程中的案例QBD这一质量策略是基于风险管理的概念，是减少出现瑕疵的方法之一。
为了在药品的研发生产进程中应用QBD理念，必须进行严格的风险评估、过程验证和监测。
以下将以一种在药品生产中使用QBD理念成功的案例为例进行详细阐述。
这个案例是关于米诺环素的生产。
这是一种革兰氏阳性细菌的抗生素，常用于肺炎、脑膜炎和败血症的治疗。
药品生产与患者的健康密切相关，因此生产过程中的任何瑕疵都可能对患者产生不利影响。
对于米诺环素的生产，QBD策略的引入对生产过程的完整性和质量进行了大幅提高。
该公司首先评估了生产过程中潜在的危险和缺陷，同时识别了过程中影响药物质量、安全和有效性的关键控制点。
然后制定出一系列方案，确保生产过程的每个阶段都与国际药品生产法规符合。
在过程设计和开发阶段，公司利用了模拟技术来模拟并评估不同因素对生产过程和药品质量的影响。
然后利用结果来确定最佳条件下的关键操作参数。
在生产过程的实施中，该公司采用实时监测技术对关键控制参数进行实时监测，并对生产数据进行统计分析、管理和持续改进。
另外，该公司采用了对过程进行持续验证的方法，确保生产过程始终是最佳状态，并在需要时进行及时调整。
通过确保每个临界控制点的准确性和一致性，该公司成功地将米诺环素的药品问题降至最低程度。
同时有效地优化了生产过程资金投入，提高了员工效率，产生了利润，并降低了生产过程带来的风险。
综上所述，引入QBD理念为药品生产带来了极大的益处。
具体来说，通过在药品生产过程中仔细评估和实施精细的控制程序，提高了药品的质量和稳定性，并增强了对生产过程的控制。
这个案例表明了在药品研发和生产过程中应用QBD的可行性，同时证明了在生产过程中体现风险管理的重要性。
影响药物制剂稳定性的因素及解决策略
影响药物制剂稳定性的因素及解决策略摘要：近些年来，我国经济飞速增长，人民生活水平不断提高。
但在发展的过程中也出现了一系列问题，其中最突出的就是资源环境与人口之间的矛盾日益凸显。
药物的稳定性、安全性等都会受到不同程度的影响。
因此为了能够保证药品的质量和安全，人们就需要对其进行科学地控制，从而达到有效预防和减少疾病发生的目的。
关键词：药物制剂；稳定性；安全质量药物制剂稳定性是指药物在贮存期间不因温度变化而产生化学作用或生物效应导致药效降低或丧失的能力。
需要将稳定性理念深入于制药工业之中，使之更加完善，并能更好地满足人类需求，这对于我国医药产业具有十分重要的意义。
然而，目前国内大多数企业在生产经营方面还存在一些弊端，主要体现为原料采购困难、产品研发周期长以及产品质量难以保障等等。
因此，我们需要切实保障临床用药质量，同时提升科研水平，以促进行业健康稳定可持续发展。
1药物制剂稳定性质以及影响因素1.1药物制剂稳定性质根据研究可以得出，当前医学将化学稳定性作为评价指标之一，但是由于其自身固有缺陷，使得它不能很好地用于实际应用当中。
因此，如何从更高角度来衡量药剂性能，实现真正意义上的“药”质互评，进而改善现有的现状已成为当务之急。
基于此，相关部门对药品成分的水解和氧化特性提出要求，通过改变反应条件及工艺参数，最终形成一种新的物质——新型抗菌素（Cyclosin），从而克服传统抗生素易引起耐药性和毒副作用的缺点。
临床上使用的抗菌药包括青霉素类、头孢菌素类和四环素类药物等。
这些药物虽然属于广谱杀菌剂，但它们往往有一定毒性，且不易降解。
因此，要想从根本上解决这一难题，必须寻找到既无腐蚀性又无毒性的新型抗菌化合物。
近年来，随着医药技术进步和新药上市速度加快，许多新的活性小分子抗肿瘤药如西沙必利、多西他赛等相继获批，并且取得较好疗效。
然而，这些药物都含有内毒素，一旦过量服用会严重损害人体免疫系统，甚至危及生命。
根据研究可知：该类药物中大部分均含内毒素。
原料药工艺研发与控制QBD理念在原料药工艺开发中的基本应用
产品需要达到什么质量要求？ 影响产品质量的关键可变因素有哪些？
质量源于设计 实验设计
对多变量在一定的设计空间内进 行实验设计和结果统计
确定各变量的变化对产品质量的 影响
控制策略
中间过程控制
确定各变量 的控制范围， 质量标准
以保证产品 过程分析技术
质量
实时放行监测
原料药工艺研发与控制 qq技术交流群：430035079
如果一种输出物料成为另一操作单元的输入物料时，它输出 时的关键质量属性就可能变成输入时的关键物料属性
原料药工艺研发与控制 qq技术交流群：430035079
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+ 定义：与保证质量相关的输入变量（如物料属性） 和工艺参数的多种组合及其相互作用
+ 在设计空间范围内的操作不作为变更（在日常的监 管中不再进行审批）。在设计空间范围之外进行的 操作都算作变更，一般需由监管部门进行审批
精制中pH值
6.10
6.00
5.90
5.80
精品单杂A＞
5.70
0.20%区域
5.60
5.50
5.40
5.30
精品单杂
≤0.20%
5.20
区域
5.10
5.00
0.2
0.4
0.6
0.8
1
粗品单杂A %
1.2
1.4
控制策略
开发控制策略的考虑事项：
基于对产品和工艺的理解，保障工艺性能和产品质量的 控制方式 控制策略应保证每种原料药的关键质量属性处于适当的 范围、限度或分布区域。
某个最终产品单杂A的质量标准为≤0.20%，来源于粗品中单杂 A，但在精制过程中可以去除一部分，主要起作用的是pH值， pH值越低，去除的能力越强，但产品收率越低，如下表所示：
QbD在药品产业化进程中的应用及有关问题的探索
制药业 与人们 的生活和健康息息相关 。药品促进 了 人类的健康 ，延长 了人类 的寿命 。由于制药业 能明显体 现其社会效益 和经济效益 ，它 已成 为世界 各国广泛重视 并大力 发展的产业 。高增长 、高科技 、高投入 、高 回报 、 高竞争 、高风险是这一产业 的特点 。它 的发展与技术水 平高低 息息相关。 目前中国制药业与欧美相 比还存在很 大 的差距 ，中国制药 企业 的盈利 能力远远落后于知名跨 国制药公 司。或许对 于大 多数 中国制药企业来说 ，在药 品的产业化伊 始 ，就从价格 、产 品特点 、支付 、操作能 力 、技术 、新产品上市所需 时间 、服务质 量 、产 品的可 靠性这 ８ 个方面开始研究设计 ，寻求差异化和蓝海战略 ， 力 图走 出低价血拼 的误 区，从而实 现利润最大化 ，增强 自己的核心竞争力。但是 ，中国制药企业除极少数专利 药品和品牌 药品外 ，产品基本上还没有摆脱低价格竞争
最小 化或不发生 ：在产 品转 移过程中 ，要 对产品的质量 风 险作充 分 的研 究和评 估 ，从而 确立质量设 计 的空间 ，
际 协 调 会 议 （Ｃ Ｉ Ｈ）的 Ｑ 条 款 中。Ｆ Ａ认 为 ，Ｑ Ｄ是 ８ Ｄ ｂ ｃ ＭＰ的基本组成部分 ， Ｇ 是科学的、 基于风险的 、 面的 、 全 主动的药物开发方法 ，从产 品概念到工业化均精心设计 ，
的怪 圈 。
本文引入质量源于设计 （ ｕｌｙ ｙ ｅｉ ，Ｑ Ｄ） ｑ ａ ｔｂ ｓ ｎ ｂ 的 ｉ ｄ ｇ 理念 ，尝试从药品转移产业化 的角度 ，对于质量 、成本 、 交货期等诸要素 的研究设计进行 分析与探索 ，并讨论药
量实验 和数据 支持 ，而不是简单地满足药监法规和检测 标准 ，则该企业可 以在一定程 度上改进工艺和管理规程 设计 ，而不必重 新申报 。已退 休的世界最大生物制药公 司美国 Ｇ ｎｎｅｈ ｅｅｔ 公司质量管理副总裁 Ｒ ｎ ｒｎ ｉ 认为 ， ｃ ｏ Ｂａｎ ｇ ｎ “ 这对制药企业来 说是好事 ，可 以节省 ２ ％ ～５ ％的成 ０ ０ 本 ，但前提是企业要投资作充分的 Ｑ Ｄ研究。 ｂ ” 常规 的 Ｑ Ｄ模式思路是 ： ｂ 首先确认 目标 （ 目标不 该 仅仅指一 个具体药物或制剂 ，而是包括 了该药物或制剂 的相关物理 、化学 、生物学 等具体指标 ） ，在设计理念已 确认到位的前提下 ， 全方位收集设计 目标 的相关信息 （ 包 括理论 、文献 以及试验信息 ） ，然后全面考虑后确定 生产 方案设计 ， 并通过试验等手段确定关键影 响因素 （ ｒｉ ｌ Ｃｉ ａ ｔ ｃ Ｑ ａ ｔ Ａｔｂ ｔ ， Ｑ ｓ ，同时将所有 的 Ｃ Ａ 与原辅料 ｕｌｙ ｔｉｕ ｓＣ Ａ ） ｉ ｒ ｅ Ｑ ｓ 影响因素和工艺 参数相 连贯 ，根据认 知和对工艺的控制 程 度 ，逐 步建 立设 计空间 （ ｅｉ ｐ ｃ ） 终完成设 Ｄ ｓ ｎＳａｅ ，最 ｇ 计并完 善整体战略方案 ，并在药 品整个生命周期包括后 续 的质量提升过程 中进行 有效 管理。应该说 ，药品质量 在这样的模式下才能得到真正 的控规 范
QbD理念在提高药剂学专业研究生科研能力中的应用
QbD理念在提高药剂学专业研究生科研能力中的应用药剂学专业研究生为药品研发的主力军，通过提高其科研能力对于提高药品的质量、安全性、有效性具有重要的现实意义。
本文结合笔者近年的研究生教育、教学管理经历对QbD理念在药剂学专业研究生教学、科研过程中的应用予以归纳及总结，同时结合武汉大学人民医院药学部的实际科研情况对QbD理念在新制剂研发案例中如何应用进行了阐述，以期切实提高药剂学专业研究生的药品质量分析能力、科研方案设计能力、试验实践能力、药品产业化能力，进而增强我国制药行业的竞争力。
[Abstract] As the main force in the process of research and development for drug，the pharmaceutics postgraduates play an important part in improving quality，safety and efficacy of drug. Combing with experiences in recent years of postgraduate education and teaching management，the paper summarizes QbD idea applied to the process of postgraduate teaching and scientific research，and elaborates how to apply QbD idea to the case of research and development for new drug formulation according to practical research and development situation of Department of Pharmacy，Renmin Hospital of Wuhan University. That will be expected to improve quality analysis ability，protocol design ability of scientific research，practical ability of test and ability of drug industrialization for pharmaceutics postgraduates，which maybe enhance competitive power of Chinese pharmaceutical industry.[Key words] QbD idea；Postgraduate；Scientific research ability药剂学作为一门特殊的学科，其研究主要内容为实现化学分子物质转化为可临床应用的制剂形式的药品，而药品又是以患者为治疗对象，关乎着全人类的生命健康、生存、生活质量[1]。
QbD在药品产业化进程中的应用及有关问题的探索
QbD在药品产业化进程中的应用及有关问题的探索摘要目的:探讨QbD在药品产业化过程中的应用。
方法:从药品转移和产业化的角度,对质量、成本、交货期等诸要素的研究设计进行分析与探索。
对于产品转移过程中存在的诸多问题,提出了各种应对的措施,结果和结论:QbD是cGMP的基本组成部分,是科学的药物开发方法,应在制药企业全面推广。
关键词QbD 质量药品转移制药业与人们的生活和健康息息相关。
药品促进了人类的健康,延长了人类的寿命。
由于制药业能明显体现其社会效益和经济效益,它已成为世界各国广泛重视并大力发展的产业。
高增长、高科技、高投入、高回报、高竞争、高风险是这一产业的特点。
它的发展与技术水平高低息息相关。
目前中国制药业与欧美相比还存在很大的差距。
中国制药企业的盈利能力远远落后于知名跨国制药公司。
或许对于大多数中国制药企业来说,在药品的产业化伊始,就从价格、产品特点、支付、操作能力、技术、新产品上市所需时间、服务质量、产品的可靠性这8个方面开始研究设计,寻求差异化和蓝海战略,力图走出低价血拼的误区。
从而实现利润最大化,增强自己的核心竞争力。
但是,中国制药企业除极少数专利药品和品牌药品外,产品基本上还没有摆脱低价格竞争的怪阂。
本文引入质量源于设计(quality by design,QbD)的理念,尝试从药品转移产业化的角度,对于质量、成本、交货期等诸要素的研究设计进行分析与探索,并讨论药品转移过程中存在的诸多问题以及如何建立规范化模型,确保药品质量,缩短转移周期,合理定价,从而打造制药企业与众不同的产品梯队。
1QbD的概念理解QbD这一理念首先出现在人用药品注册技术规定国际协调会议(ICH)的08条款中。
FDA认为,QbD是cGMP的基本组成部分,是科学的、基于风险的、全面的、主动的药物开发方法,从产品概念到工业化均精心设计,是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解。
“药物生产不同于其他产品,制药公司的药品被FDA批准生产后,所有工艺未经批准都不能改动。
ANDA制剂研发中QbD与DOE的运用
ANDA制剂研发中QbD与DOE的运用ANDA制剂研发中QbD与DOE的运用（葛季声、杨东、汤丽娟与褚襄萍等博士干货分享）导读：质量源于设计(QbD) 理念随着ICH和FDA的推广在制剂研发中逐渐被采用。
FDA对ANDA申请需要体现QbD理念的要求从2009年发布指导原则到2013年1月起正式执行。
QbD理念将贯穿整个产品研发过程，要对原料、处方、工艺各因素属性做影响评估，使用包括DOE等手段建立合理的设计空间，在产品的整个生命周期中应用恰当的控制策略。
2016年9月24日20:30-22:30，ANDA制剂研发专家葛季声博士、杨东博士、汤丽娟博士，还有褚襄萍博士给各位药友分享了他们在 [ANDA制剂研发中QbD与DOE的运用] 的宝贵经验。
［主要人员介绍］葛季声博士：美国V&M Pharmtech威和麦公司合伙人。
曾担任亚宝药业北京研究院制剂研发总监及研究院副院长，负责亚宝药业仿制药国际化项目。
葛博士对FDA有关ANDA仿制药的政策法规演变非常了解，对QbD理念在ANDA研发中的运用熟悉且颇有见地。
杨东博士：华海美国Prinston Pharma制剂研发总监。
扬子江药物研究院原副院长，杨东博士长期活跃在学术界和产业界，对ANDA 制剂开发中QBD理念及DOE设计的运用非常精通。
汤丽娟博士：美国法明乐实验室总裁兼首席科学家。
浙江京新药业制剂国际化业务合作伙伴。
汤博士在高端仿制药和缓控释制剂以及难溶药物产品研发方面经验丰富，对ANDA开发过程中QbD的运用十分熟悉。
值得一提的是，汤博士在文学和艺术方面也有很高的造诣。
褚襄萍博士：上海海翔制剂研发总监，在讨论中担任话题主持。
褚博士现参与海翔药业的制剂国际化业务，在QbD和DOE方面有很多实际运用经验和心得。
陈家松先生： SAS公司高级顾问。
DOE的科学合理应用需要制剂科学知识与经验，和数学统计知识的有机结合。
陈顾问将从数据统计分析的角度给大家回答相关问题。
《2024年基于QbD理念的感冒清热颗粒挥发油提取与包合工艺研究》范文
《基于QbD理念的感冒清热颗粒挥发油提取与包合工艺研究》篇一一、引言感冒清热颗粒作为一种常用的中成药，以其清热解毒、解表散寒等功效广受患者欢迎。
其关键成分之一的挥发油，具有独特的药理活性，对感冒症状的缓解具有重要作用。
因此，挥发油的提取与包合工艺对于保证感冒清热颗粒的药效及质量至关重要。
本研究基于质量源于设计（QbD）的理念，对感冒清热颗粒的挥发油提取与包合工艺进行深入研究，旨在优化工艺流程，提高产品质量。
二、QbD理念概述QbD是一种以产品质量为核心的设计理念，强调从产品开发初期就充分考虑产品的质量、安全性和有效性。
在中药制剂的研发过程中，QbD理念的应用主要体现在对原料药的提取、分离、纯化以及制剂的工艺设计等方面的全面考虑。
在本研究中，我们将QbD理念引入到感冒清热颗粒的挥发油提取与包合工艺中，通过科学的设计和优化，提高产品的质量和稳定性。
三、挥发油提取工艺研究1. 原料选择与预处理：选择优质的中草药原料，进行适当的清洗、干燥和粉碎等预处理，以提高挥发油的提取率。
2. 提取方法：采用水蒸气蒸馏法提取挥发油。
通过单因素试验和正交试验，确定最佳的水蒸气蒸馏温度、时间和次数。
3. 提取条件的优化：在QbD理念的指导下，综合考虑提取温度、时间、溶剂等因素对挥发油提取率及产品质量的影响，通过实验设计优化提取条件。
四、挥发油包合工艺研究1. 包合材料的选择：选择合适的包合材料，如环糊精等，以提高挥发油的稳定性。
2. 包合工艺：通过单因素试验和响应面法等实验设计，确定最佳的包合条件，包括包合温度、时间、包合材料与挥发油的比例等。
3. 包合产物的性质研究：对包合产物进行理化性质、稳定性等方面的研究，评估包合工艺对挥发油性质的影响。
五、实验结果与讨论1. 挥发油提取结果：通过实验设计及优化，确定了最佳的挥发油提取条件，提高了提取率及产品质量。
2. 包合工艺结果：通过单因素试验和响应面法等实验设计，确定了最佳的包合条件，显著提高了挥发油的稳定性。
质量源于设计(QbD)在原料药稳定性研究中的应用—头孢克肟原料药结晶工艺对稳定性的影响
摘要研究背景：头孢克肟（Cefixime）是口服的第三代头孢类抗生素，是近年来在零售药店渠道中口服抗生素药品销售额最高的药品之一，头孢克肟市场竞争的加剧与制剂厂家的个性需求对头孢克肟原料药的质量提出了多样化的要求。
目前国产头孢克肟原料药质量与进口对比还存在较大差距，主要体现在原料药的稳定性。
研究目的：本文希望通过研究，明确结晶工艺对头孢克肟原料药稳定性的影响。
并对头孢克肟结晶工艺进行工艺变量的评定，从而找出控制产品质量的关键工艺参数组合。
依据对工艺的深入理解设计科学合理的工艺控制空间。
生产中按照所得设计空间进行控制，从而提高产品的稳定性，达到同行业较高质量水平，并提升产品在市场上的竞争力。
研究方法：本文运用质量源于设计（QbD）的理念，通过初步风险评估确定药品关键质量属性（CQA），进一步评定结晶工艺参数对关键质量属性影响，从而确定了关键工艺参数（CPP）。
对结晶温度、稳定剂、养晶pH、晶种、养晶时间等常规工艺参数进行单因素研究分析及多因素实验设计（DOE），采用极差与方差分析的方法对数据进行处理，判断各因素对变量影响的主次顺序，综合评估得出最优方案及方案的工程平均值。
研究结果：多因素实验设计实验结果表明：1）该结晶工艺的关键工艺参数为：结晶温度、稳定剂添加、养晶pH。
2）获得最优产品稳定性的最优组合条件为：结晶温度30-32℃、稳定剂添加0.1-0.13g（以克肟甲酯计算0.5-0.65%），养晶pH2.98-3.04。
研究结论：质量源于设计的理论应用于头孢克肟原料药稳定性研究，初始风险评估为实验设计提供了方向。
DOE的运用，为多因素下确定影响顺序，获得最优参数组合提供了实施路径。
通过结晶工艺设计空间内工艺参数的控制，头孢克肟原料药的稳定性与原有稳定性相比得到了较大程度的提高，达到了同行业先进水平。
关键词：QbD；DOE; 头孢克肟；结晶；稳定性QbD applications in the study of the stability of API—Effect of Cefixime API crystallization process on thestabilityBackground: Cefixime is an oral third generation cepHalosporin antibiotic, and its sale volume has been one of the most highest in retail pHarmacy in recent years. Quality of cefixime has been required for diversification because of the more competitive market and specific character required by the finished product manufacturer. At present, quality of cefixime produced in our country and from import exits a great gap, especially in stability. Objective: through research, clear crystallization process of Cefixime effect on the stability of the drug. And the Cefixime crystallization process variable evaluation, so as to control the quality of the products to find out the key process parameters combination. Then on the basis of process understanding, design scientific and reasonable process control space. According to the production of the design space control, so as to improve the stability of the products, to the same high quality level, and improve the competitiveness of the products on the market.Method: This paper USES quality by design (QbD) concept, through the preliminary risk assessment to determine the critical quality attribute (CQA), and further evaluation crystallization process parameters on the critical quality attributes influence, so as to determine critical process parameter (CPP). On crystallization temperature, stabilizer, raising crystal pH, seeding, raising crystal time waiting for conventional process parameters of single factor analysis and design of experiment (DOE) factors, using range and variance analysis method for data processing, the judgment of each factor to the influence of variable primary and secondary order, comprehensive evaluation to find out the best scheme and plan project mean value.Result: Multi-factors DOE results show that: 1) the crystallization process of the cri -tical process parameters for: crystallization temperature, stability agent added, raising crystal pH. 2) to obtain the optimal product stability of the optimal combination conditions for: crystallization temperature 30-32 ℃, stabilizer add 0.1-0.13 g (in grams of methyl latter calculated0.5-0.65%), crystal pH 2.98-3.04.Conclusion: QbD applied to cefixime drug stability studies, initial risk assessment to provide a direction for the experimental design. DOE use to determine the effects of mul- tifactorial order to obtain the optimal combination of parameters provides implementta- tion path. Through the control of the process parameters in the crystallization process DS,compared to cefixime stability of the API with the original stability has been greatly en- hanced, reached the advanced level of the same industry.Keywords: QbD, DOE,Cefixime, crystallization, stability目录前言 (1)第一章文献综述及背景介绍 (2)1.1质量源于设计（QbD）理论阐述 (2)1.1.1 QbD的起源与目的 (2)1.1.2 实施QbD的主要环节、方法和工具 (2)1.1.3 QbD应用于药品研发 (3)1.2头孢克肟 (4)1.2.1头孢菌素简介 (4)1.2.2头孢克肟作用机制及抗菌活性 (5)1.2.3头孢克肟的临床应用及国内发展概况 (6)1.3 选题背景及研究意义 (7)1.4研究内容 (9)第二章基于QbD理念设计头孢克肟结晶工艺 (11)2.1头孢克肟原料药关键质量属性 (11)2.2 头孢克肟原料药合成工艺与风险评估 (12)2.3头孢克肟结晶工艺风险评估 (13)第三章实验方法 (16)3.1实验试剂及实验仪器 (16)3.1.1实验试剂 (16)3.1.2实验仪器 (16)3.2原料药稳定性研究方法 (17)3.2.1稳定性研究方法 (17)3.2.2 头孢克肟有关物质检测方法 (17)3.2.3 头孢克肟含量检测方法 (17)3.3头孢克肟原料药小试制备 (18)第四章实验结果与数据分析 (19)4.1出晶前工艺控制 (19)4.1.1结晶温度对稳定性的影响 (19)4.1.2 稳定剂对稳定性的影响 (22)4.1.3 养晶pH对稳定性的影响 (26)4.1.4 出晶前工艺控制研究小结 (28)4.2出晶后工艺条件控制 (28)4.2.1 晶种对稳定性的影响 (28)4.2.2 养晶时间对稳定性的影响 (30)4.2.3 出晶后工艺控制研究小结 (31)4.3 结晶多因素影响稳定性研究 (32)4.4 结晶工艺控制参数研究小结 (37)4.5 头孢克肟原料药结晶工艺风险评估更新 (37)4.6头孢克肟原料药结晶工艺生产实施效果验证 (38)第五章结论 (41)第六章讨论 (42)参考文献 (43)致谢 .................................................................................................................... 错误！未定义书签。
论质量源于设计(QbD)在制剂处方筛选中的应用—以长春新碱脂质体为例
摘要研究背景：长春新碱是一种广谱抗癌药，广泛应用于肿瘤联合化疗，但由于严重的神经毒性和组织刺激性等不良反应，其临床应用受到限制。
众所周知，脂质体是一种靶向给药制剂，具有类细胞结构，进入体内主要被网状内皮系统吞噬而活化机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，从而提高药物的治疗指数、减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。
研究目的：本研究拟将长春新碱开发成长循环脂质体制剂，以减小其严重的毒副反应。
本论文主要论述长循环长春新碱脂质处方的开发，着重探讨QbD在制剂处方筛选中的应用。
研究方法：根据QbD的理念，首先明确长循环长春新碱脂质体的目标产品质量概况，结合以往脂质体处方开发的经验和风险评估的手段确定药品的关键质量属性。
然后以药品的关键质量属性和目标产品质量为出发点，从内相缓冲液的种类、培化磷脂酰乙醇铵（PEG-DSPE）的用量和药物的装载比例等因素进行系统筛选，以找出高包封率和可接受的体外药物释放度的处方。
然后将这些长春新碱脂质体和游离药物进行药代动力学、毒性和抗肿瘤效果对比，最终筛选出既有最佳的抗肿瘤效果又表现出最低毒性的处方，同时对该处方进行初步稳定性考察。
结果表明筛选出的处方在冷藏条件下稳定，不易渗漏，包封率高，粒径分布均匀，其质量属性符合预先设定的目标。
研究结论：本研究应用QbD的方法进行产品开发，对影响产品的关键质量属性进行了科学系统的研究，找出了影响产品质量的与处方和工艺相关的因素，从而制定合理的控制战略，使研发出的产品能够顺利转移到生产部门，最终实现商业化生产。
关键词：质量源于设计，QbD；处方筛选；脂质体；关键质量属性；风险评估；稳定性；药物动力学The application of QbD in Formulation Development for VincristineLiposome InjectionAbstractBackground: Vincristine has been widely used in treatment of various cancers, especially in combined chemotherapy. However, clinical use of vincristine may cause severe neurotoxicity and tissues irritation, which limits its clinical application. It is well-known that liposome formulation is a targeted drug delivery system, which has structure similar to cells. There are many advantages to use liposome formulation in clinics. Liposomes could stimulate immune system once engulfed by reticuloendothelial system (RES). In-vivo distribution of a drug entrapped into liposomes could be changed, leading to decrease of therapeutical doses and thus adverse effects.Research Purposes:formulating vincristine into long-circulating liposomes may significantly reduce its severe adverse effects, so the clinical outcome could be further improved. The purpose of this thesis is to develop PEGylated vincristine liposome formulations using current Quality-by-Design (QbD) approach.Research Methods: Using QbD approach in formulation development, the quality target product profile (QTPP) of long-circulating vincristine liposome was first established and critical quality attributes (CQA) were identified using prior experience and risk assessment tool. Then, the type of intraliposomal trapping agents, the amount of PEG-DSPE and the drug-to-HSPC ratio (D/L) were investigated to obtain formulations with high encapsulation efficiency and acceptable in-vitro drug release profile. Moreover, in-vivo evaluation in animals was also conducted, including pharmacokinetic studies, acute toxicity and antitumor efficacy. Finally，a PEGylated liposome formulation with improved therapeutic index and reduced toxicity was selected. The selected liposome vincristine formulation met the predefined QTPP with good physical and chemical stability, higher encapsulation efficiency, lower leaking rate, and acceptable particle size distribution.Research Conclusions: The thesis work followed the principle of QbD to systemically and scientifically evaluate the factors that have impact on product quality attributes andidentify critical quality attributes. Thus, source of variables in formulation and process can be understood and properly controlled. The vincristine liposome formulation developed from this study should be able to successfully transfer to production site in next step to achieve final commercial production.Keywords:Quality by design, QbD, formulation screen, liposome, critical quality attributes, risk assessment, stability, pharmacokinetics目录第1章前言 (1)第2章长春新碱市售制剂分析 (3)2.1长春新碱理化性质 (3)2.2长春新碱的市售制剂 (3)2.3长春新碱的临床应用 (3)2.4长春新碱的药代动力学 (3)第3章长循环长春新碱脂质体的目标产品质量概况及关键质量属性 (5)3.1长循环长春新碱脂质体的目标产品质量概况 (5)3.2长循环长春新碱脂质体的关键质量属性 (6)3.2.1 pH (6)3.2.2 粒径 (6)3.2.3 包封率和体外释放率 (7)3.2.4 降解产物 (7)3.2.5 残留溶剂 (7)3.2.6 无菌和细菌内毒素 (7)第4章处方筛选 (10)4.1 处方变量的风险评估 (10)4.2 内相缓冲液的影响 (12)4.2.1 脂质体的制备方学 (12)4.2.2 初步分析方法学 (13)4.2.3 硫酸铵梯度法[1] (14)4.2.4 磺丁基醚-β-环糊精-三乙胺梯度法[5] (14)4.2.5 试验结果 (15)4.3 培化磷脂酰乙醇铵（PEG-DSPE）密度的影响 (16)4.4 药物-类脂比（D/L）的影响 (19)4.5 不同脂质体处方对药代动力学的影响 (20)4.5.1方案设计 (20)4.5.2动物及饲养 (20)4.5.3供试品和对照品 (21)4.5.4样品采集及处理 (21)4.5.5试验结果 (21)4.6 不同脂质体处方对体内毒性的影响 (22)4.6.1方案设计 (22)4.6.2动物及饲养 (22)4.6.3供试品和对照品 (23)4.6.4试验内容 (23)4.6.5试验结果 (24)4.7不同脂质体处方的抗肿瘤活性比较 (24)4.7.1方案设计 (25)4.7.2供试品和对照品 (25)4.7.3 动物及饲养 (26)4.7.4试验内容 (26)4.7.5试验结果 (27)4.8脂质体处方的初步稳定性考察 (28)4.8.1稳定性研究 (28)4.8.2试验结果 (29)4.9处方因素的更新风险评估 (30)第5章结论 (32)参考文献 (34)致谢 .................................................................................................................... 错误！未定义书签。
原料药稳定性研究SOP
原料药稳定性研究SOP原料药稳定性考察sop一、研究目的稳定性研究就是基于对原料药及其生产工艺的系统研究和认知，通过设计试验赢得原料药的质量特性在各种环境因素（例如温度、湿度、光线反射等）的影响TNUMBERaudi时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、外包装、储藏条件和TGP50期/有效期的确认提供更多支持性信息。
二、试验内容原料药稳定性研究包括强制条件试验、加速试验、长期试验、中间条件试验三、试验设计1.强制条件试验①定义：强制性条件试验主要就是实地考察原料药对光、烫、热、酸、碱、水解等的稳定性，介绍其对光、烫、热、酸、碱、水解等的敏感性，主要的水解途径及水解产物，并据此进一步检验所用分析方法的可行性、确认快速试验的置放条件及为挑选最合适的包装材料提供更多参照。
②样品建议：中试第一批参比制剂③试验设计置放条件高温高温梅雨季节梅雨季节光照60℃40℃92.5%rh75%rh5000lx±500lx原料并无外包装和外包装（拟将上市外包装）后样品[3]均需置放，滴定法制剂[3]裸放性状、熔点、旋光度、溶液回应度与颜色、酸碱度、潮湿舱内（或水分）、有关物质、含量、晶型[2]样品外包装建议实地考察时间实地考察项目[1]0天、5天、10天、30天注[1]：所列于实地考察项目若为若为该品种无须实地考察项目，则不须要测量；对于存有特殊要求的原料药，应当减少特定实地考察项目。
备注[2]：仅针对存有晶型建议的原料药，用x-rpd方法检测，各条件只测量0天、30天时间点备注[3]：滴定法制剂和外包装后样品仅置放高温（60℃）、梅雨季节（92.5%rh）、光照条件下④放样及采样建议a.无包装样品：液态原料药：将3倍于5天、10天、30天检样总需量的原料药细粉平铺于表面皿中，厚度通常不少于3mm。
分别与5天、10天、30天挑3倍验样量的样品外包装于铝箔袋内，封口，张贴不好标签（标明品名、批号、置放条件、采样时间），放在干燥器内，等待检。
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北京大学学位论文原创性声明和使用授权说明
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本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。
除文中已经注明引用的内容外，本论文不含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品或成果。
对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。
本声明的法律结果由本人承担。
论文作者签名：奠厶伏日期：矽，；年红月旷日
学位论文使用授权说明
（必须袈订红提交学校图书馆的印刷奉）
本人完全了解北京大学关于收集、保存、使用学位论文的规定，即：
・按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版本；
●学校有权保存学位论文的印刷本和电子版，并提供目录检索与阅览服
务，在校园网上提供服务；
・学校可以采用影印、缩印、数字化或其它复制手段保存论文：
・因某种特殊原因需要延迟发布学位论文电子版，授权学校口一年ＩＷＩ两年／口三年以后，在校园网上全文发布。
（保密论文在解密后遵守此规定）
论文作者签名：夕－会蔓导师签名：乒
同期：幽侈年４月哆同
额高达１３，９４０万元，同比增长超过１００％，成为众多“小头孢”中的明星产品【８１。
近几年来国内企业依赖成本优势，开展技术革新，整体实力上升，国内头孢克肟原料药生产基本能够满足制剂需求，进口量很少（部分原研厂家进口）。
广东立国制药有限公司、浙江普洛得邦制药有限公司、广州白云山制药厂、山东鲁抗医药股份有限公司、苏州万庆医药有限公司等几大公司是国内头孢类产品的主营公司，其中白云山制药厂和山东鲁抗医药股份有限公司除生产头孢克肟原料药外，还具备下游制剂的生产能力。
国内生产企业增多，不良竞争加剧。
自２００８年起国内头孢克肟原料药市场进入了激烈竞争阶段；与此同时，国外知名品牌如印度兰花等，凭借雄厚的技术实力与过硬的质量标准与国内厂家形成了对峙，内忧外患使得头孢克肟生产领域面临着重重压力。
如何在激烈竞争中立于不败之地，一方面在于降低生产过程中的各类成本，我国大多数制药企业目前还处于低价竞争阶段，成本问题是核心问题。
另一方面在于积极进行工艺技术水平提升，保障产品质量，打造质优价廉的产品才能从根本上提升产品的市场竞争力。
１．３选题背景及研究意义
随着头孢克肟市场竞争加剧，头孢克肟原料药质量问题凸显，尤其以稳定性问题最为显著。
原料药的稳定性与制剂和临床效果关系密切，一般来说，原料药稳定性越好，则意味着制剂的有效期越长。
头孢类药物在遇热、强碱、强酸、紫外线时均可能分解，尤其是高温会加剧降解的速度。
表１一ｌ列出了国内外市场上流通的头孢克肟原料药主要生产厂家产品对照稳定性分析的研究数据。
由数据可知，头孢克肟原料药各厂家产品之间存在较大的质量差距，主要表现在６０。
Ｃ高温条件下加速的质量数据变化。
国内头孢克肟原料药以普洛得邦产品为最优，某公司自产产品较白云山略好，但与普洛存在较大差距。
另外从表中数据还可看出，国内质量较好的生产厂家如普洛得邦也存在着批间差异的问题，与国外厂家（印度兰花）相比，稳定性仍有待提高。
图１－１、１－２、１．３为行业内各厂家产品６０℃加速１０天的含量、单杂、总杂数据对比。
取适量头孢克肟对照样品，加水溶解定量稀释制成每ｌｍｌ中约含ｌｍｇ样品的样品溶液，在沸水浴上加热４５分钟，冷却。
取２０ｕｌ注入液相色谱仪，记录色谱图，按Ｅ异构体、头孢克肟的顺序出峰，Ｅ异构体峰与头孢克肟峰的分离度应符合要求。
含量测定法：取本品适量精密称量，用流动相溶解后定量稀释，制成每ｌｍｌ中大约含０．２ｍｇ的溶液，精密量取２０ｕｌ溶液注入液相色谱仪，按规定时间记录色谱图；另取头孢克肟对照样品适量，按照同法测定。
按外标法计算峰面积，即得含量。
３．３头孢克肟原料药小试制备
取头孢克肟甲酯２０９，纯水７００ｍｌ依次加入１０００ｍｌ四口反应瓶，搅拌，冷阱降温至溶液内温１２～１５。
Ｃ。
加入５％的碳酸氢钠溶液调ｐＨ＝６．０＂－－＇６．５，观察溶液澄清。
继续搅拌降温至５～８℃，加入６Ｎ氢氧化钠溶液２０ｍｌ水解，ＨＰＬＣ监控头孢克肟甲酯残留小于１％，快速加入６Ｎ的盐酸溶液调ｐＨ＝４．６＂－＇４．８中止水解反应。
向反应液中加入日本白鹭活性炭，ＥＤＴＡ．２Ｎａ，搅拌脱色３０分钟。
微孔滤膜过滤，滤液转移至２０００ｍＩ结晶反应瓶。
滤液室温下缓慢搅拌，加入丙酮３８ｍ１搅拌混合均匀。
匀速滴加３Ｎ的盐酸溶液结晶，控制结晶温度在２３，－－．，３２。
Ｃ之间，使用手持式ｐＨ计在线监控ｐＨ值，一调至ｐＨ＝２．８～３．Ｏ，养晶。
继续匀速滴加盐酸溶液，二调ｐＨ至２．４，冰水浴降温至０，－～５。
Ｃ，搅拌养晶２小时。
过滤，丙酮水洗涤，真空抽干。
真空干燥箱保持真空度．０．０９Ｍｐ，干燥温度４０℃，烘干至水分合格。
表４．１４正交实验方差分析表
实验数据分析：
（１）影响因素主次顺序
从表４．１４Ｆ值分析可知，结晶温度对含量、单杂、总杂影响显著；稳定剂对单杂、总杂影响显著，而对含量几乎无影响。
养晶ｐＨ对含量、单总杂均有一定影响。
根据实验结果，计算可得每个因素及各水平下的实验结果总和Ｋ值及其平均值ｋ，各因素的极差Ｒ并根据极差的大小排序，确定各因素对稳定性的影响顺序。
实验指标主次顺序
含量（％）Ａ＞Ｃ＞Ｂ
单杂（％）Ａ＞Ｂ＞Ｃ
总杂（％）Ａ＞Ｂ＞Ｃ
（２）优化工艺条件
优化工艺条件的选择：根据含量、单杂、总杂的不同水平的平均值来确定各因素的优化水平组合。
含量取值为最大值，单总杂取值为最小值。
实验指标优化组合
含量（％）Ａ３８１Ｃ３
单杂（％）Ａ３８１Ｃ３
总杂（％）Ａ３８１Ｃ３。