QbD在原料药稳定性研究中的应用——头孢克肟原料药结晶工艺对稳定性的影响

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同期：幽侈年４月哆同

额高达１３，９４０万元，同比增长超过１００％，成为众多“小头孢”中的明星产品【８１。近几年来国内企业依赖成本优势，开展技术革新，整体实力上升，国内头孢克肟原料药生产基本能够满足制剂需求，进口量很少（部分原研厂家进口）。

广东立国制药有限公司、浙江普洛得邦制药有限公司、广州白云山制药厂、山东鲁抗医药股份有限公司、苏州万庆医药有限公司等几大公司是国内头孢类产品的主营公司，其中白云山制药厂和山东鲁抗医药股份有限公司除生产头孢克肟原料药外，还具备下游制剂的生产能力。

国内生产企业增多，不良竞争加剧。自２００８年起国内头孢克肟原料药市场进入了激烈竞争阶段；与此同时，国外知名品牌如印度兰花等，凭借雄厚的技术实力与过硬的质量标准与国内厂家形成了对峙，内忧外患使得头孢克肟生产领域面临着重重压力。如何在激烈竞争中立于不败之地，一方面在于降低生产过程中的各类成本，我国大多数制药企业目前还处于低价竞争阶段，成本问题是核心问题。另一方面在于积极进行工艺技术水平提升，保障产品质量，打造质优价廉的产品才能从根本上提升产品的市场竞争力。

１．３选题背景及研究意义

随着头孢克肟市场竞争加剧，头孢克肟原料药质量问题凸显，尤其以稳定性问题最为显著。原料药的稳定性与制剂和临床效果关系密切，一般来说，原料药稳定性越好，则意味着制剂的有效期越长。头孢类药物在遇热、强碱、强酸、紫外线时均可能分解，尤其是高温会加剧降解的速度。

表１一ｌ列出了国内外市场上流通的头孢克肟原料药主要生产厂家产品对照稳定性分析的研究数据。由数据可知，头孢克肟原料药各厂家产品之间存在较大的质量差距，主要表现在６０。Ｃ高温条件下加速的质量数据变化。国内头孢克肟原料药以普洛得邦产品为最优，某公司自产产品较白云山略好，但与普洛存在较大差距。另外从表中数据还可看出，国内质量较好的生产厂家如普洛得邦也存在着批间差异的问题，与国外厂家（印度兰花）相比，稳定性仍有待提高。图１－１、１－２、１．３为行业内各厂家产品６０℃加速１０天的含量、单杂、总杂数据对比。

取适量头孢克肟对照样品，加水溶解定量稀释制成每ｌｍｌ中约含ｌｍｇ样品的样品溶液，在沸水浴上加热４５分钟，冷却。取２０ｕｌ注入液相色谱仪，记录色谱图，按Ｅ异构体、头孢克肟的顺序出峰，Ｅ异构体峰与头孢克肟峰的分离度应符合要求。

含量测定法：取本品适量精密称量，用流动相溶解后定量稀释，制成每ｌｍｌ中大约含０．２ｍｇ的溶液，精密量取２０ｕｌ溶液注入液相色谱仪，按规定时间记录色谱图；另取头孢克肟对照样品适量，按照同法测定。按外标法计算峰面积，即得含量。

３．３头孢克肟原料药小试制备

取头孢克肟甲酯２０９，纯水７００ｍｌ依次加入１０００ｍｌ四口反应瓶，搅拌，冷阱降温至溶液内温１２～１５。Ｃ。加入５％的碳酸氢钠溶液调ｐＨ＝６．０＂－－＇６．５，观察溶液澄清。继续搅拌降温至５～８℃，加入６Ｎ氢氧化钠溶液２０ｍｌ水解，ＨＰＬＣ监控头孢克肟甲酯残留小于１％，快速加入６Ｎ的盐酸溶液调ｐＨ＝４．６＂－＇４．８中止水解反应。向反应液中加入日本白鹭活性炭，ＥＤＴＡ．２Ｎａ，搅拌脱色３０分钟。微孔滤膜过滤，滤液转移至２０００ｍＩ结晶反应瓶。

滤液室温下缓慢搅拌，加入丙酮３８ｍ１搅拌混合均匀。匀速滴加３Ｎ的盐酸溶液结晶，控制结晶温度在２３，－－．，３２。Ｃ之间，使用手持式ｐＨ计在线监控ｐＨ值，一调至ｐＨ＝２．８～３．Ｏ，养晶。继续匀速滴加盐酸溶液，二调ｐＨ至２．４，冰水浴降温至０，－～５。Ｃ，搅拌养晶２小时。过滤，丙酮水洗涤，真空抽干。真空干燥箱保持真空度．０．０９Ｍｐ，干燥温度４０℃，烘干至水分合格。

表４．１４正交实验方差分析表

实验数据分析：

（１）影响因素主次顺序

从表４．１４Ｆ值分析可知，结晶温度对含量、单杂、总杂影响显著；稳定剂对单杂、总杂影响显著，而对含量几乎无影响。养晶ｐＨ对含量、单总杂均有一定影响。

根据实验结果，计算可得每个因素及各水平下的实验结果总和Ｋ值及其平均值ｋ，各因素的极差Ｒ并根据极差的大小排序，确定各因素对稳定性的影响顺序。

实验指标主次顺序

含量（％）Ａ＞Ｃ＞Ｂ

单杂（％）Ａ＞Ｂ＞Ｃ

总杂（％）Ａ＞Ｂ＞Ｃ

（２）优化工艺条件

优化工艺条件的选择：根据含量、单杂、总杂的不同水平的平均值来确定各因素的优化水平组合。含量取值为最大值，单总杂取值为最小值。

实验指标优化组合

含量（％）Ａ３８１Ｃ３

单杂（％）Ａ３８１Ｃ３

总杂（％）Ａ３８１Ｃ３