药物构效关系

常见与酶有关的药物
酶
RNA 聚合酶 血栓素合成酶 胆固醇合成酶 醛糖还原酶 乙酰胆碱酯酶 GABA 转氨酶 神经氨酸酶
蛋白酶 核糖基转酰胺酶
药物
利福霉素 利多来尔 美格鲁特 依帕司他 溴新斯的明 丙戊酸钠 扎那米韦 Ampremavir 6-巯基嘌呤
用途
抗结核 抗凝血 降血脂 糖尿病 重症肌无力 抗癫痫 流感 爱滋病 抗癌
血脑屏障
全身麻醉药
活性与其logP 值相关 可能是与脑液中的水分子形成微晶水合
物
– 和水分子以氢键连接形成一个笼状复合物， 全身麻醉药的分子正好封闭于其中
– 不与体内的某种特异性受体结合
微晶水合物改变维持醒觉状态所必须的 电脉冲传导，引起了麻醉作用
2.解离度的影响
有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只 能部分离解
水中
脂溶性
– 药物要通过脂质的生物膜 – 生物膜包括各种细胞膜、线粒体和细胞核的
外膜等
二、影响因素
1.脂水分配系数的影响
过大或过小的水溶性和脂溶性都可构成 吸收过程的限速步骤
不利于药物的吸收
药物口服吸收的示意
(1) 脂水分配系数
表示药物的脂溶性和水溶性的相对大小
化合物在互不混溶的非水相和水相中分 配平衡后，在非水相中的浓度Co和水相 中的浓度Cw的比值为脂水分配系数P
OH HO OH HO OH HO OH HO OH HO OH HO
Sugar HOOC OH
Sugar HO HOOC
Na+、 Ca2+离子通道药物
Na+通道激活剂：生物碱葵芦碱I、动物毒素海 葵毒素等，能引起Na+通道开启
Na+通道阻滞剂：结构中具有胍基正离子的河 豚毒素，能阻断Na+通道
用途
M 型乙酰胆碱受体
氯贝胆碱
激动
M 型乙酰胆碱受体
异丙基阿托品
拮抗
肾上腺素能受体β1
阿替洛尔
拮抗
肾上腺素能受体α2
可乐定（氯压定）
激动
肾上腺素能受体β1 /β2 普萘洛尔（心得安）
拮抗
肾上腺素能受体α1
特拉唑嗪
拮抗
肾上腺素能受体β2
沙丁胺醇（舒喘灵）
激动
肾上腺素能受体α1 /β1 /β2
卡维地洛
拮抗
5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6亚型
受体
Messenger
Receptor
Cell Membrane
Cell
受体
Messenger
Receptor
Cell Membrane
Cell
Cell
Receptor
Membrane
Cell Messenger
常见与受体有关的药物
受体
药物
激动或抑制
3. 以离子通道为靶点
带电荷的离子由离子通道出入细胞，不 断运动、传输信息，构成了生命过程的 重要组成部分
离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进 出细胞的量，进而调节相应的生理功能
用于疾病的治疗
钾离子通道
HOOC OH Sugar
HO HOOC Sugar
OH HO OH HO OH HO OH HO OH HO OH HO
通常药物以分子型通过生物膜，进入细胞 后，在膜内的水介质中解离成离子型，以 离子型起作用。
故药物应有适宜的解离度
(1)计算公式
弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子与分 子的比率由酸的解离常数（pKa值）和体液介 质的pH值决定
根据解离常数可计算出药物在体液中离子型与 分子型的比率
(眼房水)
– 该因素与药物的吸收、转运、分布、代谢和 消除等密切相关
口服 抗疟药
人体 胃肠道粘膜
血流
红细胞膜
疟原虫 体内
疟原虫 细胞膜
2.药物的药效学时相
依赖于药物与生物靶点的特异性结合， 即药物的特定的化学结构
– 空间互补性(空间形状互补性) – 结合点的化学键合(作用力匹配性)
药物与靶点的空间互补性与作用力匹配性
SUBSTRATE
BLOCKED
ENZYME
ENZYME
常见与酶有关的药物
酶
血管紧张素转化酶（ACE） HMG-CoA 还原酶
环氧化酶-2（COX2） 芳构化酶
二氢叶酸还原酶 二氢叶酸合成酶
β-内酰胺酶
药物
卡托普利 洛伐他丁 阿斯匹林 氨鲁米特 甲氧苄啶 磺胺甲基异噁唑 舒巴坦
用途
降血压 降血脂 抗炎 乳腺癌 抗菌 抗菌 消炎
药物
丁丙诺啡 阿芬他尼
吗啡 催产素 米索前列醇 奥曲肽 胰岛素 雌二醇 他莫昔芬 雷洛昔芬 米非司酮
激动或抑制
激动 激动 激动 激动 激动 激动 激动 激动 拮抗 拮抗 拮抗
用途
中枢镇痛 中枢镇痛 中枢镇痛
分娩 胃肠道溃疡
肿瘤 降血糖 性激素 肿瘤 骨质疏松 抗早孕
2. 以酶为靶点
血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂、肾 素抑制剂：降压药
拉贝洛尔
醋丁洛尔 肼作屈用嗪 于血管平
氯吡格雷
也称药物靶点(标)
已发现的药物靶点
总数近480个
– 不包括抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的作用靶点
靶点种类
– 受体、酶、离子通道、核酸
受体靶点占绝大多数
未知 核酸 离子通道
受体
酶
1.以受体及受体亚型为靶点
肾上腺能受体：α1、α2、βl、β2、β3亚型 多巴胺受体：Dl、D2、D3、D4、D5亚型 阿片受体：μ、κ、σ、δ、ε亚型 组胺受体：H1、H2、H3亚型 5-羟色胺受体：5-HT1A/1F、 5-HT1B、 5-HT2A/2C、
而分子结构中如有较大的烃基、卤素原 子、碳链和脂环等非极性部分，导致药 物的脂溶性增大
(2) 药物作用与脂水分配系数关系
P值越大，则药物的亲脂性越高。对于作用于不同 部位的药物，对亲脂性的要求不同。脂水分配系数 应有一个适当的范围，才能显示最好的药效。
例如，中枢神经系统的药物需要穿过血脑屏障，适 当增加药物亲脂性可增强活性，降低亲脂性可使活 性降低。易于穿过血脑屏障的适宜的logP在2左右。
– 如苯巴比妥（pKa 7.4 )和阿司匹林（pKa 3.7 )
碱性极弱的咖啡因和茶碱，在酸性介质中 解离也很少，在胃内易吸收
b.弱碱性药物在肠道中的吸收
在胃液中几乎全部呈离子型，很难吸收
在pH值较高的肠内呈分子型才被吸收
– 如奎宁pKa （HB+) – 麻黄碱pKa （HB+)
c.离子化药物的吸收
不能通过血脑屏障进入中枢神经系统而 起作用。
lg(分子型/离子型）= 4.12 –7.4 = -3.28
苯巴比妥的生物活性
5位双取代后不能转变成芳环结构
– pKa通常在7.0-8.5间
在生理pH下，苯巴比妥约有50%左右以 分子型存在，可进入中枢而起作用
lg(分子型/离子型）= 7.4 –7.4 = 0
课程内容
第1章 绪论 第2章 药物构效关系 第3章 药物代谢 第4章 新药设计与研究 第5章 中枢神经系统药物 第6章 外周神经系统药物 第7章 循环系统药物 第8章 消化系统药物 第9章 解热镇痛药和非甾体抗炎药 第10章 抗肿瘤药物 第11章 抗生素 第12章 化学治疗药 第13章 利尿药和口服降血糖药 第14章 激素
用正辛醇作有机相
曾用苯、氯仿作非水相测定分配系数 目前广泛采用正辛醇
– 可与药物分子形成氢键，其性能近似于 生物膜
– 化学性质稳定 – 本身无紫外吸收，便于测定药物的浓度
与水溶性相关的化学结构
1）分子的极性和所含的极性基团 2）形成氢键的能力 3）晶格能等等有关
与脂溶性相关的化学结构
完全离子化的季铵盐类和磺酸类，脂溶 性差
消化道吸收差 不容易通过血脑屏障达到脑部
②解离常数影响生物活性
巴比妥类药物，在5位有两个烃基取代时，显 示出镇静安眠作用
无取代的巴比妥酸（R=H）或单取代的5-乙基 巴比妥酸（R=C2H5）完全没有镇静安眠作用
巴比妥酸无活性
巴比妥酸的pKa值约为4.12， 在生理pH7.4时，有99%以上呈离子型，
I类抗心律失常药为Na+通道阻滞剂：主要药物 有奎尼丁、利多卡因、美西律、恩卡尼、普罗 帕酮等
作用于Ca2+通道的药物：有1,4-二氢吡啶类、 苯烃胺类和硫氮杂卓类等
K+离子通道药物
作用于K+通道的药物主要为K+-ATP酶的 激活剂和拮抗剂
K+通道的激活剂：色马凯伦、尼可地尔、 吡那地尔，主要用于高血压、心绞痛的 治疗
药物的化学结构与理化性质及 生物活性的关系
药物化学研究的中心内容之一
– 药物的化学结构如何影响生物活性
药物的化学结构
– 决定了理化性质(physicochemical properties) – 并直接影响药物分子在体内的吸收
(absorptiLeabharlann Baidun)、分布(distribution)、代谢 (metabolism)和排泄(excretion)。
K+通道的拮抗剂：磺酰脲类药物甲苯磺 丁脲、格列本脲、砒磺环己脲，治疗II型 糖尿病
缬沙坦
缬沙坦
血管紧张素II
酚妥拉明
受体厄拮贝抗沙剂坦 吗N多O明供体药物
作用于酚苄α肾明 上 腺素受体的药
硝酸甘油
氟H伐M他G丁-CoA还
可乐定 物 特拉唑嗪
阿托伐他汀
原酶抑制剂
洛伐他丁
普萘洛尔
噻吗洛尔
β-受体阻滞剂
白三烯受体
药物
降钙素 氟哌啶醇 戈那瑞林 茶苯海明 雷尼替丁 利坦色林 莫沙必利 曲唑酮 氯氮平 普仑司特
激动或抑制
用途
激动
骨质疏松
拮抗
精神病
拮抗
肿瘤
拮抗
晕动症
拮抗
胃肠道溃疡
拮抗
止吐药
激动 胃肠运动障碍
激动
抑郁症
拮抗
精神病
过敏、哮喘
常见与受体有关的药物
受体
阿片受体κ 阿片受体κ 阿片受体µ 催产素受体 前列腺素受体 抑生长素受体 胰岛素受体 雌激素受体 雌激素受体 雌激素受体 孕激素受体
第二章 药物构效关系
Quantitative Structure Activity Relationship for Drug
主要内容
药物作用的体内过程 药物的动力学时相 药物的药效学时相
第一节 药物作用的体内过程
一、药物在体内的作用过程
转运 组织 分布
药物
肌肉或皮下注射
静脉注射
消化道 肝
HMG-CoA还原酶抑制剂：调血脂药 酶抑制剂在现有的治疗药物中占有很重
要的地位
– 目前世界上销售量最大的20个药物中有近一 半为酶抑制剂
酶
SUBSTRATE
active site
EENNZZYYMMEE
Active SBitiending
Active Site
ENZYME
Reaction
SUBSTRATE
卤素（中性） O
羧酸（酸性）
F 芳胺（弱碱性）
COOH
N HN
N 芳胺（弱碱性）
烃基胺（碱性）
O
F
COOH
HN H
N
N
胃 （ pH1.0- 3.5 ）
O
F
COO
HN H
N
N
十 二 指 肠 （ pH- 4）
第三节 药物的药效学时相
一、药物作用的生物靶点
与药物结合的受 体生物大分子
通称为药物作用 的生物靶点
(脐带血) (脑脊髓液) (十二指肠) (粪便) (回肠)
(肠)
(唾液) (精液)
(鼻液) (前列腺液)
(汗液)
(绝经前) (绝经后)
(2)应用
根据解离常数可计算出药物在胃液和肠 液中离子型与分子型的比率
①解离常数影响药吸收
a.弱酸性药物在胃中的吸收
在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型， 易在胃中吸收
血管紧张素受体 AT1
氯沙坦
拮抗
血管紧张素受体 AT1
依普沙坦
拮抗
胃肠道痉挛 支气管哮喘 心律失常
高血压 心律失常 高血压 支气管哮喘 高血压 高血压 高血压
常见与受体有关的药物
受体
降钙素受体 多巴胺受体 D2 促性腺激素释放因子受体 组胺受体 H1 组胺受体 H2 5-羟色胺受体 5-HT3 5-羟色胺受体 5-HT4 5-羟色胺受体 5-HT1B 5-羟色胺受体 5-HT2A/2C
血液 药物 [游离型]≒[结合型]
蛋白结合
疗效作用部位 （靶点）
治疗作用
副作用部位 （靶点）
副作用
吸收
胃肠道、皮下、 肌肉等部位
代谢
排泄
重吸收
消除 肾、胆汁、 肾 小 管 、 肺等部位 肠肝循环
1.药物的动力学时相
药物到达作用部位的浓度，即药物必须 以一定的浓度到达作用部位，才能产生 应有的药效
酶与底物的 空间互补性
狄布卡因和受体 的作用力匹配性
第二节 药物的动力学时相
一、含义 决定药物活性的因素之一是其到达作用
部位的浓度
– 必须通过生物膜和体液转运 – 通过能力由药物的理化性质及其分子结构
决定
体液和生物膜
水溶性
– 体液、血液和细胞浆液都是水溶液 – 药物要转运扩散至血液或体液，需要溶解在
磺胺药物的抑菌与解离常数
pKa值约为7，在血液中，离子型和分子 型各占一半时，其最低有效浓度较低
喹诺酮类抗菌药环丙沙星(ciprofloxacin) 是两性化合物
在胃肠不同阶段，有不同的解离形式
在pH 4.0时，烷氨基和羧基均被离子化；在pH
1.0~3.5时，只有烷氨基团离子化。
酮（中性）