肿瘤相关性成纤维细胞与肿瘤关系的初探
酸性成纤维细胞生长因子与肿瘤细胞生长的相关性
的灰 白色 小 结 节 ， 其他 组织 服 观 未 见 明 显 异 常 照 组 裸 鼠 对 背部 肿瘤 直 径最 大 ２ｃ 最 小 １ ２ｃ ， 外 凸 性 生 长 ， ｍ， ． ｍ 呈 背部 肿
瘤 表 面 皮 肤 破 溃 ． 死 明 显 ， 观 坏 死 面 大 小 不 一 ， 面 被 覆 坏 眼 表
关捷 词 ： 纤 堆 细 胞 生 长 因子 ； 瘤 ； 鼠 成 肿 裸
中圈 分 类 号 ：８ ２３ ￥ ５ ． ￥ ５ ． ；８ ２ ４
文 献 标 识 码 ： Ａ
文 章 编 号 ：０ ５４ ４ （０ ２ ０ －２ ０Ｏ ｌ０ ５ ５ ２ ０ ） ３０ ６ ２
成 纤 维 细 胞 生 长 因 子 （ｂ ｏ ｌ￣ ｇｏ ｔ ￣ ｔｒＦ Ｆ 是 ｈ ｒｂａ ｔ ｒ ｗ ｈ ａ ｏ ． Ｇ ） ｃ
１ ｛ 与－ 法 ｛ ｊ ｌ ｝ ｉ
１ １ 实验 动 物 ． 物中心提供 。 １ ２ 翦种 和 细 胞 株 ．
华 博 士 提供 。 １３ 试剂 ． ｐ Ｓ Ｆ Ｆ， Ｒ Ｖ ａ Ｇ 由张 宏 权 等 构 建 。 ＨＲＰ标 记 亲 和
多量 的 炎性 渗 出 物 ； 检 见 裸 鼠背 部 肿 瘤 呈 渣 红 色 半 球 状 割 表 面 附 有 大 量 坏 死 组 织 ， 内 脏 器 官 或 组 织 眼 观 未 见 明显 异 常 。 其 ２２ 病 理组织学检 查 光 镜 下 见 对 照 蛆 肿 瘤 组 织 表 层 呈 现
一
生长 因 子 ， 要 酸 性 分 子 （Ｆ ） 碱 性 分 子 （Ｆ Ｆ） 种 主 ａ ＧＦ 和 ｂＧ ２ 形 式 存在 ， 泛 分布 于神 经 组 织 、 、 肉 和视 网膜 等 ， 别 在 广 骨 肌 特
肿瘤相关成纤维细胞在肿瘤发生、发展中的作用
６ ２ ・
・
综述
・
肿 瘤 相关 成 纤 维细胞 在 肿瘤 发 生 、 发 展 中的作肿瘤 细胞和肿瘤问质组成 。 其 中肿瘤问质主
恶性 肿瘤 细胞 ， 从而形成 恶性肿瘤 。有学者把乳腺癌分离 的
要包括免疫 细胞 、 成纤维细胞及血管内皮细胞和细胞 外基质
、
Ｃ Ａ Ｆ的概念及来 源
Ｃ Ａ Ｆ是指肿瘤间质 内一组高度 同源的 、 从肿瘤不 同部位
分 离 出来 的活化的成纤维 细胞 ， 形态呈大梭形 ， 这些 细胞表
达问叶组织 细胞的标志物 波形蛋 白以及平 滑肌细胞 的标志
物 平滑肌蛋 白 、 成纤 维细胞表 面蛋 白、 成纤 维细胞活 化蛋 白
等 。与正常组织成纤维细胞 相比， 其 主要表现为“ 活化型” ， 即
分 泌较多 的细胞 因子 ， 如碱性成 纤维细胞生长 因子 、 血管 内 皮生长因子 、 血小板源性生长因子 、 上皮 生长 因子受体配体 、
白介素 （ Ｉ Ｌ ） 、 集 落刺激因子 、 转化生长因子等。这些分泌 的细
具 有炎症细胞 数 目增多 、 成纤维 细胞活化及 Ｅ Ｃ Ｍ成 分改变 等特点 。 肿瘤 间质 内活化的成纤维细胞被称为肿瘤相关成纤
维细胞（ ｃ ａ ｒ ｃ ｉ ｎ ｏ ｍａ ． ａ ｓ ｓ ｏ ｃ ｉ ａ ｔ ｅ ｄ ｉ ｆ ｂ ｒ ｏ ｂ ｌ ａ ｓ ｔ ｓ ， Ｃ Ａ Ｆ ） 。Ｃ Ａ Ｆ在肿瘤的
Ｉ Ｌ － ６等激活肿瘤相关巨噬细胞从 而促进肿瘤的侵袭转移 ２ ３ ］ 。 Ｃ Ａ Ｆ趋化免 疫细胞到达肿瘤 部位 ， 促 发炎症反应 ， 参 与局部 肿瘤免疫反应 。 有研究发现 ， 黑色素瘤 、 乳腺癌和结肠癌患者 的辅助性 Ｔ细胞 （ Ｔ ｈ ｅ ｌ ｐ ｃ ｅ ｌ ｌ ， Ｔ ｈ ） １ ７在肿瘤部位 明显升 高 ， 进一步研究发 现 Ｃ Ａ Ｆ可 以趋 化 Ｔ ｈ １ ７ 细胞 到达肿瘤部位 ， 参 与肿瘤 的免疫 反应 。 在我们前期 的研究中也证实 Ｃ Ａ Ｆ可 以 通 过 分 泌 吲 哚 胺 一 ２ ， ３ 一双 加 氧 酶 （ ｉ ｎ ｄ ｏ ｌ ｅ ａ ｍ ｉ ｎ ｅ 一 ２ ， ３ － ｄ ｉ ｏ ｘ ｙ ｇ ｅ ｎ ａ ｓ ｅ ， Ｉ Ｄ Ｏ） 、 前列腺 素 Ｅ等 抑制免疫 反应 过程 中 自 然杀伤细胞 的激 活和作用 ， 导致 了免疫抑制 ， 并促使肿瘤 生 成 。这说 明了 Ｃ Ａ Ｆ对于肿瘤存活 、 增殖以及侵袭转移具有 促进作用 。此外 ， 不少研究发现 Ｃ Ａ Ｆ可通过分泌表皮生长因 子（ ｅ ｐ ｉ ｄ ｅ ｒ ｍａ ｌ ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ， Ｅ Ｇ Ｆ ） 、 转化生长 因子 （ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｆ ｏ ｒ ｍ ｉ ｎ ｇ ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ， Ｔ Ｇ Ｆ ） 等促进肿瘤细胞增殖和发展［ ｚ ６ － ２ ７ ］ 。
肿瘤相关成纤维细胞 巨噬细胞极化
肿瘤相关成纤维细胞巨噬细胞极化随着医学研究的不断深入，人们对肿瘤的认识也越来越深刻。
作为一种复杂的疾病，肿瘤的发生和发展涉及到许多细胞和因素的相互作用。
其中，成纤维细胞和巨噬细胞的极化现象备受关注，因为它们在肿瘤微环境中扮演着重要的角色。
本文将探讨肿瘤相关成纤维细胞和巨噬细胞极化的相关机制和意义。
一、成纤维细胞1. 肿瘤相关成纤维细胞的概念成纤维细胞是一种具有分泌纤维蛋白、胶原蛋白和其他细胞外基质分子能力的细胞，广泛存在于各种组织中。
在肿瘤的微环境中，成纤维细胞不仅可以促进肿瘤细胞的增殖和侵袭，还能够调节免疫应答和药物抵抗。
2. 肿瘤相关成纤维细胞的来源和识别肿瘤相关成纤维细胞通常来自于局部组织中的活化或转化的成纤维细胞、间质细胞和骨髓间充质干细胞。
它们被识别为CD90、α平滑肌肌动蛋白和胶原蛋白I等标志物阳性细胞，和具有趋化性和趋化因子的等特殊功能。
3. 肿瘤相关成纤维细胞的功能和机制肿瘤相关成纤维细胞通过分泌细胞因子、细胞外基质分子和表观遗传学调控等多种途径影响肿瘤细胞和肿瘤免疫应答。
它们在肿瘤的发生、发展和治疗过程中起到了重要的调节作用。
二、巨噬细胞1. 肿瘤相关巨噬细胞的概念巨噬细胞是一种重要的免疫细胞，在肿瘤微环境中扮演着重要的双重作用。
与成纤维细胞相比，巨噬细胞的极化现象对肿瘤的病理生理过程有着更加显著的影响。
2. 肿瘤相关巨噬细胞的来源和识别肿瘤相关巨噬细胞可以来自于局部组织中的巨噬细胞前体细胞、外周血单核细胞、骨髓细胞和肿瘤细胞本身。
它们通常被识别为CD68、CD163和CD206等标志物阳性细胞，以及具有吞噬、分泌和抗原呈递等特殊功能。
3. 肿瘤相关巨噬细胞的功能和机制肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤微环境中可以通过不同的极化状态（M1型和M2型）对肿瘤细胞、肿瘤微环境和免疫应答产生显著的影响。
它们参与了肿瘤的发生、发展和治疗，并成为了肿瘤免疫治疗的重要靶点。
三、成纤维细胞和巨噬细胞的相互作用1. 成纤维细胞和巨噬细胞在肿瘤微环境中的相互作用肿瘤相关成纤维细胞和巨噬细胞之间存在着复杂的相互作用。
肿瘤相关成纤维细胞与肿瘤发生及演进关系的研究进展
２１ 年 １ 第 １ ０１ １月 ９卷 第 １ 期 １
Ｍ０ Ｅ Ｎ ０ Ｃ Ｌ Ｇ Ｎ ｖ２ １ ， Ｏ ．９， Ｏ １ Ｄ Ｒ Ｎ ０ ０ Ｙ， ｏ．０ １ Ｖ Ｉ１ Ｎ ．１
・ ３ ７・ ２３
囹 综述 囹
肿瘤相关成纤维细胞与肿 瘤发生及演进关 系的研究进展
Ｓ Ｌ ｎ， Ｎ ｎ Ｕ ｉ ＸＩ Ｙａ
．
Ｇ ｓ ｏ ｔ ｔ ａ ｕ ｏ ａｈｌ ｙＬ ｂｒｔ ｙｏ ａｃｒ ｎｔ￣ｅＤｐ ｒ ｅｔ ｍ ｒ ａｈｌ ｅｅａ Ｓ ｒｅ ｓｔｔ，ｏ １Ｈ ｓ ａｔ ｉ ｅ ｉ ｌ ｍ ｒ ｔｏ ｇ ａｏａｏ Ｃ ｎｅ Ｉ ｉ ， ｅａｔ ｎ ｏ Ｔ ｏ ｔ ｏ ｏ Ｇｎｒｌ ｕ ｒ Ｉ ｔｕｅＮ ． ｏ— ｒｎ ｓｎ Ｔ Ｐ ｏ ｒ ｆ ｔ ｓ ｍ ｕ ｆ Ｐ ｏｇ ｆ ｙ ｇ ｙｎｉ ｐｔｌ ｈｎ ｄ ａ ｎ ｅ ｉ ，ｈｎａ ｇ１０ ０ ，ｈｎ ． ｉ Ｃ ｉ Ｍｅｗ ｌＵ ｉ ｒｔ Ｓ ｅｙ ｎ １０ １ Ｃ ｉａ ａｏ ｆ ａ ｖ ｓｙ
展做一综述 。
１ Ｔ ｓ 述 ＡＦ 概 １ １ Ｔ ｓ的 细 胞 形 态 和 组 织 定位 ． ＡＦ
胞极少增殖和代谢 ， 愈合 的伤 口和 肿瘤组 织 中 ， 纤维 细 在 成
胞活化 ， 开始增 殖 ， 更多的细胞外基 质成分和 活性介质 ， 分泌
并获得收缩性 ， 具有 成纤 维 细胞和 肌 细胞 的双重 特性 。 肿瘤间质 中活化 的成纤 维细胞被称作肿瘤 相关成纤 维细胞 ， 又称肌纤维母细胞 、 癌旁成纤维细胞 、 反应性 纤维母 细胞 、 癌 相关成纤维细胞 。电子显微镜观察到 Ｔ Ｆ 有着特殊 的形态 Ａｓ 特征 ： 锯齿 状的细胞核 ， 细胞 质 中显著的肌动蛋 白纤维丝 。 Ｔ Ｆ 在肿瘤 组织定位 于肿瘤 侵 袭前 沿 、 Ａｓ 肿瘤 实质 一间质 交
肿瘤相关成纤维细胞在肿瘤化疗耐药中的研究进展
肿瘤相关成纤维细胞在肿瘤化疗耐药中的研究进展
张海洋;王慧雅;林丹;巴一
【期刊名称】《肿瘤综合治疗电子杂志》
【年(卷),期】2018(004)004
【摘要】肿瘤微环境与肿瘤的发展、转移及耐药等息息相关。
肿瘤相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts,CAFs)在肿瘤微环境的基质细胞中占有较高的比例,可以通过调控多种肿瘤相关信号通路,分泌多种生长因子、细胞因子等方式促进肿瘤的发生发展,介导肿瘤耐药的形成。
本文论述了目前CAFs与肿瘤细胞之间可能涉及的信号通路等作用方式,为肿瘤化疗耐药提供解决思路,为提高肿瘤治疗疗效提供可能的新靶点。
【总页数】4页(P27-30)
【作者】张海洋;王慧雅;林丹;巴一
【作者单位】[1]天津医科大学肿瘤医院消化肿瘤内科,天津300060;[1]天津医科大学肿瘤医院消化肿瘤内科,天津300060;[1]天津医科大学肿瘤医院消化肿瘤内科,天津300060;[1]天津医科大学肿瘤医院消化肿瘤内科,天津300060
【正文语种】中文
【中图分类】R730.231
【相关文献】
1.肿瘤相关成纤维细胞在肿瘤化疗耐药中的研究进展 [J], 张海洋;王慧雅;林丹;巴一
2.肿瘤相关成纤维细胞在肿瘤免疫抑制中的作用及其应用研究进展 [J], 梁陆鑫; 侯宗柳; 邱婉芳; 王文举; 杨芳
3.肿瘤相关成纤维细胞在乳腺癌发生发展及耐药中的作用 [J], 田庄;李晓菊;罗嘉嘉;黄平;郭虎;高源
4.肿瘤相关成纤维细胞在肺癌发生发展及耐药中的作用 [J], 冯继锋;彭颖
5.肿瘤相关成纤维细胞与肿瘤发生发展及耐药的研究进展 [J], 王珂;康小红
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肿瘤相关成纤维细胞的分类-概述说明以及解释
肿瘤相关成纤维细胞的分类-概述说明以及解释1.引言1.1 概述概述：肿瘤相关成纤维细胞是一类紧密参与肿瘤发展和进展的细胞群体，其在肿瘤的生长、侵袭、转移和治疗抵抗等方面发挥着重要的作用。
成纤维细胞是一种基质细胞，主要分布在结缔组织中，具有合成胶原蛋白、细胞外基质和调节炎症反应等功能。
在肿瘤发展过程中，肿瘤相关成纤维细胞能够与癌细胞相互作用，促进肿瘤的增殖、侵袭和血管生成，同时也能够影响免疫细胞的功能，降低机体对肿瘤的抵抗能力。
随着对肿瘤微环境的研究不断深入，对肿瘤相关成纤维细胞的研究也逐渐受到重视。
成纤维细胞的异质性和功能多样性是研究的重点之一。
肿瘤相关成纤维细胞可以分为多个亚型，根据其表型、功能和来源等特征进行分类。
通过对肿瘤相关成纤维细胞的分类和研究，可以更好地认识其在肿瘤中的作用机制，并为肿瘤的诊断、治疗和预后评估提供新的思路和方法。
本文将对肿瘤相关成纤维细胞的分类进行详细的阐述和总结。
首先，将介绍成纤维细胞的定义和功能，为后续内容的理解奠定基础。
然后，将重点探讨成纤维细胞在肿瘤发展中的作用，包括其对肿瘤增殖、侵袭、转移和血管生成的影响等方面。
最后，将详细介绍不同类型的肿瘤相关成纤维细胞的分类方法，并探讨其在肿瘤研究和临床应用中的意义和潜力。
通过对肿瘤相关成纤维细胞的分类的深入研究，有助于我们更好地认识肿瘤的发生和发展机制，为肿瘤的个体化治疗提供新的思路和方法。
同时，通过针对特定类型的肿瘤相关成纤维细胞的干预，可以实现对肿瘤微环境的调控，达到更好的治疗效果。
因此，对肿瘤相关成纤维细胞的分类研究具有重要的理论和实践意义。
1.2文章结构1.2 文章结构本文将依次介绍肿瘤相关成纤维细胞的分类。
首先，引言部分将提供一个概述，简要介绍成纤维细胞在肿瘤发展中的重要作用，并阐述文章的目的。
接下来，正文部分将分为两个主要部分。
第一部分将定义和说明成纤维细胞的功能，包括其在正常生理状态下的作用，以及在肿瘤发展中的特殊功能。
基于肿瘤相关成纤维细胞基因构建乳腺癌预后预测模型及免疫浸润分析
生物技术进展 2024 年 第 14 卷 第 2 期 312 ~ 322Current Biotechnology ISSN 2095‑2341研究论文Articles基于肿瘤相关成纤维细胞基因构建乳腺癌预后预测模型及免疫浸润分析孙莉莉，安外尔·约麦尔阿卜拉，刘富中，布尔兰·叶尔肯别克，迪丽娜尔·叶尔夏提，郭文佳*新疆医科大学附属肿瘤医院，乌鲁木齐 830011摘 要：乳腺癌的转移和恶性进展与肿瘤微环境密切相关。
肿瘤相关成纤维细胞（cancer associated fibroblasts ，CAFs ）是肿瘤微环境中比较重要的细胞，可影响肿瘤的进展及治疗。
从基因表达综合数据库获得乳腺癌单细胞测序数据，对肿瘤微环境细胞进行分簇，再利用WGCNA 识别CAF 相关的关键基因，用该基因在TCGA -BRCA 数据库中构建风险评分模型，进行生存分析、Cox 回归分析、ROC 曲线、构建列线图预测模型性能；通过GO 和KEGG 分析模型相关通路；利用体细胞突变、免疫浸润分析、干性指数分析以及药物敏感性分析探讨风险评分与临床特征及肿瘤微环境的关系。
研究构建了基于10个CAF 基因的乳腺癌预后预测模型，根据风险评分将患者分为高低风险组并进行验证，其中高风险组患者的预后更差，列线图和ROC 曲线也显示模型具有良好的预测效能，乳腺癌病人免疫浸润水平更低、干性指数更高，且高风险组病人对紫杉醇及拉帕替尼这2种药物的敏感性更高。
结果表明，10个CAF 相关基因的风险评分可独立预测乳腺癌的预后及治疗效果，为明确CAF 相关基因在乳腺癌中的作用机制提供了思路，也为乳腺癌易感基因患者的临床个体化治疗提供了理论依据。
关键词：乳腺癌；肿瘤相关成纤维细胞；肿瘤突变负荷；预后模型；免疫浸润DOI ：10.19586/j.20952341.2023.0161中图分类号：Q75， R737.9 文献标志码：AConstruction of Prognostic Prediction Model of Breast Cancer Based on Tumor -associated Fibroblast Genes and Analysis of Immune InfiltrationSUN Lili ， ANWAIER Yuemaierabola ， LIU Fuzhong ， BUERLAN Yeerkenbieke ， DILINAER Ye ，GUO Wenjia *Affiliated Cancer Hospital of Xinjiang Medical University ， Urumqi 830011， ChinaAbstract ：Metastasis and malignant progression of breast cancer are deeply related to the tumor microenvironment. Tumor -associ‐ated fibroblasts （CAFs ） are comparatively important cells in the tumor microenvironment which have implications on tumor pro‐gression and treatment. We obtained single -cell sequencing data of breast cancer downloaded from gene expression omnibus data‐base ， clustered the cells of tumor microenvironment ， and then used WGCNA to identify the key genes related to CAF ， and con‐structed a risk score model with the genes in TCGA -BRCA database ， and performed survival analysis ， Cox regression analysis ， ROC curves ， and constructed a column line graph to predict the performance of the model. Model -related pathways were analyzed by GO and KEGG. The relationship between risk score and clinical features and tumor microenvironment was explored by somaticmutation ， immune infiltration analysis ， stemness index analysis ， and drug sensitivity analysis. A prognostic prediction modelbased on 10 CAF genes was constructed and validated in accordance with the risk scores. Patients were classified into high - and low -risk groups according to the risk scores ， and the prognosis of patients in the high -risk group was worse ， and the column plot and ROC curve also showed that the model had a good predictive efficiency ， and the immune infiltration level of patients with收稿日期：2023‐12‐13； 接受日期：2024‐02‐27基金项目：新疆维吾尔自治区自然科学基金杰出青年科学基金项目（2022D01E27）；新疆维吾尔自治区天池英才项目（2022TCYCGWJ ）。
肿瘤相关成纤维细胞鉴定方法-概述说明以及解释
肿瘤相关成纤维细胞鉴定方法-概述说明以及解释1.引言【1.1 概述】本文旨在介绍肿瘤相关成纤维细胞的鉴定方法。
肿瘤是一种常见的疾病，对人类健康产生了极大的威胁。
成纤维细胞作为一种重要的细胞类型，对肿瘤的发生和发展起着重要的调节作用。
因此，准确鉴定肿瘤相关成纤维细胞对于深入研究肿瘤的发病机制以及寻找新的治疗策略具有重要意义。
本文将首先介绍成纤维细胞的重要性，包括其在正常生理条件下的维持组织结构和功能的作用，以及在肿瘤中的调节效应。
接着，将详细介绍目前已经发展出的肿瘤相关成纤维细胞的鉴定方法，包括基于细胞表面标记物的鉴定方法、基于转录组学的鉴定方法以及基于细胞功能的鉴定方法。
每种方法都有其特点和优劣势，因此深入了解这些方法对于进行准确的成纤维细胞鉴定具有重要意义。
最后，文章将总结目前的研究进展，指出肿瘤相关成纤维细胞鉴定方法在临床治疗和预后评估中的应用前景，并展望未来可能的研究方向。
通过本文的介绍，希望能够增加研究人员对于肿瘤相关成纤维细胞的认识，并为肿瘤的个体化治疗提供新的思路和方法。
总之，本文将以概述的方式介绍肿瘤相关成纤维细胞鉴定方法，旨在促进对肿瘤发生发展机制的深入理解，为肿瘤的精准诊疗提供新的思路和策略。
1.2 文章结构文章结构部分的内容可以是：文章结构：本文分为引言、正文和结论三个部分。
引言部分旨在概述本文的内容和目的，并介绍了肿瘤相关成纤维细胞鉴定方法的重要性。
正文部分主要包括成纤维细胞的重要性和肿瘤相关成纤维细胞的鉴定方法。
结论部分对本文进行了总结，并展望了未来可能的研究方向。
引言部分的概述主要介绍了成纤维细胞在生物体内的重要性。
成纤维细胞是一种常见的真核细胞类型，广泛存在于不同组织和器官中，对于维持组织结构的稳定和修复起着重要作用。
然而，肿瘤相关成纤维细胞的功能和特性与正常成纤维细胞存在差异，其在肿瘤发生、发展和治疗中具有重要的调节作用。
因此，准确鉴定肿瘤相关成纤维细胞是探索肿瘤发展机制和开展有效治疗策略的基础。
肿瘤相关成纤维细胞与垂体瘤的大小、侵袭性、质地及术后垂体功能的相关性
·论著·肿瘤相关成纤维细胞与垂体瘤的大小、侵袭性、质地及术后垂体功能的相关性江迁，张卓，黄逸民，卢亮，雷霆作者单位华中科技大学同济医学院附属同济医院神经外科武汉430030基金项目国家自然科学基金（No.82173136）收稿日期2022-08-09通讯作者雷霆*************摘要目的：探讨垂体瘤中肿瘤相关成纤维细胞（TAF ）与肿瘤的大小、侵袭性、质地及术后垂体功能的相关性。
方法：回顾性分析经鼻蝶入路手术切除垂体腺瘤治疗的112例垂体腺瘤患者的临床资料，取其中24例的垂体腺瘤组织，行免疫组织化学染色检测TAF 的3种生物标志物：α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA ），血小板衍生生长因子受体（PDGFRB ）和转胶蛋白（TAGLN ）。
根据术后激素水平将患者分为垂体功能减退组和垂体功能正常组；根据肿瘤质地将患者分为质地韧组和质地软组。
分析TAF 水平与肿瘤的大小、侵袭性、质地及术后垂体功能的关系。
结果：①与垂体功能正常组相比，垂体功能减退组患者男性比例更高（P ＜0.001），年龄更大（P =0.043），肿瘤更大（P ＜0.001），Knosp 分级更高（P =0.041），肿瘤质地韧性比例更高（P ＜0.001）。
②与垂体功能正常组相比，垂体功能减退组患者垂体瘤中的α-SMA 、PDGFRB 和TAGLN 阳性比例明显增高（均P ＜0.01）；与质地软组相比，质地韧性组患者垂体瘤中的α-SMA 、PDGFRB 和TAGLN 阳性比例明显增高（均P ＜0.01）。
TAF 数量与垂体瘤的肿瘤大小（均P ＜0.01）和Knosp 分级（均P ＜0.01）均呈显著正相关。
结论：垂体瘤中的TAF 在术后垂体功能减退患者中表达量更高，在肿瘤质地韧的患者中表达量更高，并且TAF 与垂体瘤的大小和侵袭性呈显著正相关。
关键词垂体瘤；肿瘤相关成纤维细胞；垂体功能减退中图分类号R741；R741.02；R651.1文献标识码ADOI 10.16780/ki.sjssgncj.20220372本文引用格式：江迁,张卓,黄逸民,卢亮,雷霆.肿瘤相关成纤维细胞与垂体瘤的大小、侵袭性、质地及术后垂体功能的相关性[J].神经损伤与功能重建,2023,18(4):193-196.A Study of the Correlation between TAF in Pituitary Tumors and Tumor Size,Invasion,Tex⁃ture,and Postoperative Pituitary Gland Function JIANG Qian,ZHANG Zhuo,HUANG Yi-min,LULiang,LEI Ting.Department of Neurosurgery,Tongji Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430030,ChinaAbstract Objective:To investigate the correlation between tumor-associated fibroblasts (TAF)in pituitary tu-mor and tumor size,aggressiveness,texture,and postoperative pituitary function.Methods:The clinical data of 112pituitary adenoma patients treated with pituitary adenoma by transnasal sphenoidal approach surgery was ret-rospectively analyzed.The pituitary adenoma tissues of 24cases were collected and immunohistochemical stain-ing was performed to detect three biomarkers of TAF:α-SMA,PDGFRB and TAGLN.Patients were divided in-to hypopituitarism group and normal function group according to the postoperative hormone test results.And pa-tients were divided into hard texture group and soft texture group according to texture of tumors.The correlation between TAF in pituitary tumor and tumor size,aggressiveness,texture,and postoperative pituitary function were analyzed.Results:(1)Compared with the normal function group,the hypopituitarism group had higher proportion of men,older age,larger tumor size,higher Knosp grading and higher proportion of hard texture (allP <0.05).(2)Compared with the normal function group,the hypopituitarism group had higher expressions of α-SMA,PDGFRB and TAGLN (all P <0.01).Compared with the soft texture group,the hard texture group had higher expressions of α-SMA,PDGFRB and TAGLN (all P <0.01).And expression level of TAF was significant-ly positively correlated with the size of pituitary tumors and the Knosp grading (all P <0.01).Conclusion:TAF in pituitary tumor are expressed in higher amounts in patients with hypopituitarism after surgery and in patients with harder tumor texture.The level of TAF in pituitary tumors is significantly positively correlated with the size and aggressiveness of pituitary tumors.Keywords pituitary adenoma;tumor-associated fibroblasts;hypopituitarism垂体腺瘤为腺垂体发生的良性肿瘤，其发病率约占所有颅内肿瘤的15%[1]。
纤维蛋白原与肿瘤相关性及其机制论文
定肿瘤细胞一血小板黏附结合体，抑制免疫细胞对肿 瘤细胞的识别，从而躲避宿主免疫系统的监控，进而
有利于肿瘤细胞的转移。１９。２…。ＦＧＦ－２作为肿瘤细胞
常见的生长因子，可通过促进肿瘤细胞的增殖、增强 肿瘤细胞的侵袭力以及抑制细胞的凋亡等多种方式
在肿瘤的演进中扮演重要角色，而Ｆｉｂ可以与ＦＧＦ－２
１．２
Ｆｉｂ作为一种急性时相蛋白，其水平还可受外伤、妊 娠、炎症及遗传等因素影响，并一般随着年龄的增长 而增高…。目前研究表明Ｆｉｂ不仅在凝血、血小板凝 集、纤溶以及动脉粥样硬化等过程起着至关重要的作 用，还与结直肠癌心圳、非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）”引、 卵巢上皮癌ｎ０‘１１］、肝细胞肝癌‘１２－１４１及尿路上皮癌Ｈ５］ 等肿瘤的发生进展、转移及预后密切相关，其作为肿 瘤生物标志物的可行性越来越受人们的重视。
的Ｆｉｂ等分子被释放进入血液循环。此外血小板还 可分泌富组氨酸糖蛋白，与Ｆｉｂ结合从而阻止Ｆｉｂ向 纤维蛋白的转变¨８Ｉ。
３
Ｆｉｂ促进肿瘤进展的机制
Ｆｉｂ及其降解产物升高，Ｆｉｂ作为桥梁促进肿瘤 与血小板黏附结合，而肿瘤一血小板簇可通过血小板 与损伤内皮的黏附作用锚定在内皮细胞表面，进而
有利于肿瘤细胞的转移及附着。Ｆｉｂ还可以通过稳
ｆａｃｔｏｒ－２，ＦＧＦ－２），ＦＧＦ－２作为
万方数据
国匾艘擅堂苤查！！！！生兰旦筮塑鲞筮生塑』！堕Ｑ！！！！：垒Ｐ，其在肿瘤的生长、 浸润及转移方面起着重要作用。Ｓａｈｎｉ等一。将肺癌 Ａ５４９与变异缺陷纤维蛋白原一起培养，然后通过 ３Ｈ一胸腺核苷酸标记发现ＦＧＦ－２可以增强肺癌Ａ５４９ 细胞的增殖、转移，而Ｆｉｂ通过与ＦＧＦ－２紧密结合可 强化这种效能。早期有实验发现通过运用香豆素及 儿茶素等降低血浆Ｆｉｂ浓度¨Ｊ，可抑制实验小鼠肺癌 细胞的转移并改善生存期，随后Ｍｏｒａｎｏ等旧。通过随 机临床试验对ＮＳＣＬＣ患者术前实施肺康复疗法，可 有效降低血浆Ｆｉｂ，从而改善患者预后。
成纤维细胞活化蛋白抑制剂在肿瘤诊疗中的研究进展
成纤维细胞活化蛋白抑制剂在肿瘤诊疗中的研究进展作者：叶雨萌，周学素，田启威，薛峰峰，杨仕平来源：《上海师范大学学报·自然科学版》2022年第04期摘要：成纤维细胞活化蛋白（FAP）在90%以上的上皮性癌间质中高表达，可以作为肿瘤成像和治疗的靶点.而一些已开发的成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPI），由于对肿瘤的高亲和力和高肿瘤积聚，对肿瘤的诊断和治疗具有重大意义.文章综述了近年来FAPI在肿瘤诊疗方面的研究进展，重点阐述了新型FAPI在核医学上的诊疗应用，并且从构效关系上讨论了FAPI的靶向弹头结构，增强FAPI选择性及延长肿瘤保留时间的策略，进一步推动了FAPI向临床诊疗试剂转化.关键词：成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPI）; 核医学影像; 放射性治疗; 构效关系中图分类号： R 817.9 文献标志码： A 文章编号： 1000-5137（2022）04-0436-07Progress in fibroblast activation protein inhibitors for cancer diagnosis and treatmentYE Yumeng1， ZHOU Xuesu1， TIAN Qiwei1，2， XUE Fengfeng2， YANG Shiping1*（1. College of Chemistry and Materials Science， Shanghai Normal University， Shanghai 200234， China; 2. Shanghai Key Laboratory of Molecular Imaging， Shanghai University of Medicine and Health Sciences， Shanghai 201318， China）Abstract： Fibroblast activation protein（FAP） is highly expressed in more than 90% of epithelial carcinoma stroma and can be used as a target for tumor imaging and therapy. Some developed FAP inhibitors（FAPI） are of great significance in the diagnosis and treatment of tumors due to their high affinity for tumors and high tumor accumulation. Herein，the research progress of FAPI in tumor diagnosis and treatment in recent years was reviewed，with an emphasis on the clinical application of novel FAPI in nuclear medicine. In addition，FAPI targeting warhead structure and the strategies of enhancing FAPI selectivity and prolonging tumor retention time were discussed from the perspective of structure-activity relationship，which further promoted the transformation of FAPI into clinical diagnosis and treatment reagents.Key words： fibroblast activating protein inhibitors（FAPI）; nuclear medical imaging; radiation therapy; structure-activity relationship0 引言癌相关成纤维细胞（CAFs）是一种异质性的成纤维细胞样细胞群，在肿瘤生长、迁移、转移、重构细胞外基质、治疗抵抗和免疫抑制中发挥关键作用，同时也是肿瘤微环境结构中最丰富的一类细胞[1-2].与癌细胞相比，CAFs的基因更稳定，更不易发生治疗耐药性[3-4]，是癌症诊断和治疗的理想靶细胞.成纤维细胞活化蛋白（FAP）是一种II型膜结合的丝氨酸蛋白酶[5]，在CAFs中过表达，而在健康成人组织中很少表达[6].有数据统计，FAP在90%以上的上皮性癌的间质中过表达[4].而且，在直肠癌、胰腺癌、卵巢癌等恶性肿瘤中，FAP的高表达与肿瘤局部浸润增加、淋巴结转移风险增加和患者生存期下降有关[7].从FAP与肿瘤组织的相关性、调节肿瘤行为的有效性可见，FAP是一个肿瘤靶向诊疗的理想靶点.因此，根据FAP在CAFs中的高表达及自身的蛋白酶特性，研究者们已经开发了一系列成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPI）.FAPI能够选择性地富集在肿瘤组织中，是一种有效的肿瘤靶向试剂，并且结合各种放射性同位素，展现出应用于癌症诊疗的巨大潜能.本文作者总结了近几年FAPI在肿瘤诊疗中的研究进展，重点介绍了新型FAPI在核医学领域肿瘤成像和治疗的应用，并从构效关系上讨论了增强FAPI选择性与延长保留时间的策略.1 FAPI的类型如图1所示，根据FAPI靶向弹头的伪肽结构，FAPI主要可分为下面几种类型：硼酸吡咯类、氯甲基酮类[8]和氰吡咯类.FAPI靶向弹头起抑制作用的机理是：FAPI中可分裂的肽键被不可分裂的亲电基团取代，引起FAP催化三联体中的丝氨酸羟基进行亲核攻击[9].硼酸吡咯类抑制剂由于对与FAP相关的多种脯氨酸肽酶有亲和力，对FAP的特异性受到了限制，并且还存在化学稳定性较低的缺点[10-11].而氰吡咯类抑制剂因为具有低纳摩尔FAP亲和性和高选择性等优异性质，已成为FAPI的主流构型.2014年，一种最有效的FAPI（简称：UAMC 1110）被开发出来，如图1（d）所示，它是一种典型的氰吡咯类抑制剂.目前，氰吡咯类抑制剂中具有代表性的是FAPI-02和FAPI-04，它们在临床实验中展现出高靶向性及高应用价值.另外，已有临床研究证明，相较于传统示踪剂氟代脱氧葡萄糖（FDG），FAPI-04在对各类肿瘤患者原發及转移灶的诊断上效果更优，尤其在肝转移瘤、腹膜癌、脑肿瘤的诊断上[12].FAPI-02和FAPI-04结构相似，两者的唯一区别在于FAPI-04的氰吡咯基团经二氟修饰，这增强了FAPI-04的疏水性，提高了抑制效力、配体效率和成纤维细胞活化蛋白与脯氨酰寡肽酶的比值（FAP/PREP）水平，提高了对FAP的选择性[13].2 增强FAPI选择性与延长保留时间的策略许多已设计出来的FAPI对底物并非最佳特异性，易从体循环中被快速清除，在肿瘤中停留时间短，这限制了FAPI靶向诊断的精准性，而且不利于其在生物体内的长期跟踪.同时，较长的药物循环时间和肿瘤滞留时间是FAPI应用于放射性治疗的先决条件，所以这还阻碍了FAPI在肿瘤放疗上的应用.因此，增强FAPI对肿瘤的选择性与延长在肿瘤的保留时间就显得尤为重要.在此，总结了近年来几种常用的增强FAPI选择性与延长保留时间的策略.2.1 构建二聚体衍生物构建二聚体衍生物实质是在一个分子上同时连接2个相同的靶向药效基团，在相同的纳摩尔数上增加了药效团的数量，提高了FAPI的选择性，并且该策略易于在合成中实现，是一种增强FAPI肿瘤积聚和延长保留时间的有效策略.如EUY等[15]合成了2种方酰胺（SA）偶联的同型二聚体FAP抑制剂DOTA.（SA.FAPI）2和DOTAGA.（SA.FAPI）2，与传统的单体衍生物抑制剂相比，明显改善了肿瘤积聚和保留时间.2.2 连接强效配位基团与构建二聚体衍生物相似，在抑制剂结构上连接强配位基团也能增加药效基团的数量，从而提高FAPI的选择性.如图2所示，RUAN等[16]在抑制剂上连接强配位基团异氰酸，合成并用放射性锝标记了该含异氰化物的FAP抑制剂[99mTc][Tc-（CN-PEG4-FAPI）6]+.该络合物具有6个配位位点，在单个分子上携带了更多的药效基团，具有更高的肿瘤摄取及更好的肿瘤靶向性，是一种很有前景的肿瘤显像剂.2.3 合理选择连接基团设计合成一个有效的FAPI，不仅需要考虑分子靶向识别位点的数量，还需要考虑靶向位点作用的空间位阻.在螯合剂和药效基团之间选择更柔性的连接基团可以使药物更好地渗透到结合位点，增强FAPI的选择性.如SLANIA等[11]合成了2种新型FAPI：QCP01和[111In]QCP02，采用了灵活的线性酰胺烷基链替代原本支架结构上半刚性的哌嗪基团，结合时更好地渗透到结合位点，显示出肿瘤的高摄取率.2.4 增加体内保留基团在FAPI上增加体内保留基团，增强与生物组织的结合能力，从而获得较长的药物循环时间和延长FAPI的保留时间.如图3所示，LIN等[17]设计了以环螯合物四西坦（DOTA）为68Ga标记位点的FAP特异性体内正电子发射断层扫描（PET）示踪剂[68Ga]Ga-Alb-FAPtp-01，并在其上增加了与内源性白蛋白结合的基团4-对氯苯丁酸，以此延长药物的循环时间，增加在肿瘤病变的滞留时间，改善整体药代动力.并且这种与白蛋白的结合能力，使得PAPI能够通过内在血管或内部流体压力被稳定扩散并运输到肿瘤内.3 新型FAPI在肿瘤诊疗中的应用3.1 FAPI在肿瘤诊断中的应用在肿瘤诊断上，FAPI通过螯合不同的放射性核素，如68Ga，99mTc和18F等，进行核医学成像.目前基于FAPI的核医学成像主要包括PET影像和SPECT影像.在PET影像上，FAPI 除了在诊断原发及转移灶肿瘤上有优良的效果，在癌症的分级上也具有优势，如ROHRICH等[18]用68Ga标记的FAPI-02和FAPI-04对18例胶质瘤患者进行PET成像诊断，实现了世界卫生组织（WHO）认定的分级为II级和III/IV级的异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变星形细胞瘤的无创区分.虽然当前68Ga标记的FAPI在成像中得到了广泛关注，但由于68Ga的半衰期较短（半衰期（t1/2）为68 min），一次只能合成少量的放射性药物，并且不利于长距离的输送，这限制了68Ga-FAPI在实际医疗的应用.然而，放射性核素18F可以大量生产，并且它的发射器普遍可用，可以满足大量患者的需求.WANG等[19]开发了一种18F标记的铝与1，4，7-三氮杂环壬烷-N，N，N-三乙酸（NOTA）螯合的Al18F-NOTA-FAPI成像探针，可以在人工操作下制备，实现高放射性的批量生产.另外，如图4所示，HU等[20]通过临床研究证明一种18F标记的新型成纤维细胞活化蛋白抑制剂[18F]FAPI-42在各種癌症患者中表现出较高的病变检出率，可以成为68Ga-FAPI-04的替代品.在SPECT影像方面，由于SPECT具有低成本和广泛使用的特点，99 mTc标记的FAPI在实际患者的影像诊断中具有较大的应用潜能.LINDNER等[21]对一系列FAPI进行了99 mTc标记和临床研究，发现FAPI-34是一个优良的SPECT显像剂，可以通过快速肿瘤摄取和身体其他部位的快速清除获得高的对比度.TRUJILLO-BENITEZ等[22]还首次用99 mTc标记了硼酸吡咯类FAPI，结果显示：该示踪剂在人血清中的放射稳定性高，对FAP具有特异性识别，实现在肿瘤的高摄取和在肾脏中的快速清除.3.2 FAPI在肿瘤治疗中的应用目前，基于FAPI特异性靶向肿瘤的作用，许多对癌症具有靶向治疗效果的药物被开发出来.FAPI在肿瘤治疗上的应用大致可分为两类：一类是在FAPI上进行放射性核素标记用于放疗;另一类是通过化学合成在FAPI上偶联化疗药物进行化疗.在放疗上，WATABE等[23]使用半衰期较长的64Cu（t1/2为12.7 h）和225Ac（t1/2为10 d）标记FAPI，研究α-疗法治疗肿瘤的效果，结果表明：放射性铜和锕标记的FAPI-04（64Cu-FAPI-04和225Ac-FAPI-04）可用于治疗高表达FAP的胰腺癌.另一方面，如图5所示，为了研究短半衰期高能量同位素，如铼（188Re）、砹（21At）和铋（213Bi）等用于肿瘤放射治疗的效果，MA等[24]用与21At 化学性质相近的131I标记了FAPI-04，为后续21At放疗试剂的开发铺平道路.治疗结果表明：该种放射药物在胶质瘤近距离放疗中具有巨大的潜力.2 增强FAPI选择性与延长保留时间的策略许多已设计出来的FAPI对底物并非最佳特异性，易从体循环中被快速清除，在肿瘤中停留时间短，这限制了FAPI靶向诊断的精准性，而且不利于其在生物体内的长期跟踪.同时，较长的药物循环时间和肿瘤滞留时间是FAPI应用于放射性治疗的先决条件，所以这还阻碍了FAPI在肿瘤放疗上的应用.因此，增强FAPI对肿瘤的选择性与延长在肿瘤的保留时间就显得尤为重要.在此，总结了近年来几种常用的增强FAPI选择性与延长保留时间的策略.2.1 構建二聚体衍生物构建二聚体衍生物实质是在一个分子上同时连接2个相同的靶向药效基团，在相同的纳摩尔数上增加了药效团的数量，提高了FAPI的选择性，并且该策略易于在合成中实现，是一种增强FAPI肿瘤积聚和延长保留时间的有效策略.如EUY等[15]合成了2种方酰胺（SA）偶联的同型二聚体FAP抑制剂DOTA.（SA.FAPI）2和DOTAGA.（SA.FAPI）2，与传统的单体衍生物抑制剂相比，明显改善了肿瘤积聚和保留时间.2.2 连接强效配位基团与构建二聚体衍生物相似，在抑制剂结构上连接强配位基团也能增加药效基团的数量，从而提高FAPI的选择性.如图2所示，RUAN等[16]在抑制剂上连接强配位基团异氰酸，合成并用放射性锝标记了该含异氰化物的FAP抑制剂[99mTc][Tc-（CN-PEG4-FAPI）6]+.该络合物具有6个配位位点，在单个分子上携带了更多的药效基团，具有更高的肿瘤摄取及更好的肿瘤靶向性，是一种很有前景的肿瘤显像剂.2.3 合理选择连接基团设计合成一个有效的FAPI，不仅需要考虑分子靶向识别位点的数量，还需要考虑靶向位点作用的空间位阻.在螯合剂和药效基团之间选择更柔性的连接基团可以使药物更好地渗透到结合位点，增强FAPI的选择性.如SLANIA等[11]合成了2种新型FAPI：QCP01和[111In]QCP02，采用了灵活的线性酰胺烷基链替代原本支架结构上半刚性的哌嗪基团，结合时更好地渗透到结合位点，显示出肿瘤的高摄取率.2.4 增加体内保留基团在FAPI上增加体内保留基团，增强与生物组织的结合能力，从而获得较长的药物循环时间和延长FAPI的保留时间.如图3所示，LIN等[17]设计了以环螯合物四西坦（DOTA）为68Ga标记位点的FAP特异性体内正电子发射断层扫描（PET）示踪剂[68Ga]Ga-Alb-FAPtp-01，并在其上增加了与内源性白蛋白结合的基团4-对氯苯丁酸，以此延长药物的循环时间，增加在肿瘤病变的滞留时间，改善整体药代动力.并且这种与白蛋白的结合能力，使得PAPI能够通过内在血管或内部流体压力被稳定扩散并运输到肿瘤内.3 新型FAPI在肿瘤诊疗中的应用3.1 FAPI在肿瘤诊断中的应用在肿瘤诊断上，FAPI通过螯合不同的放射性核素，如68Ga，99mTc和18F等，进行核医学成像.目前基于FAPI的核医学成像主要包括PET影像和SPECT影像.在PET影像上，FAPI 除了在诊断原发及转移灶肿瘤上有优良的效果，在癌症的分级上也具有优势，如ROHRICH等[18]用68Ga标记的FAPI-02和FAPI-04对18例胶质瘤患者进行PET成像诊断，实现了世界卫生组织（WHO）认定的分级为II级和III/IV级的异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变星形细胞瘤的无创区分.虽然当前68Ga标记的FAPI在成像中得到了广泛关注，但由于68Ga的半衰期较短（半衰期（t1/2）为68 min），一次只能合成少量的放射性药物，并且不利于长距离的输送，这限制了68Ga-FAPI在实际医疗的应用.然而，放射性核素18F可以大量生产，并且它的发射器普遍可用，可以满足大量患者的需求.WANG等[19]开发了一种18F标记的铝与1，4，7-三氮杂环壬烷-N，N，N-三乙酸（NOTA）螯合的Al18F-NOTA-FAPI成像探针，可以在人工操作下制备，实现高放射性的批量生产.另外，如图4所示，HU等[20]通过临床研究证明一种18F标记的新型成纤维细胞活化蛋白抑制剂[18F]FAPI-42在各种癌症患者中表现出较高的病变检出率，可以成为68Ga-FAPI-04的替代品.在SPECT影像方面，由于SPECT具有低成本和广泛使用的特点，99 mTc标记的FAPI在实际患者的影像诊断中具有较大的应用潜能.LINDNER等[21]对一系列FAPI进行了99 mTc标记和临床研究，发现FAPI-34是一个优良的SPECT显像剂，可以通过快速肿瘤摄取和身体其他部位的快速清除获得高的对比度.TRUJILLO-BENITEZ等[22]还首次用99 mTc标记了硼酸吡咯类FAPI，结果显示：该示踪剂在人血清中的放射稳定性高，对FAP具有特异性识别，实现在肿瘤的高摄取和在肾脏中的快速清除.3.2 FAPI在肿瘤治疗中的应用目前，基于FAPI特异性靶向肿瘤的作用，许多对癌症具有靶向治疗效果的药物被开发出来.FAPI在肿瘤治疗上的应用大致可分为两类：一类是在FAPI上进行放射性核素标记用于放疗;另一类是通过化学合成在FAPI上偶联化疗药物进行化疗.在放疗上，WATABE等[23]使用半衰期较长的64Cu（t1/2为12.7 h）和225Ac（t1/2为10 d）标记FAPI，研究α-疗法治疗肿瘤的效果，结果表明：放射性铜和锕标记的FAPI-04（64Cu-FAPI-04和225Ac-FAPI-04）可用于治疗高表达FAP的胰腺癌.另一方面，如图5所示，为了研究短半衰期高能量同位素，如铼（188Re）、砹（21At）和铋（213Bi）等用于肿瘤放射治疗的效果，MA等[24]用与21At 化学性质相近的131I标记了FAPI-04，为后续21At放疗试剂的开发铺平道路.治疗结果表明：该种放射药物在胶质瘤近距离放疗中具有巨大的潜力.2 增强FAPI选择性與延长保留时间的策略许多已设计出来的FAPI对底物并非最佳特异性，易从体循环中被快速清除，在肿瘤中停留时间短，这限制了FAPI靶向诊断的精准性，而且不利于其在生物体内的长期跟踪.同时，较长的药物循环时间和肿瘤滞留时间是FAPI应用于放射性治疗的先决条件，所以这还阻碍了FAPI在肿瘤放疗上的应用.因此，增强FAPI对肿瘤的选择性与延长在肿瘤的保留时间就显得尤为重要.在此，总结了近年来几种常用的增强FAPI选择性与延长保留时间的策略.2.1 构建二聚体衍生物构建二聚体衍生物实质是在一个分子上同时连接2个相同的靶向药效基团，在相同的纳摩尔数上增加了药效团的数量，提高了FAPI的选择性，并且该策略易于在合成中实现，是一种增强FAPI肿瘤积聚和延长保留时间的有效策略.如EUY等[15]合成了2种方酰胺（SA）偶联的同型二聚体FAP抑制剂DOTA.（SA.FAPI）2和DOTAGA.（SA.FAPI）2，与传统的单体衍生物抑制剂相比，明显改善了肿瘤积聚和保留时间.2.2 连接强效配位基团与构建二聚体衍生物相似，在抑制剂结构上连接强配位基团也能增加药效基团的数量，从而提高FAPI的选择性.如图2所示，RUAN等[16]在抑制剂上连接强配位基团异氰酸，合成并用放射性锝标记了该含异氰化物的FAP抑制剂[99mTc][Tc-（CN-PEG4-FAPI）6]+.该络合物具有6个配位位点，在单个分子上携带了更多的药效基团，具有更高的肿瘤摄取及更好的肿瘤靶向性，是一种很有前景的肿瘤显像剂.2.3 合理选择连接基团设计合成一个有效的FAPI，不仅需要考虑分子靶向识别位点的数量，还需要考虑靶向位点作用的空间位阻.在螯合剂和药效基团之间选择更柔性的连接基团可以使药物更好地渗透到结合位点，增强FAPI的选择性.如SLANIA等[11]合成了2种新型FAPI：QCP01和[111In]QCP02，采用了灵活的线性酰胺烷基链替代原本支架结构上半刚性的哌嗪基团，结合时更好地渗透到结合位点，显示出肿瘤的高摄取率.2.4 增加体内保留基团在FAPI上增加体内保留基团，增强与生物组织的结合能力，从而获得较长的药物循环时间和延长FAPI的保留时间.如图3所示，LIN等[17]设计了以环螯合物四西坦（DOTA）为68Ga标记位点的FAP特异性体内正电子发射断层扫描（PET）示踪剂[68Ga]Ga-Alb-FAPtp-01，并在其上增加了与内源性白蛋白结合的基团4-对氯苯丁酸，以此延长药物的循环时间，增加在肿瘤病变的滞留时间，改善整体药代动力.并且这种与白蛋白的结合能力，使得PAPI能够通过内在血管或内部流体压力被稳定扩散并运输到肿瘤内.3 新型FAPI在肿瘤诊疗中的应用3.1 FAPI在肿瘤诊断中的应用在肿瘤诊断上，FAPI通过螯合不同的放射性核素，如68Ga，99mTc和18F等，进行核医学成像.目前基于FAPI的核医学成像主要包括PET影像和SPECT影像.在PET影像上，FAPI 除了在诊断原发及转移灶肿瘤上有优良的效果，在癌症的分级上也具有优势，如ROHRICH等[18]用68Ga标记的FAPI-02和FAPI-04对18例胶质瘤患者进行PET成像诊断，实现了世界卫生组织（WHO）认定的分级为II级和III/IV级的异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变星形细胞瘤的无创区分.虽然当前68Ga标记的FAPI在成像中得到了广泛关注，但由于68Ga的半衰期较短（半衰期（t1/2）为68 min），一次只能合成少量的放射性药物，并且不利于长距离的输送，这限制了68Ga-FAPI在实际医疗的应用.然而，放射性核素18F可以大量生产，并且它的发射器普遍可用，可以满足大量患者的需求.WANG等[19]开发了一种18F标记的铝与1，4，7-三氮杂环壬烷-N，N，N-三乙酸（NOTA）螯合的Al18F-NOTA-FAPI成像探针，可以在人工操作下制备，实现高放射性的批量生产.另外，如图4所示，HU等[20]通过临床研究证明一种18F标记的新型成纤维细胞活化蛋白抑制剂[18F]FAPI-42在各种癌症患者中表现出较高的病变检出率，可以成为68Ga-FAPI-04的替代品.在SPECT影像方面，由于SPECT具有低成本和广泛使用的特点，99 mTc标记的FAPI在实际患者的影像诊断中具有较大的应用潜能.LINDNER等[21]对一系列FAPI进行了99 mTc标记和临床研究，发现FAPI-34是一个优良的SPECT显像剂，可以通过快速肿瘤摄取和身体其他部位的快速清除获得高的对比度.TRUJILLO-BENITEZ等[22]还首次用99 mTc标记了硼酸吡咯类FAPI，结果显示：该示踪剂在人血清中的放射稳定性高，对FAP具有特异性识别，实现在肿瘤的高摄取和在肾脏中的快速清除.3.2 FAPI在肿瘤治疗中的应用目前，基于FAPI特异性靶向肿瘤的作用，许多对癌症具有靶向治疗效果的药物被开发出来.FAPI在肿瘤治疗上的应用大致可分为两类：一类是在FAPI上进行放射性核素标记用于放疗;另一类是通过化学合成在FAPI上偶联化疗药物进行化疗.在放疗上，WATABE等[23]使用半衰期较长的64Cu（t1/2为12.7 h）和225Ac（t1/2为10 d）标记FAPI，研究α-疗法治疗肿瘤的效果，结果表明：放射性铜和锕标记的FAPI-04（64Cu-FAPI-04和225Ac-FAPI-04）可用于治疗高表达FAP的胰腺癌.另一方面，如图5所示，为了研究短半衰期高能量同位素，如铼（188Re）、砹（21At）和铋（213Bi）等用于肿瘤放射治疗的效果，MA等[24]用与21At 化学性质相近的131I标记了FAPI-04，为后续21At放疗试剂的开发铺平道路.治疗结果表明：该种放射药物在胶质瘤近距离放疗中具有巨大的潜力.2 增强FAPI选择性与延长保留时间的策略许多已设计出来的FAPI对底物并非最佳特异性，易从体循环中被快速清除，在肿瘤中停留时间短，这限制了FAPI靶向诊断的精准性，而且不利于其在生物体内的长期跟踪.同时，较长的药物循环时间和肿瘤滞留时间是FAPI应用于放射性治疗的先决条件，所以这还阻碍了FAPI在肿瘤放疗上的应用.因此，增强FAPI对肿瘤的选择性与延长在肿瘤的保留时间就显得尤为重要.在此，总结了近年来几种常用的增强FAPI选择性与延长保留时间的策略.2.1 构建二聚体衍生物构建二聚体衍生物实质是在一个分子上同时连接2个相同的靶向药效基团，在相同的纳摩尔数上增加了药效团的数量，提高了FAPI的选择性，并且该策略易于在合成中实现，是一种增强FAPI肿瘤积聚和延长保留时间的有效策略.如EUY等[15]合成了2种方酰胺（SA）偶联的同型二聚体FAP抑制剂DOTA.（SA.FAPI）2和DOTAGA.（SA.FAPI）2，与传统的单体衍生物抑制剂相比，明显改善了肿瘤积聚和保留时间.2.2 连接强效配位基团与构建二聚体衍生物相似，在抑制剂结构上连接强配位基团也能增加药效基团的数量，从而提高FAPI的选择性.如图2所示，RUAN等[16]在抑制剂上连接强配位基团异氰酸，合成并用放射性锝标记了该含异氰化物的FAP抑制剂[99mTc][Tc-（CN-PEG4-FAPI）6]+.该络合物具有6个配位位点，在单个分子上携带了更多的药效基团，具有更高的肿瘤摄取及更好的肿瘤靶向性，是一种很有前景的肿瘤显像剂.2.3 合理选择连接基团设计合成一个有效的FAPI，不仅需要考虑分子靶向识别位点的数量，还需要考虑靶向位点作用的空间位阻.在螯合剂和药效基团之间选择更柔性的连接基团可以使药物更好地渗透到结合位点，增强FAPI的选择性.如SLANIA等[11]合成了2种新型FAPI：QCP01和[111In]QCP02，采用了灵活的线性酰胺烷基链替代原本支架结构上半刚性的哌嗪基团，结合时更好地渗透到结合位点，显示出肿瘤的高摄取率.2.4 增加体内保留基团在FAPI上增加体内保留基团，增强与生物组织的结合能力，从而获得较长的药物循环时间和延长FAPI的保留时间.如图3所示，LIN等[17]设計了以环螯合物四西坦（DOTA）为68Ga标记位点的FAP特异性体内正电子发射断层扫描（PET）示踪剂[68Ga]Ga-Alb-FAPtp-01，并在其上增加了与内源性白蛋白结合的基团4-对氯苯丁酸，以此延长药物的循环时间，增加在肿瘤病变的滞留时间，改善整体药代动力.并且这种与白蛋白的结合能力，使得PAPI能够通过内在血管或内部流体压力被稳定扩散并运输到肿瘤内.3 新型FAPI在肿瘤诊疗中的应用3.1 FAPI在肿瘤诊断中的应用在肿瘤诊断上，FAPI通过螯合不同的放射性核素，如68Ga，99mTc和18F等，进行核医学成像.目前基于FAPI的核医学成像主要包括PET影像和SPECT影像.在PET影像上，FAPI 除了在诊断原发及转移灶肿瘤上有优良的效果，在癌症的分级上也具有优势，如ROHRICH等[18]用68Ga标记的FAPI-02和FAPI-04对18例胶质瘤患者进行PET成像诊断，实现了世界卫。
肿瘤相关成纤维细胞对肿瘤微环境及肿瘤免疫代谢影响的研究进展
２．１ 肿瘤 起 始 阶段 从 肿 瘤 组 织 分 离 的 ＣＡＦ与 正 常 组 织 共 培 养 的
成 纤 维 细 胞相 比，有 很 多不 同 的特 性 ，尤其 是 增 殖 速 度 的增 加 ，提 示 ＣＡＦ可 能促 使 着 肿 瘤 的 生成 。
一 些 研 究 利 用 基 因编 辑 改造 的 成 纤 维 细胞 动 物 模 型 展 现 了成 纤 维 细 胞 能 够Ｂ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ—ｐ，ＴＧＦ—Ｂ）和 （或 ）肝 细 胞 生 长 因 子 （ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＨＧＦ）的 小 鼠成 纤 维 细胞 可 以诱 导 正 常 人 上 皮 细胞 转 变 为 肿 瘤 细胞 。 细 胞 共 培 养 实 验 进 一 步 验证 了ＣＡＦ的 促 肿 瘤 生 成 作 用 。 且 ＣＡＦ而 非正 常 成 纤 维 细 胞 导 致 前 列 腺 内皮 新 生 物 形 成 。 进 一 步 研 究 显 示 ，部 分 ＣＡＦ通 过 促 进 血 管 生成 支 持肿 瘤 生 长” 。
关键 词 ：肿 瘤相 关成纤维 细胞 ；肿 瘤微环 境；肿 瘤代谢 ；肿瘤 免疫 ：肿瘤治 疗 中 图分类 号 ：Ｒ７３０．３ 文 献标志 码 ：Ａ ｄｏｉ：１０．１１８７７￣．ｉｓｓｎ．１６７２．１５３５．２０１８．１６．０３。０２
目前 ，生 物 医 学研 究 者越 来 越 重视 肿 瘤 微 环 境 （ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ，ＴＭＥ）对 肿 瘤 进 展 及 治 疗 的 作 用 ，其 中 ，肿 瘤 相 关 成 纤 维 细 胞 （ｃａｎｃｅｒ— ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｆ ｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ，ＣＡＦ）居 重 要 地 位 。ＣＡＦ能 够 直接促进肿 瘤细胞 的增殖 、转移，也可 以通过重塑 ＴＭＥ 以调 节肿 瘤免疫 代谢调控 肿瘤 的发 生 、发展 。】。ＣＡＦ 还 可 通 过 影 响 非 肿 瘤 成 分 或 非肿 瘤 细胞 与肿 瘤 细 胞 之 间 的 相 互 作 用 ，为肿 瘤 治 疗 开 辟 新 的 治 疗 方 式 。 靶 向 ＣＡＦ的治 疗 有 望 成 为重 要 的抗 肿 瘤 治 疗 手 段 ，然 而 其存 在 很 多 尚未 解 释清 楚的 机 制 。现 就 ＣＡＦ对 ＴＭＥ及 肿瘤 免 疫代 谢 的影 响作 一综 述 。
肿瘤相关成纤维细胞生物学作用的研究进展
１及活 化 的 Ｉ Ｇ Ｆ 一 １ Ｒ， 刺 激体 内肿 瘤 细胞 生 长 。 胃
癌中 Ｃ Ａ Ｆ ｓ 分泌 Ｔ Ｇ Ｆ — Ｂ刺 激 肿瘤 上皮 细 胞 生 长 ＂ 。 在 口腔 癌 中 ， Ｃ Ａ Ｆ ｓ 通 过分 泌大量 的角 化细 胞生 长 因
子 维持 肿瘤 细胞 的存 活 ， 同 时促 进更 多 的肿瘤 细 胞
单核 细胞 、 树 突状 细 胞 和未 成熟 的 Ｂ细 胞 有 细胞 趋 化 作 用 。有 文献报 道 ， Ｃ Ｃ Ｌ ２与 口腔 癌 和唇癌 患 者淋 巴结 转移 有关 ， 转 移 性 淋 巴结 中 Ｃ Ｃ Ｌ ２ 细 胞 百分 率 明显 高 于淋 巴结 阴性 者 ¨ 。 国 内学 者研 究 也 发 现 Ｃ Ａ Ｆ ｓ 分泌 Ｃ Ｃ Ｌ ２从 而 促 进 口腔 肿 瘤 细 胞 形 成 和生 长¨ 引。有 研究 表 明 ， 将 Ｃ Ａ Ｆ ｓ与 侵袭 性 黑 色 素 瘤 细 胞共 同 培 养 ， Ｃ Ａ Ｆ ｓ中 的 Ｉ Ｌ 一 １ Ｂ、 Ｉ Ｌ － ８ 、 Ｉ Ｌ － ６和 Ｃ Ｃ Ｌ ２ ／ ＭＣ Ｐ １的表达 显 著上 调 ， 而沉默 Ｉ Ｌ 一 １ Ｂ则 降低 了黑 色 素瘤 的侵袭 性 ］ 。Ｓ ｈ ｕ ｋ ｌ ａ等 发 现 成纤 维 细胞 条
解Ｅ Ｃ Ｍ 的所有结构 ， 使肿瘤细胞沿着基底膜缺损或 基 质 空 间 向周 围生 长 ， 以此 促进 肿 瘤细 胞 的增殖 、 迁 移和侵袭 、 促进肿瘤新生血管形成 、 增加炎性细胞募 集， 在 肿瘤 的演进 中发 挥重 要 作用 ， 也是 肿 瘤微 环境
的重 要调 节 者 。ＭＭＰ家 族 的 ＭＭＰ 一 ２ 、 ＭＭ Ｐ － ９通 过释 放 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ是 促 进 血 管 生 成 ， 这 两 种 基 质 金 属 蛋 白酶 是肿 瘤 血管 生成 的关 键 ＿ ２ 。此外 ， 许 多 促 炎 细 胞 因子也 是 由 ＭＭＰ ｓ 活 化 的Ｅ ２ ９ ３ 。 Ｃ Ａ Ｆ ｓ 表达 的 Ｆ Ａ Ｐ被 认 为 与肿 瘤 血 管 生 成 密 切 相关 。有 学 者 通 过 药 物 或 基 因去 除 Ｆ Ａ Ｐ蛋 白酶 的
癌相关成纤维细胞与肿瘤细胞相互作用对肿瘤发生发展的影响
万方数据 万方数据 万方数据 万方数据 万方数据 万方数据癌相关成纤维细胞与肿瘤细胞相互作用对肿瘤发生发展的影响作者：武剑， 邓红， WU Jian， DENG Hong作者单位：浙江大学医学院,病理学教研室,浙江,杭州,310058刊名：浙江大学学报（医学版）英文刊名：JOURNAL OF ZHEJIANG UNIVERSITY(MEDICAL SCIENCES)年，卷(期)：2008，37(2)被引用次数：3次1.GALIè M.SORRENTINO C.MONTANI M Mammary carcinoma provides highly tumourigenic and invasivereactive stromal cells 2005(11)2.NARINE K.DEWEVER O.CATHENIS K Transforming growth factor-beta-induced transition of fibroblasts:a model for myofibro-blast procurement in tissue valve engineering 2004(02)3.TLSTY T D Stromal cells can contribute oncogenic signals 2001(02)4.MICKE P.OˇSTMAN A Tumour-stroma interaction:cancer-associated fibroblasts as novel targets inanti-cancer therapy? 2004(02)5.COUSSENS L M.WERB Z Inflammation and cancer 2002(6917)6.DESMOULI E｀RE A.DARBY I A.GABBIANI G Normal and pathologic soft tissue remodeling:role of the myofibroblast,with special emphasis on liver and kidney fibrosis 2003(12)7.R NNOV-JESSEN L.CELIS JE.VAN DEURS B A fibroblast-associated antigen:characterization in fibroblasts and immuno-reactivity in smooth muscle differentiated stromal cells 1992(04)8.PETERSEN O W.NIELSEN H L.GUD-JONSSON T Epithelial to mesenchymal transition in human breast cancer can provide a nonmalignant stroma 2003(02)9.CHAUHAN H.ABRAHAM A.PHILLIPS JR There is more than one kind of myofibroblast:analysis of CD34 expression in benign,in situ,and invasive breast lesions 2003(04)10.R NNOV-JESSEN L.PETERSEN OW.KOTELIANSKY VE The origin of the myofibroblasts in breastcancer.Recapitulation of tumor environment in culture unravels diversity and implicates converted fibroblasts and recruited smooth muscle cells 1995(02)11.ZEISBERG M.STRUTZ F.MüLLER GA Role of fibroblast activation in inducing interstitial fibrosis 2000(03)12.CLAYTON A.EVANS RA.PETTIT E Cellular activation through the ligation of intercellular adhesion molecule-1 1998(04)13.BHOWMICK N A.NEILSON E G.MOSES H L Stromal fibroblasts in cancer initiation and progression2004(7015)14.PARROTT J A.NILSSON E.MOSHER R Stromal-epithelial interactions in the progression of ovarian cancer:influence and source of tumor stromal cells 2001(1-2)15.CASEY T M.ENEMAN J.CROCKER A Cancer associated fibroblasts stimulated by transforming growth factor beta1 (TGF-beta1) increase invasion rate of tumor cells:a popula-tion study 200716.GOLD L I The role for transforming growth factor-beta (TGF-beta) in human cancer 1999(04)17.HELDIN C H.ERIKSSON U.OSTMAN A New members of the platelet-derived growth factor family of mitogens 2002(02)18.LEDERLE W.STARK HJ.SKOBE M Platelet-derived growth factor-BB controls epithelial tumor phenotype by differential growth factor regulation in stromal cells 2006(05)19.GROTENDORST G R.RAHMANIE H.DUNCAN M R Combinatorial signaling pathways determine fibroblast proliferation and myofibroblast differentiation 2004(03)20.SIMMONS J G.PUCILOWSKA J B.KEKU T O IGF-I and TGF-beta1 have distinct effects on phenotype and proliferation of intestinal fibroblasts 2002(03)21.NOSHO K.YAMAMOTO H.TANIGUCHI H Interplay of insulin-like growth factor-Ⅱ,insulin-like growth factor-Ⅰ,insulin-like growth factor-Ⅰ receptor,COX-2,and matrix metalloproteinase-7,play key roles in the early stage of colorectal carcinogenesis 2004(23)22.ELAINE HEMERS.CEDRIC DUVAL.CATHERINE MCCAIG Insulin-Like Growth Factor Binding Protein-5 Is a Target of Matrix Metalloproteinase-7:Implications for Epithelial-Mesenchymal Signaling 2005(16)23.HUET E.VALL E｀E B.SZUL D Extracellular matrix metalloproteinase inducer/CD147 promotes myofibroblast differentiation by inducing {alpha}-smooth muscle actin expression and collagen gel contraction:implications in tissue remodeling 200724.GUO H.LI R.ZUCKER S EMMPRIN (CD147),an inducer of matrix metalloproteinase synthesis,also binds interstitial collagenase to the tumor cell surface 2000(04)25.ORIMO A.GUPTA P B.SGROI D C Stromal fibroblasts present in invasive human breast carcinomas promote tumor growth and angiogenesis through elevated SDF-1/CXCL12 secretion 2005(03)26.RAGHU KALLURI.MICHAEL ZEISBERG Fibroblasts in cancer 2006(05)27.NAGASAWA T Microenvironmental niches in the bone marrow required for B-cell development 2006(02)28.DE FALCO E.PORCELLI D.TORELLA AR SDF-1 involvement in endothelial phenotype and ischemia-induced recruitment of bone marrow progenitor cells 2004(12)29.STALLER P.SULITKOVA J.LISZTWAN J Chemokine receptor CXCR4 downregulated by von Hippel-Lindau tumour suppressor pVHL 2003(6955)30.DARASH-YAHANA M.PIKARSKY E.ABRAMOVITCH R Role of high expression levels of CXCR4 in tumor growth,vascularization,and metastasis 2004(11)PTEVA N.YANG A G.SANDERS D E CXCR4 knockdown by small interfering RNA abrogates breast tumor growth in vivo 2005(01)32.KELLERMANN M G.SOBRAL L M.DA SILVA S D Mutual paracrine effects of oral squamous cell carcinoma cells and normal oral fibroblasts:Induction of fibroblast to myofibroblast transdifferentiation and modulation of tumor cell proliferation (Epub ahead of print) 200733.OLASO E.SALADO C.EGILEGOR E Proangiogenic role of tumor-activated hepatic stellate cells in experimental melanoma metastasis 2003(03)34.CORNIL I.THEODORESCU D.MAN S Fibroblast cell interactions with human melanoma cells affect tumor cell growth as a function of tumor progression 1991(14)1.期刊论文靳占峰成纤维细胞激活蛋白与肿瘤-国外医学(遗传学分册)2003,26(2)肿瘤间质成纤维细胞在调节肿瘤的生物学行为方面可能有重要作用.作为一个增生性成纤维细胞的表面标志物一成纤维细胞激活蛋白(fibroblast activation protein,FAP)在胚胎发育、组织修复和上皮性肿瘤的演进过程中可能起一定的作用.FAP属于膜表面丝氨酸蛋白酶类,具有明胶酶和二肽肽酶的活性.FAP可表达于多数上皮性肿瘤间质中的成纤维细胞上,FAP这种特异性的表达为各种癌的诊断和治疗提供了一个有前景的靶目标,以FAP为肿瘤间质标志物的病理诊断、预后判定和肿瘤基因治疗或免疫治疗是可能的.FAP在癌间质中表达的意义及作用机制尚有待进一步研究.2.学位论文姚勤CLIC4参与上皮性卵巢癌肿瘤间质相关成纤维细胞的转化及其microRNAs调控2009研究背景：<br> 卵巢癌是妇科肿瘤中致死率最高的恶性肿瘤，因为在其诊断时多数已为晚期病例，虽然经过系统的手术、化学治疗，5年生存率仍不超过45％，一直被认为是一个“沉默杀手”。
成纤维细胞激活蛋白α与肿瘤的研究进展
成纤维细胞激活蛋白α与肿瘤的研究进展陈渊【摘要】成纤维细胞激活蛋白α(FAP-α)是一个Ⅱ型穿膜蛋白,属于丝氨酸蛋白酶家族,具有二肽基肽酶和胶原酶活性.FAP-α在肿瘤的生长、浸润、转移中发挥重要作用.其限制性的表达于肿瘤、纤维变性、创伤、关节炎等病理部位,而在大多数正常组织中不表达,大多数由病理部位激活的成纤维细胞表达,故以FAP-α作为肿瘤基质标志物的靶向治疗将成为可能.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2014(020)002【总页数】4页(P247-250)【关键词】成纤维细胞激活蛋白α;靶向治疗;肿瘤相关成纤维细胞;肿瘤微环境【作者】陈渊【作者单位】温州医学院附属第一医院神经外科,浙江,温州,325000【正文语种】中文【中图分类】R73越来越多的证据显示,肿瘤的发生、发展与肿瘤微环境中的间质细胞紧密相关，活化的间质细胞通过分泌细胞因子和基质蛋白酶等促使肿瘤的增殖、浸润与转移。
肿瘤相关成纤维细胞是微环境中最重要的宿主细胞之一,其所分泌的成纤维细胞激活蛋白α(fibroblast activation protein alpha,FAP-α)在肿瘤发生、发展中起重要作用。
现阶段研究结果认为，FAP-α的功能有以下几种：①降解细胞外基质(extracellular matrix，ECM)，协助肿瘤细胞的侵袭和参与肿瘤组织的重塑；②可激活另一种蛋白酶原而间接起到降解ECM的作用；③解离与ECM结合的生长因子，如转化生长因子p、血小板衍生生长因子等，使肿瘤向恶性转化；④参与肿瘤微血管生成过程[1]。
该文就FAP-α的生物学结构特征、酶活性和底物特异性、信号转导、与肿瘤的关系以及在靶向治疗的应用等方面的研究进展进行综述。
1 FAP-α的生物学结构FAP-α是一种具有760个氨基酸的Ⅱ型穿膜糖蛋白。
其通过18个氨基酸组成的疏水跨膜片段固定于细胞膜上，胞质区是6个氨基酸组成的短肽链，其余部分位于细胞外区域，由736个氨基酸组成[1]。
66分Nature子刊综述：肿瘤相关成纤维细胞的临床和治疗相关性
66分Nature⼦刊综述：肿瘤相关成纤维细胞的临床和治疗相关性近⽇，外泌体领域⼤⽜、MD安德森癌症中⼼的Raghu Kalluri教授在Nature ReviewsClinical Oncology杂志（影响因⼦66.67）上发表综述，总结了肿瘤相关成纤维细胞(CAF)的临床相关性，并强调了它们作为预后因素和治疗靶点的价值。
其中包含外泌体相关内容，如成纤维细胞中⾦属蛋⽩酶组织抑制蛋⽩ (TIMP) 表达的基因缺失与ECM沉积增加和肿瘤⽣长以及含有去整合素和⾦属蛋⽩酶结构域蛋⽩10 (ADAM10) 的促迁移外泌体的分泌有关；来⾃CAFs的外泌体也被证明含有各种表⾯蛋⽩（如WNT）和代谢物（如TCA循环中间体），可以影响TME中的其他细胞群，从⽽影响癌症进展、基质重塑和耐药性。
在原发性和转移性肿瘤中发现的癌症相关成纤维细胞(CAF) 是⾼度多功能的、可塑的和有弹性的细胞，它们通过与肿瘤微环境中其他细胞类型的复杂相互作⽤积极参与癌症进展。
除了产⽣有助于肿瘤基质结构和功能的细胞外基质成分外，CAF还会发⽣表观遗传变化，产⽣影响肿瘤⾎管⽣成、免疫学和代谢的分泌因⼦、外泌体和代谢物。
由于其推定的促癌功能，CAF长期以来⼀直被认为是有吸引⼒的治疗靶点。
然⽽，针对CAF的治疗策略的临床试验⼤多以失败告终，并且在某些情况下加速了癌症进展并导致较差的⽣存结果。
重要的是，CAF是异质细胞，它们的特征和与其他细胞类型的相互作⽤可能会随着癌症的发展⽽动态变化。
涉及单细胞RNA 测序和新型⼩⿏模型的研究增加了我们对CAF多样性的理解，尽管不同CAF种群的相关作⽤及其可互换的可塑性在很⼤程度上仍然未知。
CAF亚型的促肿瘤和抑制肿瘤活性的综合表征，包括这些复杂的双重功能如何在癌症进展过程中演变和被肿瘤细胞抑制，可能有助于开发新的诊断和治疗⽅法。
在这篇综述中，总结了CAF的临床相关性，并强调了它们作为预后因素和治疗靶点的价值。
肿瘤相关成纤维细胞与肿瘤细胞增殖转移
肿瘤相关成纤维细胞与肿瘤细胞增殖/转移本综述由解螺旋学员宁兔子负责整理（2017年12月）近年来研究发现，肿瘤的进展不仅是肿瘤细胞基因突变或过度生长的独立事件，而是恶性肿瘤细胞及其周围的肿瘤基质微环境之间相互协同作用的结果1。
肿瘤微环境是由肿瘤细胞、细胞外基质的结构成分及镶嵌其中的多种相互依赖的基质细胞，包括肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblast，CAFs）、免疫细胞、内皮细胞、周细胞及骨髓来源细胞等及其分泌的溶解因子组成2。
CAFs是肿瘤基质的主要组成部分，在肿瘤的发生、增殖、侵袭和转移多个环节中发挥着重要的作用3。
CAFs来源于激活的成纤维细胞。
成纤维细胞与细胞外基质的合成、沉积及伤口的愈合密切相关。
在正常情况下，成纤维细胞处于静止状态，在伤口愈合和纤维化过程中被激活成为肌成纤维细胞，待伤口愈合后发生凋亡4。
而在肿瘤微环境中，被激活的成纤维细胞不会像其在伤口愈合后发生凋亡，而是处于持续激活状态，故成为肿瘤发生、生长的重要原因5。
多项研究表明CAFs可以通过自分泌或旁分泌细胞因子来促进肿瘤的生物学活性。
Quante等研究发现CAFs能够通过促进TGF-β/CXCL12信号通路从而促进肿瘤的生长6。
Mi等研究表明在口腔鳞状细胞癌中，CAFs高表达CCL2，从而促进口腔鳞状癌细胞产生内源性ROS，最终ROS刺激口腔鳞状癌细胞表达细胞细胞周期调控蛋白从而促进癌细胞的生长、增殖和侵袭7。
Wu等研究发现胃癌CAFs通过分泌IL-6从而激活JAK2/STAT3信号通路促进肿瘤上皮间质细胞转化及转移8。
除了分泌经典的生长因子如EGF、HGF、经典CAF分泌蛋白外，整合素α11、syndecan-1等膜表面分子也被发现具有癌细胞支持作用。
这些因素直接或者间接地刺激肿瘤生长和存活，或者提高他们的迁移和侵袭能力9。
先前研究表明，CAFs分泌到肿瘤微环境中的趋化因子能够引起骨髓源性细胞及免疫细胞的富集，促进肿瘤转移，CXCL1210、CXCL1411以及CCL57被认为是促进肿瘤转移的前驱因子。
癌相关成纤维细胞与肿瘤细胞相互作用对肿瘤发生发展的影响
癌相关成纤维细胞与肿瘤细胞相互作用对肿瘤发生发展的影响武剑;邓红
【期刊名称】《浙江大学学报（医学版）》
【年(卷),期】2008(037)002
【摘要】间质细胞与细胞外基质成分构成的肿瘤微环境对肿瘤细胞的生长、浸润和转移具有重要作用.特征性间质改变通常伴随甚至先于上皮细胞的恶变.这一过程中的关键成分--活化的成纤维细胞,又称为肌成纤维细胞或者癌相关成纤维细胞,是肿瘤间质中数量最丰富的细胞类型,它们通过细胞与细胞间相互接触,在各种可溶性因子的媒介作用下,促进上皮细胞恶性转化.文中主要介绍癌相关成纤维细胞及其在肿瘤发生发展中的作用.
【总页数】6页(P212-217)
【作者】武剑;邓红
【作者单位】浙江大学医学院,病理学教研室,浙江,杭州,310058;浙江大学医学院,病理学教研室,浙江,杭州,310058
【正文语种】中文
【中图分类】R730.231
【相关文献】
1.癌相关成纤维细胞与肿瘤发生发展关系的研究进展 [J], 赵菡;尚谦慧;马智菲;康妮;谭俊灵;毕竟天;孔晶;刘婷姣
2.LncRNA RSU1P2在宫颈癌肿瘤细胞中作为ceRNA拮抗let-7a促进肿瘤发生的
影响研究 [J], 蒋琼
3.癌相关成纤维细胞与肿瘤发生发展及靶向治疗的研究进展 [J], 宋军; 吴越
4.循环肿瘤细胞上皮-间质转化对肿瘤发生发展的影响及其临床应用潜力 [J], 王乐
5.肿瘤细胞来源的外泌体内容物在肿瘤发生发展中的作用 [J], 任邑昆;王莹莹;方家瑞;马珊珊;关方霞
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万方数据万方数据万方数据万方数据万方数据肿瘤相关性成纤维细胞与肿瘤关系的初探作者：王鑫， 王洁， 丁九立， 王彤， 张春玉， WANG Xin， WANG Jie， DING Jiu-li， WANG Tong， ZHANG Chun-yu作者单位：王鑫,WANG Xin(黑龙江省医院耳鼻咽喉科,哈尔滨,150036)， 王洁,WANG Jie(黑龙江省医院眼科,哈尔滨,150036)， 丁九立,DING Jiu-li(黑龙江省医院放免中心,哈尔滨,150036)， 王彤,WANG Tong(黑龙江省医院检验科,哈尔滨,150036)， 张春玉,ZHANG Chun-yu(哈尔滨医科大学医学遗传学研究室,150081)刊名：国际遗传学杂志英文刊名：International Journal of Genetics年，卷(期)：2012,35(3)1.Bissell MJ;Radisky D Putting tumours in context 20012.Kalluri R;Zeisberg M Fibroblasts in cancer 20063.Gleave M;Hsieh JT;Gao CA Acceleration of human prostate cancerg rowth in vivo by factors produced by prostate and bone fibroblasts 19914.Bhowmick NA;Chytil A;Plieth D TGF-β signaling in fibroblasts modulates the oncogenic potential of adjacent epithelia 20045.Muerkoster S;Wegehenkel K;Arlt A Tumor stroma interactions induce chemoresistance in pancreatic ductal carcinoma cells involving increased secretion and paracrine effects of nitric oxide and interleukin-1β 20046.Micke P;Ostman A Tumour-stroma interaction:cancer-associated fibroblasts as novel targets in anti-cancer therapy 20047.Mueller MM;Fusenig NE Friends orfoes-bipolar effects of the tumour stroma in cancer[外文期刊] 20048.Nikitenko L;Boshoff C Endothelial cells and cancer 2006malice LF;Huot J Endothelial cell migration during angiogenesis 200710.Cooney MM;van Heeckeren W;Bhakta S Drug insight:vascular disrupting agents and angiogenesis-novel approaches for drug delivery 200611.De Wever O;Mareel M Role of tissue stroma in cancer cell invasion 200312.Tlsty TD Stromal cells can contribute oncogenic signals 200113.Elenbaas B;Weinberg RA Heterotypic signaling between epithelial tumor cells and fibroblats in carcinoma formation 200114.Nakayama H;Enzan H;Miyazaki E The role of myofibroblasts at the tumor order of invasive colorectal Aden carcinomas 199815.Tuxhorn JA;Ayala GE;Smith MJ Reactive stroma in human prostate cancer:induction of myofibriblast phenotype and extracellular matrix remodeling 200216.De V ever O;Marcel M Role of tissue stroma in cancer cell invasion 200317.Moinfar F;Man YG;Amould L Concurrent and independent genetic alterations in the stromal and epithelial cells of mammary carcinoma:implications for tumorigenesis 200018.Kuperwtmser C;Chavarria T;Wu M Reconstruction of functionally normal and malignant human breast tissues in mice 200419.Olumi AF;Grossfeld GD;Hayward SW Carcinoma-associated fibroblasts direct tumor progression of initiated human prostatie epithelium 199920.Otimo A;Tomioka Y;Shimizu Y Cancer associated myofibroblasts possess various factors to promote endometrial tumor progression 200121.Friess H;Ding J;Kleeff J Microarraybased identification of differentially expressed growth-and metastasis-associated genes in pancreatic cancer 200322.Nakagawa H;Liyanarachchi S;Davuluri RV Role of tumor stromal fibroblasts in metastatic colon cancer to the liver and their expression profiles 200423.Singer CF;Cschwantler-Kaulich D;Fink-Retter A Differential gene expression profile in breast cancer derived stromal fibroblasts 200824.Micke P;Kappert K;Ohshima M In situ identification of genes regulated specifically in fibroblasts of human basal cell carcinoma 200725.Orimo A;G upta PB;Sgroi C Stroma fibroblaats present in invasive human breast carcinoma promote tumor growth and angiogenesis through elevated SDF-1/CXCL12 secretion 200526.Navab R;Strumpf D;Bandarchi B Prognostic gene expression signature of carcinoma-associated fibroblasta in nonsnall cell lung cancer 201127.Grum-Schwensen B;Klingelhofer J;Berg CH Suppression of tumor development and metastasis formation in mice lacking the S100A4(mts1)gene[外文期刊] 200528.Hwang RF;Moore T;Arumugam T Cancer-associated stromal fibroblasts promote pancreatic tumor progression 200829.Olaso E;Salado C;Egilegor E Proangiogenic role of tumor-activated hepatic stellate cells in experimental melanoma metastasis 200330.Gilad A;Israely D;Afni H Functional and molecular mapping of uncoupling between vascular permeability and loss of vascular maturation in ovarian carcinoma xenografts:the role of stroma cells in tumor angiogenesis 200531.Kinoshita K;Nakagawa K;Hamada J Imatinib mesylate inhibits the proliferation-stimulating effect of human lung cancer-associated stromal fibroblasts on lung cancer cells 201032.Mersmann M;Schmidt A;Rippmann JF Human antibody derivatives against the fibroblast activation protein for tumor stroma targeting of carcinomas 200133.Micke P;Ostman A Exploring the tumor environment:cancerassociated fibroblast as targets in cancer therapy 2005本文链接：/Periodical_gwyx-ycxfc201203010.aspx。