食品毒理学：第八章 食品安全性毒理学评价程序
食品——毒理学与安全性评价的程序与规范
国际性组织
（1）食品法典委员会（CAC） （2）国际化学品安全规划署（IPCS） （3）国际潜在有毒化学物登记中心 （4）国际肿瘤研究中心（IARC） （5）经济合作和发展组织（OECD）
三、毒理学安全性评价的内容
毒理学评价采取分阶段进行的原则：它将各种
毒性试验按一定顺序进行，通常先行安排试验周
（2）繁殖试验目的在于了解受试物对动物繁殖及对
子代的致畸作用，为慢性毒性和致癌试验的剂量选 择提供依据。
（3）代谢试验也是本阶段常选的试验，目的
是了解受试物在体内的吸收、分布和排泄速
度以及蓄积性，寻找可能的靶器官，并为选
择慢性毒性试验的合适动物种系提供依据和
了解有无毒性代谢产物的形成。
4.第四阶段
慢性毒性试验（包括致癌试验）
通过本阶段的试验，了解经长期接触受 试物后出现的毒性作用，尤其是进行性或不 可逆的毒性作用以及致癌作用，最终确定最 大无作用剂量，为受试物能否应用于食品的 最终评价提供依据。
二、毒性试验的选用原则
毒性试验的选用原则包括：
（1）我国创新的物质要求进行全部四个阶段
的试验。特别是对其中化学结构提示有慢性
（4）食品添加剂、食品新资源和新资源食品、 辐照食品、食品工具及设备用清洗消毒剂的 安全性毒理学评价试验的选择：
①食品添加剂：包括香料、其他食品添加剂、 进口食品添加剂、食品新资源和新资源食品、 辐照食品和食品工具设备用清洗消毒剂。
香料：鉴于食品中使用的香料品种很多，化学结构很不 相同，而用量则很少，在评价时可参考国外的资料和规 定，分别决定需要进行的试验。详见GB15193.1-2003 《食品安全性毒理学评价程序》
期短、费用低、预测价值高的试验。
不同种类物质的评价程序对毒性试验划分的阶 段性有不同的要求，《食品安全性毒理学评价程 序》将毒性试验分为四个阶段。
食品安全性评价
17
2、 试验成果鉴定
如LD50剂量或7天喂养试验后最小有作用剂量(mg／ kg·体重)不不小于人旳可能摄入量(mg／kg·体重)旳10 倍者，则放弃该受试物用于食品，不再继续其他毒性试 验。 如不小于10倍者，可进行下一阶段旳毒理学试验。 但凡LD50在10倍左右时，应进行反复试验，或用另 一种措施进行验证。
1
第八章 食品安全性评价
2
食品安全性评价：是利用毒理学动物试验成果， 并结合人群流行病学调查资料来论述食品中某种 特定物质旳毒性及潜在危害，对人体健康旳影响 性质和强度，预测人类接触后旳安全程度。
食品安全性评价旳目旳
3
食品安全性评价主要是阐明某种 食品是否能够安全食用，食品中 有关危害成份或物质旳毒性极其 风险大小，利用足够旳毒理学资 料确认物质旳安全剂量，经过风 险评估进行风险控制。
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K等于一次予以所需剂量旳LD50与分次予以所需总剂量旳
LD50(n)之比，即: K=LD50(n)／LD50(1)。
K值越大，表达蓄积性越弱；
K值越小，表达蓄积性越强。
➢ 0 <K <1 高度蓄积；
➢ 1≤K<3 明显蓄积；
➢ 3≤K<5 中档蓄积；
➢ K≥5
轻度蓄积。
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② 20天试验法 对试验动物连续20天予以受试物进行旳试验。以成年
肿瘤作用旳慢性毒性试验措施。
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2、 试验项目
原则上宜选用接近人体代谢特点旳试验动物，但因目 前已掌握大、小白鼠各品系旳特点及诱发肿瘤旳敏感 性，故可优先用于慢性毒性和致癌试验。用两种性别 旳大鼠和／或小鼠进行两年生命期慢性毒性试验和致 癌试验，并结合在一种动物试验中。
第8章 食品毒理学安全性评价程序与规范
动物的毒作用性质和靶器官，评估对 人体健康可能引起的潜在危害，确定 最大无作用剂量的估计值，并为慢性 毒性试验和致癌性试验设计提供参考 依据
2. 食品毒理学安全性评价分阶段试验
项目名称
试验目的
预测长期接触受试化学物可能出现的
第四阶段
慢性毒性试验 致癌试验
毒作用，尤其是进行性或不可逆性毒 性作用及致癌作用，同时为确定最大 无作用剂量和判断化学物能否应用于 实际提供依据
害，对人类食用这种物质的安全性做出评价的研究过程称 为食品毒理学安全性评价。
FOOD TOXICOLOGY
我国目前实施的有关毒理学安全性评价的法律法规：
1. 《食品安全性毒理学评价程序》1994年卫生部正式批准实施
2. 《农药安全性毒理学评价程序》1991年卫生部和农业部颁布 3. 《新药（西药）毒理学研究指导原则》1998年卫生部颁布 4. 《化妆品安全性评价程序和方法》1987年实施 5. 《食品功能毒理学评价程序和检验方法（试行）》1993年卫生
于食品；
50倍 ＜ NOEL＜ 100倍，经过安全性评价后，才可决定可否用 于食品；
NOEL ≥ 100倍，可考虑允许应用于食品。
4. 进行食品安全性评价时需考虑的因素
（1）动物毒性试验和体外试验资料 是进行安全性评价的主要依据，当出现阳性结果，结果的判 定设计受试物能否应用于食品时，需要考虑结果的重复性和剂量反应关系。
毒理学安全性评价时，需根据待评价物的种类和用途来选 择相应的程序。 《食品安全性毒理学评价程序》将毒性试验分为 4 个阶段。
分阶段进行的原则：将各种毒性试验按一定顺序进行，通
常先行安排试验周期短、费用低、预测价值高的试验。
1. 前期准备工作
食品毒物学课件食品毒理学安全性评价程序与规范
食品安全性毒理学评价程序包括
食品安全性毒理学评价程序包括食品安全性毒理学评价是对食品中的化学物质、微生物及其他有害物质进行评估，以确定其对人体健康的危害程度和安全性。
食品安全性毒理学评价程序主要包括以下几个方面：一、毒理学评价的目的。
食品安全性毒理学评价的主要目的是评估食品中存在的有害物质对人体健康的危害程度，确定其安全剂量和安全使用条件，为制定食品安全标准和保障人民健康提供科学依据。
二、毒理学评价的内容。
食品安全性毒理学评价的内容主要包括对有害物质的毒性、暴露水平和风险评估等方面的评价。
毒性评价主要包括急性毒性、亚慢性毒性、慢性毒性、致突变性、致癌性、致畸性等方面的评估；暴露水平评价主要包括食品中有害物质的残留水平和人群的暴露水平评估；风险评估主要是根据毒性评价和暴露水平评价结果，对有害物质的风险进行评估。
三、毒理学评价的方法。
食品安全性毒理学评价的方法主要包括实验室动物试验、流行病学调查、毒性代谢动力学研究、计量学方法等。
实验室动物试验是评价有害物质毒性的主要手段，通过对实验动物进行急性毒性试验、亚慢性毒性试验、慢性毒性试验、致突变性试验、致癌性试验、致畸性试验等，来评估有害物质的毒性。
流行病学调查是评价暴露水平和风险的主要手段，通过对人群的暴露水平和健康状况进行调查，来评估有害物质的暴露水平和风险。
毒性代谢动力学研究是评价有害物质代谢和毒性发挥机制的主要手段，通过研究有害物质在人体内的代谢和毒性发挥机制，来评估有害物质的毒性。
计量学方法是评价有害物质暴露水平和风险的主要手段，通过建立数学模型和计算方法，来评估有害物质的暴露水平和风险。
四、毒理学评价的应用。
食品安全性毒理学评价的结果主要用于制定食品安全标准、风险管理和监测。
根据毒理学评价结果，制定食品中有害物质的安全标准，明确有害物质的安全使用条件；根据毒理学评价结果，进行风险管理，对有害物质的使用进行限制或禁止；根据毒理学评价结果，进行监测，对食品中有害物质的残留水平和人群的暴露水平进行监测，及时发现和解决食品安全问题。
致突变作用食品毒理学
第四页，编辑于星期三：五点 三十三分。
? （二）染色体畸变 (chromosome aberration)
1、 指染色体的结构改变 –染色单体型畸变 (chromatid-type aberration)
–染色体型畸变 (chromosome aberration)
染色体畸变
裂 断 缺 断 微 无 环 双 倒 易 重插 辐
10、小鼠特异基因座试验
? 特异基因座试验 (SLT) 是利用两种品系的 小鼠，一种为 T型，其有几个与毛色、眼
色和耳型有关的隐性突变基因的纯合子
；另一种为 3H1或C57BL系，不具有这些 基因的野生型，使后一种小鼠接触受试 物，使之与 T系交配。如果受试物未能使
相应位点发生突变，则杂交一代为杂合
加一条或几条染色体。缺失一条染色体时称为单体 (monosome) ，增加一条染色体时称为三体 (trisome) 。
染色体数目的改变会导致基因平衡的失调，可能影响
细胞的生存或造成形态及功能上的异常。如 21三体导 致先天愚型 (Down氏综合征 )。 –（2） 整倍体 整倍体 (euploid) 指染色体数目的异常 是以染色体组为 单位的增 减， 如形成三倍体 (triploid) 、四倍体 (tetroploid) 等。在人体， 3n 为 69条染色体， 4n为92 条染色体。在肿瘤细胞及人类自 然流产的胎儿细胞中可有三倍体细胞的存在。发生于
第十五页，编辑于星期三：五点 三十三分。
? 8、非程序性 DNA合成试验（ USD试验）
? 原理
正常情况下，于细胞有丝分裂周期中，仅
S期是DNA合成期。当 DNA受损伤时，损伤修 复的 DNA合成主要在其他细胞周期，称程序外 DNA 合成，即 UDS ，因此发现 UDS增高，即表 明DNA 发生过损伤。
食品毒理学·食品安全性毒理学评价和危险度评价
提高食品安全性毒理学评价和危险度评价的准确性
标准化操作
制定和完善毒理学评价和危险度评价的标准操作程序，确保实验 数据的准确性和可靠性。
质量控制
加强实验过程的质量控制，确保实验数据的准确性和可靠性。
数据分析
采用先进的数据分析方法和技术，对实验数据进行深入分析，提 高评价的准确性和可靠性。
加强食品安全性毒理学评价和危险度评价的应用研究
04
价和危险度评价的关
系
食品安全性毒理学评价和危险度评价的联系
01
两者都是评估食品安全性不可或缺的环节，危险度评价依赖于 毒理学评价的结果。
02
两者都关注食品中可能存在的有害物质对人体的潜在危害。
两者都遵循科学、客观、公正的原则，以确保公众健康不受危
03
害。
食品安全性毒理学评价和危险度评价的区别
重要性
随着食品工业的发展，食品中可能存在的有毒有害物质不断增加，食品毒理学在 保障食品安全方面起着至关重要的作用。通过对食品中潜在有毒有害物质的检测 、评估和监控，食品毒理学为确保食品安全提供了科学依据。
食品安全性毒理学评价的背景和目的
背景
随着人们对食品安全问题的关注度不断提高，各国政府和国际组织纷纷制定食 品安全法规和标准，要求对食品中潜在的有毒有害物质进行安全性评价。
食品毒理学·食品安全性 毒理学评价和危险度评 价
目录
• 引言 • 食品安全性毒理学评价 • 危险度评价 • 食品安全性毒理学评价和危险度评价的关
系 • 未来展望
引言
01
食品毒理学的定义与重要性
食品毒理学定义
食品毒理学是一门研究食品中可能存在的有毒有害物质的学科，主要关注这些物 质对人类和动物健康的潜在影响。
食品安全性毒理学评价程序
中华人民共和国国家标准食品安全性毒理学评价程序1 主题内容与适用范围本标准规定了食品安全性毒理学评价的程序.本标准适用于评价食品生产、加工、保藏、运输和销售过程中使用的化学和生物物质以及在这些过程中产生和污染的有害物质,食物新资源及其成分和新资源食品。
也适用于食品中其他有害物质。
2 受试物的要求 2.1 提供受试物（必要时包括杂质）的物理、化学性质（包括化学结构、纯度、稳定性等）。
2.2 受试物必须是符合既定的生产工艺和配方的规格化产品，其纯度应与实际应用的相同，在需要检测高纯度受试物及其可能存在的杂质的毒性或进行特殊试验时可选用纯品，或以纯品及杂质分别进行毒性检验。
3 食品安全性毒理学评价试验的四个阶段和内容及选用原则3.1 毒理试验的四个阶段和内容3。
1.1 第一阶段:急性毒性试验.经口急性毒性：LD50,联合急性毒性.3。
1.2 第二阶段：遗传毒性试验，传统致畸试验，短期喂养试验.遗传毒性试验的组合必须考虑原核细胞和真核细胞、生殖细胞与体细胞、体内和体外试验相结合的原则.3.1.2。
1 细菌致突变试验：鼠伤寒沙门氏菌/哺乳动物微粒体酶试验（Ames试验）为首选项目，必要时可另选和加选其他试验。
3。
1.2.2 小鼠骨髓微核率测定或骨髓细胞染色体畸变分析。
3.1。
2.3 小鼠精子畸形分析和睾丸染色体畸变分析。
3。
1.2.4 其他备选遗传毒性试验：V79/HGPRT基因突变试验、显性致死试验果蝇伴性隐性致死试验，程序外DNA修复合成（UDS）试验。
3。
1.2.5 传统致畸试验3.1.2.6 短期喂养试验:30d喂养试验。
如受试物需进行第三、四阶段毒性试验者,可不进行本试验.3。
1.3 第三阶段：亚慢性毒性试验——90d喂养试验、繁殖试验、代谢试验.3.1。
4 第四阶段：慢性毒性实验（包括致癌试验）。
3。
2 对不同受试物选择毒性试验的原则3.2.1 凡属我国创新的物质一般要求进行四个阶段的试验。
食品安全性毒理学评价程序
中华人民共和国国家标准食品安全性毒理学评价程序1 主题内容与适用范围本标准规定了食品安全性毒理学评价的程序。
本标准适用于评价食品生产、加工、保藏、运输和销售过程中使用的化学和生物物质以及在这些过程中产生和污染的有害物质，食物新资源及其成分和新资源食品。
也适用于食品中其他有害物质。
2 受试物的要求 2.1 提供受试物（必要时包括杂质）的物理、化学性质（包括化学结构、纯度、稳定性等）。
2.2 受试物必须是符合既定的生产工艺和配方的规格化产品，其纯度应与实际应用的相同，在需要检测高纯度受试物及其可能存在的杂质的毒性或进行特殊试验时可选用纯品，或以纯品及杂质分别进行毒性检验。
3 食品安全性毒理学评价试验的四个阶段和内容及选用原则3.1 毒理试验的四个阶段和内容3.1.1 第一阶段：急性毒性试验。
经口急性毒性：LD50，联合急性毒性。
3.1.2 第二阶段：遗传毒性试验，传统致畸试验，短期喂养试验。
遗传毒性试验的组合必须考虑原核细胞和真核细胞、生殖细胞与体细胞、体内和体外试验相结合的原则。
3.1.2.1 细菌致突变试验：鼠伤寒沙门氏菌/哺乳动物微粒体酶试验（Ames试验）为首选项目，必要时可另选和加选其他试验。
3.1.2.2 小鼠骨髓微核率测定或骨髓细胞染色体畸变分析。
3.1.2.3 小鼠精子畸形分析和睾丸染色体畸变分析。
3.1.2.4 其他备选遗传毒性试验：V79/HGPRT基因突变试验、显性致死试验果蝇伴性隐性致死试验，程序外DNA修复合成（UDS）试验。
3.1.2.5 传统致畸试验3.1.2.6 短期喂养试验：30d喂养试验。
如受试物需进行第三、四阶段毒性试验者，可不进行本试验。
3.1.3 第三阶段：亚慢性毒性试验——90d喂养试验、繁殖试验、代谢试验。
3.1.4 第四阶段：慢性毒性实验（包括致癌试验）。
3.2 对不同受试物选择毒性试验的原则3.2.1 凡属我国创新的物质一般要求进行四个阶段的试验。
食品安全性毒理学评价程序(doc 9页)
食品安全性毒理学评价程序(doc 9页)工作的不断进展而需要修改。
对已通过评价的化学物质，如有新的不同结论的试验报告，则应组织有关专家进行重新评定。
毒理学评价程序本程序包括四个阶段，即急性毒性试验，蓄积毒性和致突变试验，亚慢性毒性（包括繁殖、致畸）试验和代谢试验，慢性毒性（包括致癌）试验。
凡属我国创制的新化学物质，一般要求进行四个阶段的试验。
特别是对其中化学结构提示有慢性毒性或致癌作用可能者，产量大、使用面积广、摄入机会多者，必需进行全部四个阶段的试验。
同时，在进行急性毒性、９０天喂养试验和慢性毒性（包括致癌）试验时，要求用两种动物。
凡属与已知物质（指经过安全性评价并允许使用者）的化学结构基本相同的衍生物，则可根据第一、二、三阶段试验的结果，由有关专家进行评议，决定是否需要进行第四阶段试验。
凡属我国仿制的而又具有一定毒性的化学物质，如多数国家已允许使用于食品，并有安全性证据，或世界卫生组织已公布每人每日允许摄入量（即ＡＤＩ，以下简称日许量）者，同时生产单位又能证明我国产品的理化性质、纯度和杂质成份及含量均与国外产品一致，则可以先进行第一、二阶段试验。
如试验结果与国外相同产品一致，一般不再继续进行试验，可进行评价。
如评价结果允许用于食品，则制定日许量。
凡在产品质量或试验结果方面与国外资料或产品不一致，则应进行第三阶段试验。
对以下各类物质，可根据不同情况进行试验：一、农药按农牧渔业部颁布的农药登记规定的要求进行。
对于由一种原药配制的各种商品，一般不分别对各种商品进行毒性试验。
凡将两种或两种以上已经国家批准使用的原药混合而制成的农药，则应先进行急性联合毒性试验。
如结果表明无协同作用，则按已颁布的个别农药的标准进行管理。
如有明显协同作用，则需在完成第一、二、三阶段的毒理学试验后，才能进行评价。
对于进口农药，除按规定向农牧渔业部提交已有的毒理学资料外，需对进口原药进行第一、二阶段试验。
然后，由有关专家进行评议。
食品毒理学安全性评价程序与规范
期短、费用低、预测价值高的试验。
不同种类物质的评价程序对毒性试验划分的阶 段性有不同的要求，《食品安全性毒理学评价程序》 将毒性试验分为四个阶段。
常用的安全性评价的毒理学项目
农药
法规名称 <农药安全性毒理学评价 程序)，(农药登记毒理 学试验方法) GB156701995 急性毒性试验，皮肤与 眼黏膜试验(皮肤刺激、 致敏试验，眼刺激试验) 蓄积毒性试验，致突变 试验 亚慢性毒性试验，代谢 试验 慢性代谢试验，致癌试 验
在毒性试验之前要求了解受检物质的化学结构， 根据结构式可能预测一些化学物质的毒性大小和致 癌活性；
了解受检物质的组成成分和杂质，以及理化性 质如熔点、沸点、密度、水溶性或脂溶性、溶解度、 乳化性或混悬性、储存稳定性等； 还要了解受试物质及代谢产物的定性和定量分 析方法。
（2）了解受试物质的使用情况
预测长期接触可能出现的毒作用，尤其是进行 性或不可逆性作用及致癌作用，同时为确定 NOAEL和判断化学物能否应用于实际提供依 据。
第二节 食品安全性毒理学评价程序
卫生部2003年颁布的GB 15193.1-2003《食品安全性 毒理学评价程序》是开展食品安全性毒理学评价的标准程
序。
适用于评价食品生产、加工、保藏、运输和销售过程 中使用的化学和生物物质以及在这些过程中产生和污染的
食品
(食品安全性毒理学评价 程序和方法) GB15193.12003
化妆品
(化妆品安全性评价程 序和方法)GB79191987
消毒产品
《消毒技术规范》 第8章：消毒剂毒 理试验的程序和 方法
第一阶段
急性毒性试验
急性毒性试验，皮肤、 急性毒性试验， 黏膜试验(皮肤刺激、 皮肤、黏膜试验 致敏、光毒、眼刺激) 亚慢性毒性试验，致 畸试验 致突变、致癌短期生 物筛选试验 慢性毒性试验，致癌 试验 人体试验(激发斑贴、 试用试验) 遗传毒性试验， 蓄积试验 亚慢性毒性试验， 致畸试验 慢性毒性试验， 致癌试验
保健食品安全性毒理学评价程序
• 2、用水提物配制生产的保健食品，如服用量为原 料的常规用量，且有关资料未提示其具有不安全 性的，一般不要求进行毒性试验。如服用量大于 常规用量时，需进行急性毒性试验、三项致突变 试验和30 天喂养试验，必要时进行传统致畸试验。
第二阶段：遗传毒性试验，30 天喂养试验，传统致畸试验
• ①基因突变试验：鼠伤寒沙门氏菌/哺乳动物微粒 体酶试验（Ames 试验）为首选，其次考虑选用 V79/HGPRT 基因突变试验，必要时可选其它试验。
• ②骨髓细胞微核试验或哺乳动物骨髓细胞染色体 畸变试验。
• ③TK 基因突变试验。 • ④ 小鼠精子畸形分析或睾丸染色体畸变分析。 • ⑤ 其它备选遗传毒性试验：显性致死试验、果蝇
• 该原料原则上按以下四种情况确定试验内容。用 该原料生产的保健食品原则上须进行第一、二阶 段的毒性试验，必要时进行下一阶段的毒性试验。
1、国内外均无食用历史的原料或成分作为保健食品 原料时，应对该原料或成分进行四个阶段的毒性 试验。
2、仅在国外少数国家或国内局部地区有食用历史的 原料或成分，原则上应对该原料或成分进行第一、 二、三阶段的毒性试验，必要时进行第四阶段毒 性试验。
• 受试物应是符合既定配方和生产工艺的规格化产 品，其组成成分、比例及纯度应与实际产品相同。
二、对受试物处理的要求
对受试物处பைடு நூலகம்的要求
受试物进行不同的试验时应针对试验的特点和受试 物的理化性质进行相应的样品处理。
• 人体推荐量较大的受试物的处理：设计试验剂量 会超过动物的最大灌胃剂量或超过掺入饲料中的 规定限量（10％重量），可允许去除既无功效作 用又无安全问题的辅料部分后进行试验。
第八章 食品毒理学安全性评价程序与规范
GB 15193.15-2003 繁殖试验 GB 15193.16-2003 代谢试验 GB 15193.17-2003 慢性毒性和致癌试验 GB 15193.18-2003 日容许摄入量(ADI)的制定 GB 15193.19-2003 致突变物、致畸物和致癌物的 处理方法 GB 15193.20-2003 TK基因突变试验 GB 15193.21-2003 受试物处理方法
三、毒理学安全性评价的内容
毒理学评价采取分阶段进行的原则：它将各种 毒性试验按一定顺序进行，通常先行安排试验周 期短、费用低、预测价值高的试验。
不同种类物质的评价程序对毒性试验划分的阶 段性有不同的要求，《食品安全性毒理学评价程 序》将毒性试验分为四个阶段。
1.毒理学安全性评价的前期准备工作
试验前应该了解受试物的基本资料，了解 受试物的成分、规格、用途、使用范围，以 此了解人类可能接触的途径和剂量，过度接 触以及滥用或误用的可能性等，以便预测毒 性和进行合理的试验设计。
消毒剂毒理试验的程序和方法第一阶急性毒性试验皮肤与眼黏膜试验皮肤刺激致敏试验眼刺激试验急性毒性试验急性毒性试验皮肤黏膜试验皮肤刺激致敏光毒眼刺激急性毒性试验皮肤黏膜试蓄积毒性试验致突变试验遗传毒性试验致畸试验30d喂养试验亚慢性毒性试验致畸试验遗传毒性试验蓄积试验第三阶亚慢性毒性试验代谢试验亚慢性毒性试验繁殖试验代谢试验致突变致癌短期生物筛选试验亚慢性毒性试验致畸试验第四阶慢性代谢试验致癌试验慢性毒性试验致癌试验慢性毒性试验致癌试验慢性毒性试验致癌试验第五阶人体试验激发斑贴试用试验表表771食品安全性毒理学评价与试验目的食品安全性毒理学评价与试验目的项目名称试验目的急性毒性试验了解受试化学物的急性毒性强度性质和可能的靶器官为急性毒性定级及进一步的剂量设计和毒性判定指标的选择提供依据遗传毒性试验致畸试验30d喂养试验了解多次重复接触化学物对机体健康可能造成的潜在危害并提供靶器官和蓄积毒性等资料为亚慢性毒性试验设计提供依据并且初步评价受试化学物是否存在致突变性或潜在的致项目名称试验目的亚慢性毒性试验繁殖试验代谢试验了解较长期反复接触受试化学物后对动物的毒作用性质和靶器官评估对人体健康可能造成的潜在危害确定最大无作用剂量的估计值并为慢性毒性试验和致癌性试验设计提供参考依据慢性毒性试验致癌试验预测长期接触可能出现的毒作用尤其是进行性或不可逆性作用及致癌作用同时为确定最大无作用剂量和判断化学物能否应用于实际提供依据
8 第八章 食品毒理学安全性评价程序与规范
流行病学时研究人群中疾病及健康相关事件发生和 分布的一门科学。 流行病学调查研究的最重要的目的是确定疾病的病 因，以及为制定预防和控制疾病的对策及措施提供 科学依据和方法。 设计周密的人群流行病学调查资料对于确定毒物种 类、毒物的危害程度可提供最有价值的科学依据。 确定人类致癌物的唯一确认方法只能是人群的流行 病学调查。
目前我国实施的有关毒理学安全性评价的法律法规有：
《食品安全性毒理学评价程序》
《农药安全性毒理学评价程序》
《新药（西药）毒理学研究指导原则》
《化妆品安全性评价程序和方法》 《食品功能毒理学评价程序和检测方法（试行）》
国际性相关组织或机构（P192）
食品法典委员会（CAC）
国际化学品安全规划署（IPCS）
在50年代末期，通过对致癌作用的研究，人们发现致突变物和致癌物的 效应表现为“零” 阈值，即在零以上的任何剂量都可以产生效应。对于 这样的物质找不到安全限值，不能用原有的化学物质管理模式进行管理。 特别是进入70年代以后， 发现的具有致癌潜力的化学毒物越来越多，而 且其中有一些或是难以完全消除、或是经权衡利弊后尚需应用的。有鉴 于此，发展了危险度评价的方法，提出了“可接受危险度”的概念。 1976年，美国环境保护局（Environmental Protection Agency, EPA）首 先提出并推荐了危险度评价系统，公布了致癌物评价指南，并成立了致 癌物评价小组。 1983年，美国国家科学研究顾问委员会（National Research council, NRC）任命专门小组制订颁发了危险度评价的程序，将其主要内容和步 骤分为四个部分，即危害认定、剂量-反应关系评价、接触评定和危险度 特征分析，总称为危险度评价。在此基础上进一步对危险因素进行利弊 权衡，作出决策并制订标准和措施的过程称为危险度管理。 近些年来，危险度评价的方法发展得很快，不断完善。由于该方法具有 可定量、有预测性等优点，其应用范围不断扩大，如美国EPA先后颁布 了有关致癌物、致突变物、发育毒物和生殖毒物等一系列危险度评价指 南。危险度评价已成为许多国家对各类化学毒物进行管理的重要手段。
食品安全性毒理学评价
（3）凡属已知的化学物质，世界卫生组织对其已公 布每人每日允许摄入量（ADI）的，同时申请单 位又有资料证明我国产品的质量规格与国外产品 一致，则可先进行第一、第二阶段试验。如果产 品质量或试验结果与国外资料一致，一般不要求 进行进一步的毒性试验，否则应进行第三阶段试 验。 （4）农药、食品添加剂、食品新资源和新资源食品、 辐照食品、食品工具及设备用清洗消毒剂的安全 性毒理学评价试验的选择。
（3）结果判定：① LD50或7天喂养试验的最小有作用剂量 小于人的可能摄入量的10倍者，则放弃不再继续试验；② 大于10倍者，可进入下一阶段试验。为慎重起见，凡LD50 在1O倍左右时，应进行重复试验，或用另一种方法进行验 证。
2．第二阶段 蓄积毒性、致突变和代谢试验 （1）蓄积毒性试验 ① 目的：了解受试物在体内的蓄积情况。 ② 试验项目：包括蓄积系数法和20天试验法。 蓄积系数法是用两种性别的大鼠或小鼠，各20只。 20天试验法是用两种性别的大鼠或小鼠，每个剂 量组雌雄各10只。以上两种方法任选一种。 ③ 结果判定：蓄积系数小于3，则放弃，不再继 续试验；大于或等于3，则可进入以下的试验。如 1/20 LD50组有死亡，且有剂量—效应关系，则认 为有较强的蓄积作用，予以放弃；如1/20 LD50 组无死亡，则可进入以下的试验。
（3）代谢试验 对于我国创制的化学物质，在进行 最终评价时，至少应进行以下几项代谢方面的试 验：①胃肠道吸收试验；② 测定血浓度，计算生 物半减期和其他动力学指标；③ 主要器官和组织 中的分布试验；④ 排泄（ 尿、粪、胆汁）试验。 有条件时，可进一步进行代谢产物的分离、鉴定。 对于国际上多数国家已批准使用和毒性评价资料 比较齐全的化学物质，可暂不要求进行代谢试验。 对于属于人体正常成份的物质可不必进行代谢研 究。
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Ames检测方法：
❖首先一组雄性大鼠进行腹腔注射芳香族化合物如多 氯联苯油溶液等。以诱导大鼠肝脏酶系的活性，4
食品 《食品安全性毒理学 评价程序和方法》 GBl5193．1—1994
急性毒性试验
遗传毒性试验，致畸 试验，30 天喂养试验 亚慢性毒性试验，繁 殖试验，代谢试验 慢性毒性试验，致癌 试验
化妆品 《化妆品安全性评价 程序和方法》 GB7919-87
消毒产品 《消毒技术规范》第 8 章：消毒剂毒理试 验的程序和方法
第八章 食品安全性毒理学评 价程序
什么是毒理学安全性评价？
❖通过动物实验和对人群的观察，阐明 某种物质的毒性及潜在的危害，对该 物质能否投放市场作出取舍的决定， 或提出人类安全的接触条件，即对人 类使用这种物质的安全性作出评价的 研究过程称为毒理学安全性评价 (toxicological safety evaluation)。
▪ （1）食品添加剂、食品加工用微生物 ▪ （2）污染食品的有害物质 ▪ （3）新食物资源及其成分 ▪ （4）食品中其他有害物质
2 对受试物的要求
（1）提供受试物的有关资料
▪ 化学结构、组成成分和杂质 、理化性质、化学物的定 量分析方法、原料和中间体
（2）受试物必须是符合既定的生产工艺和配方的规 格化产品
❖世界各国对化学物质进行毒理学安全性评 价均以人类使用相对安全为前提。要知道，
绝对的安全是不可能存在的，评价的依据
是人类或社会能够接受的安全性。我国对 不同物质进行毒理学安全性评价中，对安 全性的要求是指中华人民共和国法律法规 允许下的安全，指我国社会发展到现今阶 段所能接受的危险度水平。
安全性毒理学评价程序的原则
急性毒性试验，皮肤、 急 性 毒 性 试 验 ， 皮 粘膜试验(皮肤刺激、 肤、粘膜试验 致敏、光毒、眼刺激)
亚慢性毒性试验，致 畸试验 致突变、致癌短期生 物筛选试验 慢性毒性试验，致癌 试验 人体试验(激发斑贴、 试用试验)
遗传毒性试验，蓄积 试验 亚慢性毒性试验，致 畸试验 慢性毒性试验，致癌 试验
• 90天喂养试验、繁殖试验、代谢试验
▪ 第四阶段 慢性毒性试验（包括致癌试验）
健康相关产品毒理学评价阶段与试验项目
法规名称 第一阶段
第二阶段 第三阶段 第四阶段 第五阶段
农药 《农药安全性毒理学 评价程序》，《农药登 记毒理学试验方法》 GBl5670— 1995 急性毒性试验，皮肤 与眼粘膜试验(皮肤刺 激、致敏试验，眼刺 激试验) 蓄积毒性试验，致突 变试验 亚慢性毒性试验，繁 殖试验，代谢试验 慢性代谢试验，致癌 试验
第一阶段：急性毒性试验
❖急性毒性试验是指一次给予受试物或在短期内多 次给予受试物所产生的毒性反应。
❖通过急性试验可以确定试验动物对受试物的毒性 反应、中毒剂量或致死剂量。致死剂量通常用半 数致死量（LD50或LC50 ）来表示。）测定LD50，了解受试物的毒性强度、性 质和靶器官。
▪ （2）为以后的蓄积毒性试验和亚慢性毒性试 验的剂量和毒性判定指标的选择提供依据。
❖试验要求：分别用两种性别的小鼠和／或 大鼠进行。
❖食品毒理研究中测定LD50不必像药物研究 那样要求十分精确。
结果判定：
❖ ① 如 LD50 剂 量 或 7d 喂 养 试 验 后 最 小 有 作 用 剂 量 (mg/kg•体重)小于人的可能摄入量(mg/kg•体重) 的10倍者，则放弃该受试物用于食品，不再继续 其他毒性试验。
❖按一定的顺序进行，在最短的时间内， 以最经济的办法，取得最可靠的结果。
❖试验周期短、费用低、预测价值高的试 验先安排。
第一节 食品安全性毒理学评价程序
1 适用范围
❖适用于评价食品生产、加工、保藏、运输和销售 过程中使用的化学和生物物质以及在这些过程中 产生和污染的有害物质，食物新资源及其成分和 新资源食品，也适用于食品中其他有害物质。
第二阶段：遗传毒性试验 （蓄积毒性试验、致突变试验）
❖遗传毒性试验主要是指对致突变作用进行 测试的试验。以致突变试验来定性表明受 试物是否有突变作用或潜在的致癌作用， 进行筛选，可为代谢研究提供方法。
❖ 试验项目包括： ❖ ①细菌致突变试验。首选鼠伤寒沙门氏菌／哺乳动物微粒
体酶试验(Ames)，必要时可另选和加选其他试验； ❖ ②小鼠骨髓微核率测定和骨髓细胞染色体畸变分析； ❖ ③小鼠精子畸形分析和睾丸染色体畸变分析； ❖ ④其他备选遗传毒性试验。包括V79／HGPRT基因突变
❖ ②如大于10倍者，可进行下一阶段的毒理学试验。 ❖ ③凡是LD50在10倍左右时，应进行重复试验，或
用另一种方法进行验证。
急性经口毒性试验
时间周期：一般为3周 3-5天，大、小鼠适应期 7-14天，染毒及实验观察期 发生动物死亡时，应进行大体解剖
观察和评价指标： 毒性反应症状：各器官系统的反常表现（中枢、自主神经、呼 吸、心血管、胃肠、生殖泌尿系统、皮毛、粘膜等）及体重变 化 死亡情况：死亡的时间、数量、性别、表现等。 大体尸检结果：如果发生死亡动物
▪ 选用人类实际接触和应用的产品形式进行试验
（3）了解化学物质的使用情况
▪ 包括使用方式及人体接触途径、用途及使用范围、使 用量，化学物质所产生的社会效益、经济效益和人群 健康效益等
3 食品安全性评价试验的四个阶段和内容及选用原则
❖3.1 毒理试验的四个阶段和内容 ▪ 第一阶段 急性毒性试验 ▪ 第二阶段 遗传毒性试验，传统致畸试验，短期 喂养试验 ▪ 第三阶段 亚慢性毒性试验
试验、显性致死试验、果蝇伴性隐性致死试验、程序外 DNA修复合成试验； ❖ ⑤传统致畸试验； ❖ ⑥短期喂养试验，即30d喂养试验
细菌回复突变试验 （ Ames试验）简介
重要
❖细菌回复突变试验简称细菌回变试验，是由 Bruce Ames在1970年发展的一项快速测验 方法，现称为Ames测验（Ames test）。使用 鼠沙门氏伤寒杆菌进行，这种细菌的野生型 即原养型能自行合成组氨酸或色氨酸，其突 变体则缺乏这些能力，在相应的营养缺乏培 养基中不能生长，若在受试物的作用下，能 生长成菌株，则说明受试物使之发生了回变。