第四章 蛋白质-蛋白质复合物结构的预测及分析

第四章蛋白质-蛋白质复合物结构的预测及分析(一)

一、分子对接原理

二、蛋白质复合物结构预测的意义

三、蛋白质复合物结构预测的方法

四、ZDOCK的使用

五、蝎毒素-钾通道的对接

六、正在发展的蛋白质对接技术

分子对接的原理

1、分子对接的理论基础

2、分子对接方法的分类

3、分子对接方法中的重要问题

4、小分子-蛋白质对接

1、分子对接的理论基础

最初思想---“锁和钥匙”的关系：一把钥匙开一把锁

空间形状上要互相匹配

分子对接的要求

形状的匹配

能量的匹配

两个重要的原则

互补性：空间结构和电学性质的互补性预组织：受体与配体在识别前，将受体

中容纳配体的环境组织得愈好，

其溶剂化能力愈低，则识别效

果愈佳，形成的复合物愈稳定。

分子对接的原理

1、分子对接的理论基础

2、分子对接方法的分类

3、分子对接方法中的重要问题

4、小分子-蛋白质对接

分子对接方法的分类

刚性对接(蛋白质-蛋白质)半柔性对接(小分子柔性)柔性对接(计算时间昂贵)

刚性对接

研究体系的构象不发生变化，常用于较大的研究体系(蛋白质-蛋白质、蛋白质-核酸)

半柔性对接

在对接过程中，研究体系尤其是小分子配体的构象允许在一定范围内变化(小分子柔性，大分子刚性。在药物设计及数据库搜索中常用)

柔性对接

在对接过程中，研究体系的构象是可以自由变化的(一般用于精确考察分子之间的识别情况。由于在计算过程中体系的构象是可自由变化的，因此柔性对接过程需要耗费较长的计算时间)。

分子对接的原理

1、分子对接的理论基础

2、分子对接方法的分类

3、分子对接方法中的重要问题

4、小分子-蛋白质对接

分子对接方法中的重要问题

分子对接的目的：配体-受体的最佳结合位置

问题：如何找到最佳的结合位置及如何评价对接分子之间的结

合强度？

问题1：如何找到最佳的结合位置广泛采用优化算法：遗传算法、模拟退火、人工神经网络、付里叶变换等。

问题2：如何评价对接分子之间的结合强度？

= △H gas-T△S-△G A solv-△G B solv+ △G AB solv △G

bind

△H

:分子力学的方法

gas

△G solv: 准确计算还存在一定的问题

T△S：最难的问题(normal-mode analysis---正交模式分析,1955---费时)

分子对接的原理

一、分子对接的理论基础

二、分子对接方法的分类

三、分子对接方法中的重要问题

四、小分子-蛋白质对接

小分子-蛋白质对接

Docking Softwares

DOCK: (Kuntz et al. 1982)-----Widely used

DOCK 4.0 (Ewing & Kuntz 1997)------Widely used AutoDOCK(Goodsell& Olson 1990)

AutoDOCK3.0 (Morris et al. 1998)

FlexX: (Rarey et al. 1996)

GLIDE: (Friesner et al. 2004)

CDOCKER (Wu et al. 2003)

CombiDOCK(Sun et al. 1998)

DIVALI (Clark & Ajay 1995)

GEMDOCK (Yang & Chen 2004)

约10种程序已商业化

优点

先导药物的高通量虚拟筛选

先导药物的计算机辅助设计与改造药物与靶标相互作用分子机制的阐明

一、分子对接原理

二、蛋白质复合物结构预测的意义

三、蛋白质复合物结构预测的方法

四、蛋白质复合物对接研究进展

五、ZDOCK的原理与使用

六、案例：蝎毒素-钾通道的对接

蛋白质组学研究目标

人类蛋白质-蛋白质相互作用网络

(Cell, 2005)

Motivation

•Biological activity depends on the specific recognition of proteins.

•Understand protein interaction networks in a cell •Yield insight to thermodynamics of molecular recognition

•The experimental determination of protein-protein complex structures remains difficult.

蛋白质-蛋白质

复合物空间结构预测

四大优点

预测活性区域解释实验现象

加速蛋白质

结构与功能

关系研究

阐明分子机制合理实验设计

一、分子对接原理

二、蛋白质复合物结构预测的意义

三、蛋白质复合物结构预测的方法

四、蛋白质复合物对接研究进展

五、ZDOCK的原理与使用

六、案例：蝎毒素-钾通道的对接

般流程