食品毒理学·食品中外源化学物的毒作用机制
食品毒理学—外源化学物毒性
食品毒理学—外源化学物毒性第二章食品中外源化学物毒性损伤和影响因素第一节毒物、毒性和毒作用一、毒物与中毒1.毒物(poison)毒物：在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质称为毒物。
毒物与非毒物之间无明显界限，两者是相对的，在一定条件下可以互相转化。
2.毒素（toxin）毒素是毒物的一种，特指由活的生物有机体产生的一类特殊毒物。
包括植物毒素、动物毒素（毒液）、细菌毒素（内毒素、外毒素）、霉菌毒素等。
3.中毒（toxicosis,intoxication）毒物进入机体后，引起相应的病理过程叫中毒。
2、剂量通常指机体接触化学物质的量或给予机体化学物质的量，单位为mg/kg体重、mg/cm2皮肤等。
不同途径接触，引起毒性反应的剂量也不同。
三、损害作用与非损害作用1. 损害作用(adverse effect)是外源性化合物毒性的具体表现。
特点有：（1）使机体正常形态、生长发育过程受到影响，寿命缩短；（2）造成机体功能容量或对额外应激状态的代偿能力降低，如进食量、体力劳动负荷能力等涉及解剖、生理、生化和行为等方面的指标的改变；（3）维持机体内稳态的能力下降；（4）对其他环境有害因素的易感性增高。
2.非损害作用(non-adverse effect)外源性化合物对机体的非损害作用与损害作用相反。
特点：（1）不造成机体形态、生长发育过程及寿命的改变；（2）不影响机体的功能容量的各项指标改变；（3）不降低机体维持稳态的能力和对额外应激状态代偿的能力；（4）也不引起机体对其他环境有害因素的易感性增高。
3.损害作用与非损害作用的确定（1）确定某项观察指标的正常值范围（均值±2倍标准差）。
（2）采用统计分析方法，确定此项指标的变化是否偏离正常值范围，如果偏离（与对照组比较，P<0.05），则属于损害作用。
四、毒作用分类包括：(1)速发或迟发性作用(2)局部或全身作用(3)可逆或不可逆作用(4)过敏性反应(5)特异质反应过敏反应发生过程及反应示意图：第二节表示毒性损伤的指标一、剂量-效应(反应)关系量-效关系的概念：随着外源化学物的剂量增加，对机体的毒效应程度增加，或出现某种效应的个体在群体中所占比例增加，称为量-效关系。
食品毒理学总结
毒理学总结第一章绪论食品毒理学：研究食品中外源化学物的性质、来源与形成，它们的不良作用与可能的有益作用及其机制，并确定这些物质的安全限量和评定食品的安全性的科学。
主要研究对象：有毒有害物质（化学性污染、生物性污染、食品包装材料、食品添加剂等）、新资源食品、保健食品、转基因食品和食品中天然成分。
主要任务：研究食品中化学物质在体内的代谢动力学和毒性作用，是评价食品的安全性、制定相关食品卫生标准的基础。
主要研究方法：动物体内试验、体外试验、人体试验、流行病学研究、化学分析、风险评估和安全限量制定第二章食品毒理学基础1、毒物：一定条件下，较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质2、毒性、毒性分级：毒性：外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力。
3、毒性作用：外源化学物引起机体发生生理生化机能异常或组织结构病理变化的反应。
⏹毒性作用分类：（1）变态反应、（2）特异体质反应 (3) 速发与迟发性作用 (4) 局部与全身作用 (5) 可逆与不可逆作用(6)功能、形态损伤作用4、生物学标志，种类生物学标志是指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢产物以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标。
背⏹分为：接触生物学标志、效应生物学标志、易感性生物学标志毒物举例：有机磷农药对胆碱酯酶有抑制作用；苯可抑制造血功能，导致贫血；强酸、强碱可引起局部的皮肤粘膜的灼伤等Alt：丙氨酸氨基转移酶 ast：天门冬氨酸氨基转移酶⏹1、效应和反应的区别：效应(effect)——涉及个体，量反应。
可用一定计量单位表示其强度。
反应(response)——涉及群体，质反应。
百分率或比值表示⏹2、剂量-反应曲线常见类型？1）、直线:正比例，少见，一定剂量范围内。
剂量增加，强度增加。
正比2）S形曲线：常见，慢-快-慢。
对称和非对称，后者常见低剂量范围内，剂量增加，强度增加较为缓慢3）、抛物线：先升高后降低。
食品毒理学
食品毒理学（food toxicology）研究食品中外源化学物的性质，来源与形成，它们的不良作用与可能的有益作用及其机制，并确定这些物质的安全限量和评定食品的安全性的科学。
食品毒理学的作用就是从毒理学的角度，研究食品中可能含有的外源化学物质对食用者的毒作用机理，检验和评价食品（包括食品添加剂）的安全性或安全范围，从而达到确保人类的健康目的。
第一章绪论第一节食品毒理学概述食品除了含有人体必需的营养物外，也可能含有身体非必需的甚至有害生物或化学物质，后者总称为外源化学物(xenobiotics) 。
外源化学物是在人类生活的外界环境中存在，可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为"外源生物活性物质" 。
毒理学的一个基本原则和首要目的就是要对毒性进行定量。
1.学科内容食品毒理学的基本概念和食品外源化学物与机体相互作用的一般规律；食品外源化学物毒理学安全性评价程序和危险度评价的概念和内容；食品中各主要外源化学物（天然物、衍生物、污染物、添加剂）在机体的代谢过程和对机体毒性危害及其机理。
2.学科任务研究食品中学物的分布、形态、及其进入人体的途径与代谢规律，阐明影响中毒发生和发展的各种条件；研究化学物在食物中的安全限量，评定食品的安全性，制定相关卫生标准；研究食品中化学物的急性和慢性毒性，特别应阐明致突变、致畸、致癌和致敏等特殊毒性，提出早期诊断的方法及健康监护措施。
3.研究方法一是微观方法；另一大类方法是宏观方法，亦即研究人的整体以至于人的群体与毒物相互作用的关系，目前主要使用流行病学方法。
4.毒理学实验可采用整体动物、游离的动物脏器、组织、细胞进行。
根据采用的方法不同，可分为体内试验(in vivo test)和体外试验(in vitro test)。
毒理学还利用限定人体试验和流行病学调查直接研究外源化学物对人体和人群健康的影响。
1）体内试验也称为整体动物试验。
毒理学知识点
食品毒理学复习提纲第一章名词解释食品毒理学：是食品中外源化学物的性质、来源与形成以及它们的不良作用与可能的有益作用和机制，并确定这些物质的安全限量和评定食品安全性的一门科学。
外源化学物：存在人类生活的外界环境中，可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的化学物质。
内源化学物：指机体内已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物。
毒性：外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力。
毒物：在一定条件下，一定剂量（较小剂量）的某一物质，经过一定的途径进入机体以后，在组织器官内发生化学或物理化学的作用，引起机体机能性或器质性（暂时的或永久性）的病理改变，甚至危及生命的化学物质。
衍生毒物：食品在制造、加工（包括烹调）或贮放过程中化学反应或酶反应形成或潜在的有毒物质。
终毒物(ultimate toxicant)：与内源性靶分子反应或严重地改变生物学（微）环境、结构功能的物质。
效应器官：出现毒性效应的器官。
靶器官：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官或者组织就称为该物质的靶器官。
外源化学物被吸收后可随血流分布到全身各个组织器官，但其直接发挥毒作用的部位往往只限于一个或几个组织器官，这样的组织或器官就称为该物质的靶器官。
生物学标志：外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。
可以分为接触生物学标志，效应生物学标志，和易感性生物学标志。
急性毒性：指机体（人或实验动物）一次接触或在24h内多次接触外源化学物之后所引起的快速剧烈的中毒效应，包括一般行为、外观改变及形态改变，甚至是死亡效应。
生物转化：外源化学物经酶催化后化学结构发生改变的代谢过程称为生物转化，即为外源化学物在体内质改变的过程。
生物转运：毒物动力学中外源化学物的吸收、分布和排泄的过程称为生物转运，即为外源化学物在体内量改变的过程。
被动转运：外源性化学物质在体内由高浓度向低浓度自动转运的过程。
六-外源化学物的毒作用机制
.
27
丙二醛与蛋白质分子的交联
O
C-H
H2N
链内交联： CH2
＋ C-H
H2N
P
O
CH - NH
CH
P
CH = N
O C-H
链间交联： CH2
＋ 2 P – NH2 C-H
O
丙二醛
蛋. 白质
CH – NH – P1 CH
CH = N – P2
R1
R2 O
-CO-NH-C-CO-NH- ＋ •
自由基
蛋白A
-CO-NH-C- C-NHH
蛋白B
R1
-CO-NH-C-CO-NH-
R2 O
-CO-NH-C - C -NH•
H
交联物
.
26
对脂质过氧化作用及其损害
② 终产物丙二醛（MDA）可与蛋白质分子中的NH2作用导致 多肽链的链内交联或链间交联。
环内过氧化物自由基
. 丙二醛（MDA） + 短链的酮、羧酸或烃2类4
链启动
LH
＋ 其他产物
O2，水解或热裂
环内过氧自由基
环化作用
LH
链扩展
LOOL
LOOH
+ L·
链终止
脂质（花生. 四烯酸）过氧化的总过程
25
对脂质过氧化作用及其损害
① 脂质过氧化中间产物L·、 LOO·、 LO·可作为引发剂通过抽 氢使蛋白质变成自由基，后者可以引起链式反应，导致蛋白 质聚合，使蛋白质的运动和功能受到限制。
生物膜的化学组成 蛋白质
糖、金属离子、水
.
5
.
食品毒理学 (2)
第一章绪论1.食品毒理学：应用毒理学方法研究食品可能存在或混入的外源性物质（化学、生物或物理因素）对人体健康的不良影响极其作用机制；并通过危险性分析及安全性评价，制定这些物质在食品中的安全限量标准，最终达到保护人类健康的目的。
2.食品毒理学研究内容：①食品中可能存在的或混入的有毒有害物质的化学结构、理化性质、在食品内外环境中存在的形式以及降解过程及降解产物等；（即研究外源化学物质的接触相）②外源性物质随食品被机体吸收后在体内的分布、代谢转化、排泄过程及毒物代谢动力学规律；（即研究外源化学物质的动力学相）③外源性物质对机体造成的毒性损害及中毒机制研究；④安全性毒理学评价；⑤食品中有害因素的危险性评估。
3.（简答）毒理学的研究方法：食品毒理学的研究方法主要有实验研究和流行病学研究两大方面；而实验研究又可细分为整体实验方法和体外试验方法。
1.整体动物试验方法（体内试验）：动物实验是食品毒理学发展最早、应用最广的方法，是进行食品毒理学相关研究的主要手段。
啮齿类动物如大鼠、小鼠是传统的食品毒理学常用的实验动物。
2.体外试验方法（1）微生物试验：毒理学中典型的微生物试验主要是鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验，又称Ames试验。
●检测外源化学物的一般毒性，多在整体动物进行，例如急性毒性试验，亚急性毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验等。
●哺乳动物体内试验是毒理学的基本研究方法，其结果原则上可外推到人；但体内试验影响因素较多，难以进行代谢和机制研究。
（2）哺乳动物体外试验：分以下三个水平。
1)器官水平（游离器官）：包括器官灌流和组织培养两种方法。
2)细胞水平：细胞培养是在多科学研究中被广泛采用的技术。
3)亚细胞水平：即细胞器水平检测。
毒理学中经常制备的细胞器有线粒体、微粒体。
⏹体外试验利用游离器官、培养的细胞或细胞器进行毒理学研究，多用于外源化学物对机体急性毒作用的初步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入观察研究。
食品毒理学-第五章 外源化学物毒作用的影响因素
四、毒物进入机体的途径
第二节 机体因素
物种间遗传学差异 个体遗传学差异 机体的其它因素
一、物种间遗传学差异：
解剖、生理的差异：
不同物种、种属、品系的动物的解剖、生理、遗传学 和代谢过程均有差异。例如，肝脏分叶，狗为7叶，兔5叶， 大鼠6叶，小鼠4叶，且大鼠无胆囊；大鼠和小鼠全年可发 情，狗只有在春秋两季两次发情；体细胞染色体的数目 狗为78条，兔44条，大鼠42条，小鼠40条，人46条。各种 动物的脉率随体重增加而降低。此外，以人心脏每分钟 输出量占总血量的比值为1，则小鼠为20，所以化学物从 血浆中清除的半衰期小鼠较人短，相同剂量的化学物对 人体的作用时间比小鼠长。这可以部分解释人比小鼠对 毒物更敏感。
带两个基团的苯环化合物的毒性是：对位 >邻位>间位，分子对称的>不对称的。
3、同系物的碳原子数和结构的影响：
烷、醇、酮等碳氢化合物，碳原子愈 多毒性愈大(甲醇与甲醛除外)。但碳原子 数超过一定限度时(一般为7～9个碳原子) ，毒性反而下降(如戊烷毒性作用＜己烷＜ 庚烷，但辛烷毒性迅速减低) 。
4、分子饱和度
碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增 加。
5 、与营养物和内源性物质的相似性
某些外源化学物结构与主动转运载体 的底物类似，可借助这些特异的载体系 统吸收。例如，尿嘧啶类似物抗癌药物 氟尿嘧啶被嘧啶转运系统携带；铅在肠 管经钙转运系统主动吸收。
二、理化性质
溶解度 分散度 挥发性 比重 电离度和荷电性
➢ 新生儿血-脑脊液屏障不健全，通透性高， 易产生神经毒性。
➢ 婴儿和老人肾小球的滤过作用和肾小管 分泌都较低，减弱化学物清除，延长接触 时间，导致蓄积毒性增加。
2. 药物代谢酶系统
外源化学物的毒作用及其影响因素
化学结构
化学物的化学结构与其毒性密切相关，某些官能团或基团可能增加或降低其毒性。
分子量与极性
分子量较大或极性较强的化学物通常更容易引起毒性作用。
脂溶性与水溶性
脂溶性强的化学物更容易通过生物膜，水溶性强的化学物更易被肾脏排泄。
物质性质与结构
高浓度的外源化学物通常具有更大的毒性，但有些化学物在低浓度时也具有显著的毒性作用。
总结词
毒理学研究方法的改进与创新
THANKS
感谢您的观看。
详细描述
根据性质，外源化学物可以分为无机物和有机物；根据来源，可以分为天然和人工合成两类；根据用途，可以分为工业化学品、农药、食品添加剂等。了解外源化学物的分类有助于更好地了解其毒性和作用机制。
外源化学物的分类
02
CHAPTER
外源化学物的毒作用
急性毒性作用是指外源化学物在短时间内大量接触机体后引起的中毒效应，通常在暴露后几小时至几天内出现。
源头控制
通过技术进步和替代方法，减少或消除外源化学物的使用和排放。
安全管理措施
提高公众对外源化学物危害的认识，增强自我保护意识。
倡导绿色消费，鼓励使用环保产品，减少对有毒有害外源化学品的依赖。
加强对外源化学物安全管理的宣传和培训，提高相关人员的安全意识和操作技能。
公众教育与意识提高
05
CHAPTER
详细描述
新型外源化学物的发现与评估
总结词
深入了解外源化学物的毒作用机制是预防和减轻其危害的关键。
详细描述
通过现代生物学和分子生物学技术，研究外源化学物对机体细胞的分子靶点、信号转导通路和基因表达的影响，揭示其毒作用的本质和机制。同时，加强跨学科合作，整合多学科资源，从不同角度全面揭示外源化学物的毒作用机制。
食品毒理学复习资料整理
食品毒理学(Food Toxicology)：是一门研究存在或可能存在于食品中称为毒物(Toxicants)的小分子物质的种类、含量、分布范围、毒性及其毒性反应机理的科学。
食品毒理学是食品安全性的基础。
食品毒理学的作用就是从毒理学的角度，研究食品中所含的内源化学物质或可能含有的外源化学物质对食用者的毒作用机理，检验和评价食品(包括食品添加剂)的安全性或安全范围，从而确保人类的健康。
瘦肉精——乙类促效剂、克伦特罗毒物对机体产生毒害作用或使机体出现异常反应的外援化学物。
外源化合物食品中外源化学物根据其来源分为四大类：①天然物；②衍生物；③污染物；④添加剂。
衍生物是食物在贮放和加工烹调过程中产生的。
污染物和添加物都属于外来的。
一、天然物（一）植物性有害物质植物性食品中的有害物质是植物生长过程代谢物。
植物的有害代谢物大体上可以分为：①功能团，如植物酚类；②生理作用物质，如胆碱酯酶抑制剂或活化剂；③产生毒素的，如生氰甙；④致癌物，如苏铁素；⑤抗营养物，如黄豆中的外源凝集素（lectins）。
不少野菜还未经过系统毒理学试验和安全性评价；另外，野菜也受环境污染。
（二）动物性有害物质人类食入的动物性食品从毒理学角度可以分为三类：①本身无毒的；②有的时候有毒的（条件性有毒）；③本身有毒的，如河豚鱼。
应该特别重视第二类，即有的时候有毒，使人捉摸不定。
二、衍生毒物（derived toxicants）衍生毒物是食品在制造、加工（包括烹调）或贮放过程中化学反应或酶反应形成的（或潜在）有毒物质。
三、污染物——生物学污染物和化学污染物1）食品可从多方面受污染—空气、水、土壤及其他的植物。
土壤和水中的天然有毒无机物被植物、禽畜和水生动物吸收、积累，有的达到可引起人中毒的水平，如硝酸盐、汞、砷以及硒。
2）受污染的饲料喂禽畜后，可使其肉、蛋、奶含有污染物，这些都属于间接污染。
3）生长中的农作物或收获后贮放的农产品受微生物侵袭，在适宜条件下可产生致病内毒素或外毒素。
食品毒理学期末考试课堂笔记-精品
食品毒理学第一章绪论一、食品毒理学研究内容1.外源化学物来源2.外源化学物性质3.不良作用与有益作用和机制4.确定这些物质安全限量、评定食品安全性二、食品毒理学任务1.研究食品中外源化学物质的来源、分布、形态及其进入人体的途径与代谢规律2.研究食品中外源化学物的急性、慢性毒性和致突变、致畸、致癌和致敏等特殊毒性3.研究外源化学物在食品中的安全限量，评定食品的安全性三、外源性化学物1.在人类生活和生产环境中广泛存在2.可能与机体接触并进入机体的一些化学物质3.在一定条件下对机体可能产生毒性作用4.非机体所必需的营养素，非机体内源产生5.参与体内代谢，具有生物活性四、食品毒理学研究方法动物试验流行病学研究人体观察化学分析风险评估五、食品毒理学研究领域1.描述毒理学描述毒理学关注的是毒性鉴定，为研究化学物安全性评价和危险度管理以及毒作用机制提供信息。
2.机制毒理学机制毒理学关注的是化学物对生物体产生毒作用的细胞生化和分子机制。
3.管理毒理学根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策。
第二章食品毒理学基础第一节毒物、毒性和毒作用一、毒物(Toxicants)1.较小剂量进入机体2.干扰正常生理生化3.引起病理改变4.甚至危及生命二、毒物分类1.工业化学品各种原料、中间体、废弃物2.食品中毒物天然毒素、变质毒素、添加剂3.环境污染物工业三废、环境内分泌干扰物、重金属4.日用化学品烟、酒、化妆品、洗涤剂5,农用化学品杀虫剂、化肥、除草剂6.医用化学人药、兽药、造影剂、医用塑料7.生物毒素动物毒素、植物毒素、细菌毒素8.军事毒素沙林、芥子气、放射性核素三、食物中毒食物中毒:摄入含有生物性、化学性有毒有害物质的食品或把有毒有害物质当作食品摄入后出现的非传染性的急性、狂急性疾分类：细菌性食物中毒、化学性食物中毒、真菌性食物中毒四、毒性、危险性、安全性毒性——物质对机体造成损害的能力安全性一一化学毒物在特定条件下不引起机体出现损伤效应的概率危险性一一在具体的暴露条件下某一种因素对机体、系统或人群产生有害作用的概率毒效应一一毒物对生物机体的有害作用五、毒作用及其类型毒作用（毒效应）:是化学物质对机体所指的不良或有害的生物学改变，故又称损伤作用或损害作用。
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11、获得的成功越大，就越令人高兴 。野心 是使人 勤奋的 原因， 节制使 人枯萎 。 12、不问收获，只问耕耘。如同种树 ，先有 根茎， 再有枝 叶，尔 后花实 ，好好 劳动， 不要想 太多， 那样只 会使人 胆孝懒 惰，因 为不实 践，甚 至不接 触社会 ，难道 你是野 人。(名 言网) 13、不怕，不悔(虽然只有四个字，但 常看常 新。 14、我在心里默默地为每一个人祝福 。我爱 自己， 我用清 洁与节 制来珍 惜我的 身体， 我用智 慧和知 识充实 我的头 脑。 15、这世上的一切都借希望而完成。 农夫不 会播下 一粒玉 米，如 果他不 曾希望 它长成 种籽； 单身汉 不会娶 妻，如 果他不 曾希望 有小孩 ；商人 或手艺 人不会 工作， 如果他 不曾希 望因此 而有收 益。-- 马钉路 德。
31、只有永远躺在泥坑里的人，才不会再掉进坑里。——黑格尔 32、希望的灯一旦熄灭，生活刹那间变成了一片黑暗。——普列姆昌德 33、希望是人生的乳母ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ——科策布 34、形成天才的决定因素应该是勤奋。——郭沫若 35、学到很多东西的诀窍，就是一下子不要学很多。——洛克
食品毒理学课件-食品中外源化学物的毒性损伤和影响因素
影響外源化合物毒效應的因素－－外來因素
（三）化合物化學結構與毒性 任何化合物的化學結構決定它的 化學反應性、生物學活性、胃腸 吸收率、進入組織與細胞、生物 學轉化以及排泄，化學結構還影 響它對腸道細菌的代謝。
影響外源化合物毒效應的因素－－外來因素
（四）接觸頻數 毒理學一般將動物實驗按染毒期限分成四個範疇： 急性、亞急性、亞慢性和慢性毒性試驗。急性毒性 試驗定義為24小時內一次或多次染毒，亞急性毒性 試驗是指在1個月或短於1個月的重複染毒，亞慢性 毒性試驗是指在1個月至3個月的重複染毒，慢性毒 性試驗是指在3個月以上的重複染毒。亞急性、亞慢 性和慢性毒性試驗可統稱為重複染毒試驗。
影響外源化合物毒效應的因素－－外來因素
（五）接觸途徑
表 接觸途徑與化學物急性毒性關係
毒物 動物 指標 KCN 大 鼠 MLD 咖啡因 大 鼠 LD50 亞硝酸鈉 狗 MLD 乙 醇 小 鼠 LD50
p.o. 10～15 233±14
330 9488
s.c.
i.v.
17
2.5
－ 104.8±1.87
未觀察到的有害作用劑量(no observed adverse effect level， NOAEL) 在規定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質不 引起機體(人或實驗動物)形態、功能、生長、發育或壽命可檢 測到的有害改變的最高劑量或濃度。
未觀察到的作用劑量(no observed effect 1evel， NOEL) 在規定的暴露條件下，通過實驗和觀察，與同 一物種、品系的正常(對照)機體比較，一種物質不引 起機體(人或實驗動物)形態、功能、生長、發育或壽 命可檢測到的改變的最高劑量或濃度。
（第二信使）
胞內 信號 轉導 途徑
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三、自由基对生物大分子的损害作用
（一）自由基对脂质的作用 脂膜的多不饱和脂肪酸含有双键，易受自由基攻击，发生脂 质过氧化反应，或使脂质过氧化反应的最大速率升高。从而 导致脂膜损伤，同时产生的脂质过氧化物具有氧化活性，使 膜继续受损。
三、自由基对生物大分子的损害作用
（二）自由基对蛋白质的作用 蛋白质是自由基的主要目标分子，可直接对蛋白质产生氧化损 害，也可间接经应激副产物引起。如·OH、·O-。 自由基能引起蛋白质1～4级结构发生变化，导致蛋白质变性或 酶活性丧失。蛋白质的氧化损害引起下游广泛的功能改变，如
自由基的类型
• • • • 自由基种类很多，瞬间产生，但对人体重要的有5种： 1.超氧化物自由基(· O2) ：数量最多； 2．过氧化氢：产生破坏性极大的羟基自由基(· OH) ； 3.羟基自由基(· OH) ：最活跃，造成体内脂质过氧化而破坏细 胞，也与糖类、氨基酸、核酸等反应，导致细胞死亡或突变； • 4．单腺态氧：体内的氧受紫外线照射产生大量不稳定的单腺 态氧，和氯反应，造成脂质氧化； • 5．过氧化脂质：导致细胞膜失去功能、病变或死亡。
15
• （二）微管功能障碍
• 胞浆钙离子浓度升高可引起微管的解聚。质膜变得易于破裂。
• （三）激活水解酶 • Ca2+可激活降解蛋白质、磷脂和核酸的水解酶，引起膜大疱。
16
四、细胞钙稳态失调的机制
• 正常情况下，质膜离子钙转位酶和细胞内钙池系统共同操作控制 细胞内钙稳态。当细胞损害时，该操作控制会紊乱，导致Ca2+内 流增加。
共价加合物。
• 研究表明：动物的暴露量与所形成的白蛋白加合物之间呈明显
的剂量反应关系。慢性接触黄曲霉毒素B1时，其白蛋白加合物
呈现蓄积现象。
2、与血红蛋白的共价结合
• 外源化学物进入血液后，与血红蛋白发生共价结合，血红蛋白 氨基酸中的氨基、巯基和芳香胺基，易与酸共价结合。
自由基的来源
• 1.放射性照射 • 放射性可直接或间接对生物体发生作用 • （1）直接作用：α射线具有高能粒子作用，ᵞ射线具有电 磁波作用，使生物体组织成分的分子激励或离子化，最 终生成自由基。 • （2）间接作用：放射性使生物体中的水分解，产生自由 基H· 和· OH，二者可产生多种效应，如破坏机体组织细 胞。
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二、外源化学物对生物膜物理性质的影响
• （一）对生物膜通透性的影响
• 生物膜是物质运输的重要通道。
• 生物膜通透性的改变主要是膜蛋白质的改变，如Pb、Hg、Cd可 与膜蛋白上的巯基、羰基、磷酸基、咪唑基、氨基等发生作用， 改变其结构和性质，从而影响通透性。
7
（二）对生物膜流动性的影响
• 流动性是生物膜的主要特征，可进行能量转换、信息传递等。
合量及DNA的合成量显著增加。
二、与核酸分子的共价结合
• 化学毒物与核酸的共价结合有两种形式： 化学毒物直接与核酸共价结合，如烷基化，该反应很少见； 化学毒物的活性代谢物与核酸共价结合，该反应较多，如多环芳烃。 • 核酸分子中的碱基、核糖、或脱氧核糖、磷酸都会受到化学毒物或 其代谢产物的攻击，其中以碱基损伤的毒理学意义最大。其损害作 用包括细胞毒性、致突变作用和活化癌基因，改变蛋白质 -DNA 相 互作用和肿瘤的启动等。 • 如熏制、烘烤和煎炸等食品中所含的多环芳烃在体内与DNA、RNA或 蛋白质分子结合，最终形成致癌物。
• 目前，钙浓度变化研究成为中毒机制研究的热点之一。
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第四节 自由基与生物大分子的氧化损伤
主要内容
• 一、自由基的概念、来源与类型 • 二、机体对氧化损伤的防御系统 • 三、自由基对生物大分子的损害作用
一、自由基的概念、来源与类型
• 自由基：又称游离基，是具有非偶电子的基团或原子。 因外界条件影响而使共价键断裂形成。 • 特点：具有顺磁性、化学反应性极强、作用半径小、生 物半衰期极短。
第四章 食品中外源化学物 的毒作用机制
主要内容
• • • • • • • • 第一节 概述 第二节 食品中外源化学物对生物膜的损害作用 第三节 食品中外源化学物对细胞钙稳态的影响 第四节 自由基与生物大分子的氧化损伤 第五节 食品中外源化学物与细胞大分子的共价结合 第六节 食品中外源化学物致细胞表观遗传变异 第七节 食品中生物毒素的中毒机制 第八节 食品中其他物质的中毒机制
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钙稳态的作用
• 毒物可在不同水平上干扰细胞信号的传递，导致细胞内Ca2+ 对 激素及生长因子的正常反应的丧失。另外，钙信号系统的异常活 化也是毒物引起细胞死亡的一个重要机制。 • 当前，细胞内钙稳态失调是细胞损害与机制研究方面最为热门的 话题，大量证据表明，细胞钙的持续增高可能活化各种不同组织 和细胞的毒性机理，因而曾被称为“细胞死亡的最终共同途径”。
一、与蛋白质的共价结合
• 蛋白质分子中有许多功能基团可与外源化学物相互作用，除氨 基酸分子中的氨基和羟基外，还包括丝氨酸和苏氨酸特有的羟
基、半胱氨酸分子的巯基、精氨酸分子的胍基、组氨酸分子的
咪唑基，以及酪氨酸的酚基和色氨酸分子的吲哚基。
1、与白蛋白的共价结合
• 白蛋白是血液和组织间质中的主要蛋白质，也是脂肪酸、内源 性化合物及外源化合物的主要载体，容易与终致癌物结合形成
2.二级抗氧化防御系统
• 也称“抗氧化修复系统”，主要对因氧化而受损的蛋白质和 DNA进行修复。 • 但是，蛋白质的修复作用是有限的，主要靠特殊的蛋白质和水解 酶对氧化修饰蛋白进行分解代谢；对受损的DNA修复是比较理 想的；对氧化的脂质不能修复，只能将其代谢成无毒性产物。 • 另外，该系统还包含机体的解毒系统、膜修复和再生系统。
• 生物膜等流动性表现在膜脂分子的不断运动。这与膜脂的脂肪酸 碳链长短及饱和度有关，正常条件下，膜脂双分子层呈现规律性 排列，即液晶态。 • 当温度低于某种限度时，液晶态转化为晶态，膜脂成凝胶状态， 粘度增大，流动性降低，膜功能逐渐丧失。 • 如DDT、对硫磷可引起红细胞膜脂流动性降低，乙醇可引起肝细 胞线粒体膜脂流动性增高。
• 酶类抗氧化系统：多种酶构成体内抗氧化的第一道防线，如超氧 化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）等。 • 非酶类抗氧化防御系统：形成体内第二道防线 脂溶性抗氧化剂：如VE、类胡萝卜素。 水溶性小分子抗氧化剂：Vc、谷胱甘肽（GSH）； 蛋白性抗氧化剂：铜蓝蛋白、清蛋白、金属硫蛋白等； 微量元素：硒、铜、锌、锰等； 低相对分子质量化合物：尿酸盐； 内源性褪黑激素（MT）； 植物化学物质：植物纤维、多糖、酚类物质等。
三、细胞钙稳态失调与细胞凋亡
• 细胞钙稳态失调引起细胞损害的机制较为复杂。
• （一）对能量代谢的影响
• 胞浆高浓度离子钙通过单转运器使线粒体离子钙摄取增加，抑制 ATP的合成；同时，线粒体呼吸（电子传递）加速，伴有氧自由 基生产增加，使线粒体内膜脂质过氧化，产生损伤、可能的水解 性损害；因脂质过氧化损伤而引起能量储备耗竭。
二、机体对氧化损伤的防御系统
• 人体抗氧化防御系统：包括预防性、阻断性和修复性水 平层次。 • 预防性的防御功能：指直接清除游离型自由基，防止其 产生自由基反应； • 阻断性防御功能：指中和还原，阻断活性氧的生成链式 反应； • 修复性防御功能：指对受损的蛋白质和DNA进行修复。
• 从抗氧化的组织结构、构成特点和作用机制看，人体抗 氧化防御系统形成了初级抗氧化防御系统和二级抗氧化 防御系统。 • 1.初级抗氧化防御系统：主要针对游离型的各种自由基 和由自由基介导的各种活性氧进行清除或对其进行中和 还原，防止其对机体细胞产生毒性反应。 • 类型：酶类、非酶类抗氧化系统。
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• Ca2+在细胞功能的调节中起一种信使作用，负责将激动剂的刺激 信号传给细胞内的各种酶反应系统或功能性蛋白。主要途径有：
• 1）Ca2+通过钙结合蛋白进行传递信息；
• 2）Ca2+与cAMP以协同或拮抗方式相互影响；
• 3）Ca2+与蛋白激酶C（PKC）、磷脂酶C（PLC）作用；
• 4）Ca2+可调节离子通道。
• 较为复杂的途径：经过机体的吸收、分布、代谢后与靶分子作用。 如河豚素抑制神经元功能。 • 最复杂途径：首先在靶器官分布，然后终毒物与靶分子作用，引 起机体组织水平、细胞水平、分子水平的修复机制。
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第二节 食品中外源化学物对生物膜的损害作用
• 生物膜的三个主要功能：
• 1、隔离功能：包绕和分隔内环境；
自由基的来源
• 2.机体周围自由基前身物的转变 • 环境中存在各种自由基或其前体。 • 如较稳定的氮氧化合物NO、NO2自由基，汽车尾气中的 碳化氢；大气中的臭氧可转变为过氧化物自由基；茶叶 中空气中放置时间过长，自由基含量升高，一些药物、 激素和类固醇摄取后，在体内代谢过程中产生自由基。 • 3.生物体内活性氧的生成 • 机体代谢过程中不断产生各种自由基，以活性氧最多。
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二、细胞钙稳态的紊乱与细胞毒性
• 毒物通过干扰钙稳态产生毒性作用。
• 某些金属毒物如铅、铜、汞、镍等均可影响细胞内钙稳态。
• 原因：这些金属与Ca2+具有类似的原子半径，可在质膜、线粒体 或内质网膜的Ca2+转运部位上与Ca2+发生竞争，部分或全部取代 Ca2+，进而导致细胞内钙稳态失调。
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• 研究表明：吸烟者的4-氨基联苯血红蛋白加合物水平显著高于
不吸烟者。可用于监测人群化学物接触的情况。
3、与组织细胞蛋白质的共价结合
• 外源化学物或其代谢产物可与胞浆、质膜、核内的大那卜镇发 生共价结合。
• 例如：溴苯双一种重要的肝脏毒物，进入体内后经细胞色素
P450作用形成溴苯-3，4-环氧化物，继而重排成4-溴酚，或经 环氧化物水化酶催化生成二氢二醇，环氧溴苯可与蛋白质等共 价结合，可导致肝细胞内具有解毒作用的谷胱甘肽耗竭。 • 在四氯化乙烯诱发小鼠胃癌的过程中，可见到蛋白质的共价结