2020年分子靶向抗肿瘤药物的临床应用进展参照模板

1 选择性杀伤作用肿瘤细胞 2 具有更高的疗效 3 对肿瘤相关分子靶点的特异性作用
4 对耐药性细胞的杀伤作用
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靶向药物与化疗药物的协同作用
▪以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点的 肿瘤细胞
▪杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞 ▪清除微小残留病灶
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理想的靶向抗肿瘤药物
▪与靶分子高特异性结合 ▪与靶分子结合时呈高亲合力 ▪分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透 ▪稳定的分子化学结构，有利用于延长药物在体内的
半衰期
▪与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的 异种蛋白反应
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肿瘤治疗的新靶点
Pageቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ▪ 12
理想的肿瘤靶点
1 是一种对恶性表型非常重要的大分子 2 在重要的器官和组织中无明显表达 3 具有生物相关性 4 能在临床标本中重复检测
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单抗的结构特点
▪体积小，穿透性好，能更有效地透入肿瘤； ▪分子小、消除快，半衰期短，累积毒性小； ▪所携带的弹头脱离后，可较快被清除； ▪循环中免疫靶向结合物对靶细胞的竞争作用小； ▪能穿过血脑屏障，因而使用单抗偶联物能更好地达
到治疗目的。
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单抗治疗肿瘤的生物学基础
药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿 瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。
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不同抗肿瘤药物作用机制
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传统化疗的缺点
▪对肿瘤细胞的非特异性杀伤 ▪肿瘤细胞的耐药 ▪疗效提高不明显 ▪对某些类型肿瘤的治疗力不从心 ▪毒副反应明显
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靶向药物优点
▪2）抗肿瘤单抗耦联物，以单抗为载体，与放射性 核素、免疫毒素或细胞毒素耦联，构成单抗耦联物 ，通过单抗结合到肿瘤细胞上，利用放射性核素、 免疫毒素或细胞毒素来杀伤细胞，如抗CD20抗体和 131I耦联物托西莫单抗(Tositumomab，商品名： Bexxar)、抗CD33重组人源化单抗和抗生素刺孢霉 素(Calichemicin)耦联物等。
▪目前FDA注册的临床实验有106411项，其中与肿瘤分 子靶向治疗有关的1506项
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近代肿瘤内科治疗的重要里程碑
1940s盐酸氮芥治疗淋巴瘤 1950s发现环磷酰胺、氟尿嘧啶
1970s发现顺铂、阿霉素 1990s发现紫杉类、拓扑异构酶抑制剂
2000s靶向治疗、诊疗个体化
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▪1）与靶细胞的特异性结合：用免疫电镜和放射性同 位素检测表明，抗体药物对肿瘤靶细胞显示特异性 结合与内化。----治疗基础
▪2）对靶细胞的选择性杀伤：体外试验，显示对肿瘤 靶细胞选择性杀伤。----治疗依据。
▪3）特异性分布：放射自显影表明，药物在活瘤细胞 区浓度高，在肿瘤内部血管附近呈灶性分布。---靶向性治疗
肿瘤分子靶向药物临床应用进展
资料分享
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引言
▪自1997年第一个分子靶向药物利妥昔单抗(美罗华) 被批准用于治疗CD20阳性的B细胞淋巴瘤并取得较为 满意的治疗效果以来，针对不同分子靶点的抗肿瘤 新药不断涌现。
▪美国FDA自2000年至2009年3月共批准了19个此类新 型药物，而同期在美获准上市的新的传统化疗药物 数仅为8个。
▪近年来开发的单克隆抗体已含有或含有更高比例的 人组分蛋白，其中，嵌合型抗体含65％，人源化抗 体含95％，人型抗体含100％的人蛋白。
▪抗体分属类型亦能从其药名的后缀上加以识别，即 ～莫单抗(-momab)为鼠源性、～昔单抗(-ximab)为 嵌合型、～珠单抗(-zumab)为人源化、 ～目单抗(mumab)为人型单克隆抗体。
5 与临床结果具有明显相关性
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FDA批准上市的靶向药物
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目前美国后期开发中的抗肿瘤靶向药物
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二、靶向药物分类及代表药物简介
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（一）分子靶向治疗药物分类
▪目前尚无统一分类标准 ▪按照分子量大小分类
1) 小分子化合物：如厄洛替尼、吉非替尼等 2) 大分子药物：如利妥昔单抗、曲妥珠单抗等 ▪根据作用机制分类： 1)单克隆抗体：如利妥昔单抗 2)酪氨酸激抑制剂：如厄洛替尼、索拉菲尼 3)血管生成抑制剂：如贝伐单抗、恩度 4)其他：硼替佐米
内容提要
▪一、靶向治疗药物概述 ▪二、靶向药物分类及代表药物简介 ▪三、分子靶向药物面临的问题
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一、靶向治疗药物概述
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什么是靶向治疗？
在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点（该位点可 以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段 ），来设计相应的治疗药物，药物进入体内以后特异性地选 择与这些致癌位点相结合并发生作用，导致肿瘤细胞特异性 死亡，而不会殃及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向 治疗又被称为“生物导弹”。
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（二）各类概述及代表药物简介
1、单克隆抗体
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▪1986年，FDA批准了第一个治疗性单克隆抗体目罗莫 那(muromonab-CD3／Orthoclone OKT3)，用于预防 器官移植术后急性排异反应。
▪从此，单克隆抗体在抗肿瘤、类风湿性关节炎和自 身免疫系统缺陷治疗领域，得到了有力的推广。因 能选择性杀伤癌细胞，具有高效、低毒等特点，在 肿瘤治疗中发挥越来越大的作用。
▪4）提高疗效与降低毒性：抗体偶联物及未偶联的抗 体均可在体内显示抗肿瘤作用。动物试验结果也显 示，各种偶联物均在不同程度上增强疗效和降低毒
▪20余年来，FDA共批准了近20个单克隆抗体类药物， 其中有9种药品已用于肿瘤治疗。
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FDA已批准上市的抗肿瘤单克隆抗体
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单克隆抗体的组成成分
▪早期单克隆抗体全由鼠源性蛋白组成，对人潜在高 度抗原性，在输注期间存在引起超敏反应的风险。 另外，患者使用此类单克隆抗体治疗也常会形成抗 鼠蛋白抗体，由此抵消单克隆抗体的治疗效应。
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单克隆抗体的结构
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单克隆抗体分类
▪抗肿瘤单抗分两类：
▪1）抗肿瘤单抗药物，这类药物能结合到肿瘤细胞 ，通过直接的抗原-抗体反应导致细胞死亡，如抗 CD20嵌合性抗体利妥昔单抗(Rituxan)、抗血管内 皮生长因子(VEGF)的贝伐单抗(Bevacizumab)等；