有机阴离子转运多肽介导的药物相互作用研究进展

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药物相互作用研究指导原则

药物相互作用研究指导原则一、引言本指导原则旨为拟进行药物（指新药，包括生物制品）相互作用研究的申办方提供建议。

本指导原则反映了国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）审评机构的当前认识：即新药的代谢应该在药物研发过程中进行确定，该药与其他药物之间的相互作用应作为安全性和有效性评价的一部分进行研究。

本指导原则建议的研究方法是基于以下的共识，即：是否应进行某项特定的试验取决于药物的特征及拟定的适应证。

药物相互作用除了发生在代谢过程中外，也可能发生在吸收、分布和排泄过程。

目前，越来越多的报告显示药物相互作用与转运体相关，因此，它们也是新药开发过程中应该考察的因素之一。

药物相互作用还可能改变药代动力学/药效动力学（PK/PD）的相互关系。

二、背景（一）代谢药物在作用部位的浓度所引起预期的和非预期的效应通常与用药剂量或血药浓度有关，而血药浓度受到药物吸收、分布、代谢/或排泄的影响。

药物或其代谢产物的消除通常通过两种途径：即代谢（常在肝脏或肠粘膜）和排泄（常在肾和肝脏）。

此外，治疗用蛋白制剂可通过与细胞表面受体产生特异性结合，然后经由细胞内吞和细胞内的溶酶体降解进行消除。

肝脏消除主要由位于肝细胞内质网的细胞色素P450酶系，但也可经由非P450酶系系统，如通过N-乙酰基和葡萄糖醛酰转移酶完成。

许多因素可影响药物在肝脏和肠内的代谢，如疾病、合并用药（包括中草药）、甚至食物（如西柚汁）等。

虽然这些因素中的大多数通常可保持相对的稳定，但是合并用药往往会突然改变药物的代谢，因此需要特别关注。

如果药物（包括前体药物）代谢成一种或多种活性代谢物，合并用药对药物代谢的影响就变得更为复杂。

这种情况下，药物/药物前体的安全性和有效性不仅仅取决于原形药物的暴露量，还同时取决于其活性代谢物的暴露量，而活性代谢物的暴露量与其生成、分布和消除相关。

因此，对新药安全性和有效性的评价应该包括药物的代谢情况以及该代谢对整个消除过程的贡献大小。

转运体与药物研究

小肠上皮细胞;
肝细胞胆管侧; 肾近曲小管上皮细胞;
中枢神经系统血管内皮细胞.
分布于这些部位的 P-gp可减少其底物的口服吸收、增加肝脏与肾脏的排泄，并限制其底物在某些关键部位（如脑、胎盘 /胎儿）的分布；
1.转运体的分类
质子 /多肽转运体(POT)
hPepT1 hPepT2 寡肽转运体1 寡肽转运体2 A A Intestine Intestine
BL: 细胞基底膜 ; A: 细胞顶侧 ; H：肝细胞； B：脑； U：广泛分布（肝、胎盘、心肺、肾、脾、小肠）； He：心； M：肌肉；CH：胆管上皮细胞；K：肾
＋＋＋＋＋
3.2 ABC转运体的底物（人）
Substrates Chemotherapeutics
Vinblastine ＋＋ MDR1 BSEP MDR3 ABCA1
Vincristine Daunorubicin
Doxorubicin
＋＋
＋
Idarubicin Eparubicin Etoposide Paclitaxel Topotecan Bisanthrene Mitoxanthrone
体内过程的体外快速评价。
4.2 寡肽转运体(PepT1)底物的构动关系研究
PepT1在其口服吸收中起着极为重要的作用。 PepT1的底物: 小分子多肽及结构类似的一系列化合物；某些具有肽键的类似结构的药物(“类肽药物 ”) , 如 β-内酰氨类抗生素、血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂等；

药物透膜方式：

被动转运 (Passive transport)
载体介导转运 (Carrier-mediated transport)

《药物相互作用研究技术指导原则(征求意见稿)》

药物相互作用研究技术指导原则（征求意见稿）2020年9月目录一、概述 (1)二、药物相互作用体外评估 (4)（一）研究的主要内容 (4)（二）代谢酶介导的药物相互作用 (5)（三）转运体介导的药物相互作用 (13)（四）代谢产物相互作用的评估 (23)三、药物相互作用临床研究 (26)（一）药物相互作用临床研究类型 (26)（二）前瞻性临床药物相互作用研究 (28)（三）前瞻性嵌套临床相互作用试验考虑 (39)（四）数学模型临床试验特殊考虑 (39)（五）其他临床研究设计考虑问题 (40)（六）DDI临床研究结果的报告和解释 (45)四、说明书起草建议 (53)附录1. 代谢酶和转运体介导的DDI研究策略图 (55)附录2. 基于模型预测药物间的相互作用 (57)附录3. 体外评估代谢酶介导的药物相互作用 (65)附录4. 体外评估转运体介导的药物相互作用 (74)附录5. 用于评估药物相互作用的药物清单 (79)参考文献 (87)药物相互作用研究技术指导原则12一、概述3在临床应用中患者经常会同时使用多种药物，这些药物可4能会产生药物-药物相互作用（Drug-drug interaction，DDI），最终导致严重不良反应或减弱治疗效果，因此，有必要对DDI 56发生的可能及其影响程度和严重性进行科学评估，并依据评估7结果对给药方案作出调整建议，并在说明书中对临床用药给出8建议。

药物相互作用按照发生机制可分为理化性质、代谢酶、9转运体、靶点或疾病介导的相互作用，按照作用影响指标可分10为药代动力学相互作用和药效动力学相互作用，而药效动力学11相互作用又分为加和、拮抗和协同作用。

12在药物开发过程中，对药物相互作用的评价需要逐步积累13基础研究数据，并根据情况进行综合评价。

DDI整体研究应兼14具计划性和系统性，一般包括体外试验和临床试验两部分。

15最初开展体外试验是为了全面了解在研药物16（Investigational drug）药代动力学（Pharmacokinetics，PK）17特征，以初步估计药代动力学相互作用的可能机制以及可能的18严重程度，并支持DDI临床研究时机的确定。

肝脏的药物转运体及其临床意义的研究进展

肝脏的药物转运体及其临床意义的研究进展傅超;刘洋【摘要】To introduce the function,distribution,and substrate characteristics of drug transporters in the liver and the effect on the treatment of drug in human body disposal process. Based on the liver drug delivery system,and the disposal of the influence in the body to classifyand summarize. Liver as an important organ for the metabolism and excretion of endoge-nous and exogenous(drug),except for hepatic enzymes,played an role in the process of metabolism and excretion of the drugs. The efficacy and safety of the drugs would be changed when the function of the transporters was affected.%介绍肝脏的药物转运体的功能、分布、底物特征及其对药物的体内处置过程的影响。

按照肝脏药物转运体系统、体内处置的影响进行分类归纳总结。

肝脏作为机体对内源物和外源物（药物）的代谢和排泄的重要器官，除了药物代谢酶外，肝脏转运体在其中也发挥着一定的作用。

当药物转运体的功能受到影响时，往往会使其底物性药物的有效性和安全性发生改变。

【期刊名称】《药学研究》【年(卷),期】2015(000)012【总页数】4页(P731-733,743)【关键词】转运体;肝脏;药物相互作用【作者】傅超;刘洋【作者单位】青岛市食品药品检验研究院，山东青岛 266071;昆泰企业管理上海有限公司，上海 200032【正文语种】中文【中图分类】R969.1肝脏是参与药物代谢和排泄最重要的器官。

有机阴离子转运多肽的性质、表达及功能研究进展

有机阴离子转运多肽的性质、表达及功能研究进展杨宇秀;刘建明【摘要】有机阴离子转运多肽(OATPs)是一类跨膜转运蛋白,介导着众多钠离子非依赖的物质跨膜转运.OATPs具有12个跨膜片段,拥有许多保守的结构区域.这些结构对其功能具有重要调控作用.OATPs广泛分布在人体的各类组织细胞及肿瘤细胞,其表达量各不同,且对人体的生理活动及癌细胞发生与发展有着重要影响.因此,OATPs的功能与性质的研究对疾病的预防、治疗和诊断可能具有巨大的推动作用.本文将OATPs在正常细胞及肿瘤细胞中的性质、表达及功能做一综述.【期刊名称】《实用临床医学》【年(卷),期】2017(018)005【总页数】4页(P96-98,107)【关键词】有机阴离子转运多肽;性质;表达;功能【作者】杨宇秀;刘建明【作者单位】江西医学高等专科学校药学系,江西上饶 334000;江西医学高等专科学校药学系,江西上饶 334000【正文语种】中文【中图分类】R962有机阴离子转运多肽(OATPs)属于溶质载体家族中的重要一员，是人和动物体内重要的跨膜转运体。

它介导着多种内源性及外源性的底物转运，且对药物的吸收、分布、排泄过程也有着重要的作用[1]。

在人类的基因组中，编码OATPs的基因被称为SLCO基因。

根据基因编码的氨基酸序列的相似性可将其分为6个亚家族，分别为OATP1(OATP1A2、OATP1B1)；OATP2(OATP2A1、OATP2B1)；OATP3(OATP3A1)；OATP4(OATP4A1、OATP4C1)；OATP5(OATP5A1)；OATP6(OATP6A1)。

OATPs在人体中分布在胃肠道、肝脏、肾脏、心脏、肺及大脑等正常的组织细胞中。

有些亚型的OATPs是广泛表达，有些亚型却是选择性的表达在某一种组织细胞中。

在多种肿瘤细胞中，OATPs呈上调或下调性表达，这种现象可能预示肿瘤的形成与OATPs有关[2]。

众多底物可与OATPs结合，包括内源性的胆盐、胆红素、葡萄糖醛酸苷类、甲状腺激素、类固醇结合物等；以及外源性的药物及毒物等[3]。

转运体介导的药物相互作用与临床安全用药

转运体介导的药物相互作用与临床安全用药刘克辛【摘要】药物转运体是存在于机体几乎所有器官的跨膜转运蛋白,其功能是主动转运药物.药物转运体的功能变化直接影响药物的吸收、分布、代谢和排泄.在临床上,很多药物联合用药时发生药物相互作用的靶点就是药物转运体.药物转运体介导的药物相互作用与药物疗效、药代动力学及临床安全用药休戚相关.%Drug transporters are proteins of transmembrane transportation in all organs of human. Active transport is its major function. The change in function of transporters affects directly the processes of drug absorption, distribution, metabolism and excretion. The transporters on cell membrane are the target sites of drug - drug interaction. Transporter - mediated drug - drug interaction is related to drug therapy, pharmacokinetics and safe medication in clinic.【期刊名称】《大连医科大学学报》【年(卷),期】2012(034)001【总页数】8页(P1-8)【关键词】转运体;药物相互作用;药代动力学【作者】刘克辛【作者单位】大连医科大学药学院临床药理学教研室,辽宁大连 116044【正文语种】中文【中图分类】R92001年8月8日，拜耳公司宣布在全球停止销售抗高血脂药物西立伐他汀(Cerivastatin)［1-3］。

这是因为西立伐他汀与贝特类抗高血脂药物吉非贝齐(Gemfibrozil)联合应用后可发生严重的转运体介导的药物相互作用(drug-drug interaction，DDI)，导致肌病 /横纹肌溶解的危险性增加，甚至使多名用药者死亡［4］。

OATP基因多态性

OATP转运及其对肠道吸收和药物的肝处置阻碍的遗传多态性。

摘要：有令人信服的证听说明，许多有机阴离子转运多肽转运阻碍药代动力学和它们的底物药物的药理功效。

每一个OATP家族成员都有一个组织散布，底物特异性和基因表达机制的独特组合。

在它们当中OATP1B1,OATP1B3和OATP2B1被以为是多种临床上重要药物的药代动力学的关键分子的决定性因素。

OATP1B1和OATP1B3的肝特异性表达有助于来自门静脉的药物的肝摄取，而且OATP2B1可能会改变他们的肠道吸收和肝脏提取。

从而，这三个OATP 的功能和表达的转变可能由于基因多态性致使药理作用改变，包括降低药物的疗效和增加不良反映的风险。

OATP基因的基因多态性和底物药物药代动力学性质的转变的关联已经被报导；但是，在不同临床环境中所报导的结果之间还存在必然程度的误差。

为了更好的明白得OATP1B1，OATP1B3和OATP2B1基因多态性的临床意义，这次研究的重点是这些OATP基因型和体外活性转变的关系和底物药物在体内的临床结果。

介绍众所周知药物的理化性质，如分子量，亲脂性，电荷和PKA，和氢键的能力，阻碍细胞膜的通透性，不论穿过细胞膜药物转运的机制，在物理化学特性，因为这两个简单扩散和载体介导的运输可能会一样受到这些因素的阻碍。

过去二十年积存的证听说明，转运蛋白参与了许多临床利用药物的吸收、处置和排除，参与药物转运穿过肠、肾和肺上皮细胞、肝细胞、脑毛细血管内皮细胞和癌细胞的细胞膜(1-4)。

最近Kell等人的一篇文章假定所有药物在体内的膜渗透要紧是占了运输的奉献，非特异性被动扩散的奉献微乎其微(5)。

因此，重要的是要知道在体外细胞培育中测得的转运蛋白介导的转运特性的药物，如何与药代动力学性质关联，如肠道吸收，组织散布和排泄，即便药物运输是不太可能的唯一决定因素的体内药代动力学性质。

另外，也有在转运曲线和特点的显著物种不同，因此实验数据外推到人类是困难的。

有机阴离子转运多肽1B1 521T〉C基因多态性与高脂血症发病的相关性

（（）：０５５Ｐ＞００）ＴｅｅｅｎｉｅｅｃｓｉｅｆｑｅｃｅｆＡＰＢ２Ｔ＞ＣｍｕｏｒＤＶ。．，７．５．ｈｒｗｒｏｄｆｎｅｔｅｕｎｉｏＴ１１５Ｉｅｆｒｎｈｒｓ０ｔｎｆＬｏＬ
脂血症的发病率之间可能无相关性
关键词高脂血症：ＯＴ１１２Ｔ＞Ｃ；基因；多态性：ＡＰＢ１５
ＴｅｏｒｌｔｎｏＡＴ１１５１＞ｅｅｉｐｌｍｏｐｉｗｉｙｅｌｉｅａＹｉｉＺＡ０Ｓｕｉ，ｈｒｅｉｆｃａｏＯＰＢ２ＴＣｇｎｔｏｙｒｈｓｃｍｔｈｐｒｉｄｍｉｈｐＥＬ — ，Ｈｈ－ｎｌｊ
著相关性（Ｐ＞００）．。结论：ＬＯ１１的５１５ＳＣＢ２Ｔ＞Ｃ突变为中国原发性高脂血症人群中的常见突变，在中国但原发性高脂血症人群和健康人群之间的分布差异无统计学意义，示ＳＣ１１的５Ｉ提ＬＯＢ２Ｔ＞Ｃ突变与原发性高
Ｃｒｓｏｄｎｕｅ：ＩｊａＥｍｉ：ｘｎ＠ａｏ．ｎｏｒｐｎｉａｔｒＱＵｉｎｅｇｈ — ａｌｘｇｋｙｈｏｃ
【ｓｒｃ】Ａｂｔａｔ
ＯｂｅｔｅＴｘｌｅｔｅａｓｃｔｎｏＡＰＢ２Ｔ＞ＣｇｎｔｏｍｒｈｓｉｊｃｉｏｅｐｏｈｓｏｉｉｆＯＴ１１５１ｖｒａｏｅｅｃｐｌｏｐｉｗｔｉｙｍｈ

多肽药物的研究进展及应用

多肽药物的研究进展及应用近年来，随着生物技术和医学科学的快速发展，多肽药物在医学领域的应用越来越广泛。

多肽是由多个氨基酸残基组成的生物大分子，其结构简单、功能多样，是生命体中极为重要的一类分子。

与传统药物相比，多肽药物具有更高的靶向性和特异性，对机体的毒副作用较小，因而备受医学界的关注。

一、多肽药物的研究进展1. 高通量技术在多肽药物研究中的应用高通量技术是指通过自动装置、大样品量、高速率和增加样品测定的频率等手段，大大加快了实验时间和实验数据的获取，提高了实验效率和研究成果的性价比。

在多肽药物研究中，高通量技术已经越来越广泛地应用。

例如，利用蛋白质芯片技术、大规模质谱分析技术等，可以快速、准确地筛选出具有生物活性的多肽药物。

此外，利用高通量的抗体制备技术，可以对多肽药物的免疫原性进行分析，为多肽药物的药代动力学研究提供了帮助。

2. 空间合成技术的应用空间合成技术是指在微米尺度上精确地控制氨基酸残基的连接方式和位置，从而合成出具有特定结构和功能的多肽分子。

这种技术的应用，不仅可以加快多肽药物的研究速度，而且可以生产出更加高效的多肽药物。

目前，空间合成技术已经被广泛应用于肿瘤治疗、免疫治疗、神经疾病治疗等领域。

3. 晶体学技术的应用晶体学技术是将多肽药物分子结晶为晶体，然后通过X射线或NMR技术分析晶体的内部三维结构，以确定分子的准确结构和功能。

这种技术不仅可以为多肽药物的设计提供重要的理论基础，同时也可以为多肽药物的药代动力学研究提供数据支持。

目前，晶体学技术已经被广泛应用于多肽药物的研究领域。

二、多肽药物的应用与发展1. 肿瘤治疗肿瘤治疗是多肽药物最为重要的应用之一。

目前已经有许多多肽药物已经被应用于肿瘤治疗，例如肿瘤坏死因子(TNF)、Tumor vascular targeting peptide (TVTP)、抗HER-2神经肽等。

这些多肽药物能够通过不同的机制，抑制肿瘤生长，减小肿瘤负荷，实现肿瘤治疗。

转运体的研究进展及在中药研究上的应用

第19卷第1期中国药剂学杂志Vol. 19 No.1 2021年1月Chinese Journal of Pharmaceutics Jan. 2021 p.18文章编号：2617–8117（2021）01–0018–10DOI:10.14146/ki.cjp.2021.01.003转运体的研究进展及在中药研究上的应用许云华1，王东凯2*（1.沈阳药科大学中药学院，辽宁沈阳110016；2. 沈阳药科大学药学院，辽宁沈阳110016）摘要：目的综述转运体的研究进展及在中药研究上的应用。

方法本文采用文献法，对多篇文献的相关内容进行了分析与总结。

结果转运体种类颇多，FDA推荐了七个被重点关注和研究的转运体及其底物、抑制剂、分布细胞或组织。

通过研究发现，其对药物的吸收、分布、排泄过程、以及因转运体的功能失控所导致的药物间互相作用等都有非常大的影响。

结论为了提高服用药物的有效性和安全性，需要掌握其转运的机制，因此要更加关注转运体的研究发展。

关键词：药剂学；转运体；研究进展；中药中图分类号：R94文献标志码：A转运体为继发性的主动转运过程，细胞外的钠离子浓度高于细胞内，所以依靠其势能（该势能由原发性主动转运提供）转运而间接耗能，依据底物的转运方向可划分为摄取型转运体和外排型转运体；以中药与药物间相互作用可划分为三磷酸腺苷结合盒转运体，即ATP 结合盒转运体（adenosine-triphosphate binding cassette，ABC）和溶质载体（solute carrier，SLC）[1]。

摄取型转运体包括有机阴离子转运体（organic anion transporters，OATs）、有机阳离子转运体（organic cation transporters，OCTs）、有机阴离子转运多肽（organic anion transport polypeptides，OATPs）等，通过ATP 间接供能，把药物递送到靶点，使其药效充分发挥，也叫溶质载体；外排型转运体包括P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp)、乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）等，通过ATP 直接供能，把药物泵出细胞，使药物在细胞内的浓度有所降低，也叫ATP 结合盒转运体[2-3]。

药物相互作用研究_研究设计、数据分析、剂量提示和说明书建议

行业指导原则药物相互作用研究—试验设计、数据分析、剂量提示和说明书建议指导原则草案本草案指导原则仅供评论目的发布。

应在声明草案有效性的联邦公报通告中发表后90日内提交关于此草案文件的意见和建议。

请向食品药品监督管理局文档管理部（HFA-305），5630 Fishers Lane，rm. 1061，Rockville，MD 20852递交。

应使用联邦公报中发表的有效性通告中列出的文档编号标识所有文件。

如有疑问可咨询此草案文件联系人（CDER）Shiew-Mei Huang，301-796-1541，或Lei Zhang，301-796-1635。

美国健康与人类服务部门食品药品监督管理局药品评价与研究中心(CDER)2012年2月临床药理学行业指导原则药物相互作用研究—研究设计、数据分析、剂量提示和说明书建议可根据下列方式获取额外副本：对外信息办公室药物信息部，WO51，2201室药品审评与研究中心食品药品监督管理局10903 新罕布什尔大道银泉，MD 20993-0002电话号：301-796-3400；传真号：301-847-8714druginfo@/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm美国健康与人类服务部门食品药品监督管理局药品评价与研究中心(CDER)2012年2月临床药理学目录图示目录 (4)表格目录 (4)I.前言 (1)II.指导原则概要 (2)III.背景 (6)A.药物相互作用的相关性 (6)B.小分子药物的药物相互作用考量 (7)1.基于代谢的药物-药物相互作用 (7)2.基于转运蛋白的药物-药物相互作用 (8)3.多种药物-药物相互作用机制 (10)C.治疗性蛋白的药物相互作用考量 (14)IV.一般策略 (14)A.体外研究 (15)1.体外代谢研究 (15)2.体外转运蛋白研究 (30)3研究药物代谢物的考量 (32)B.体内研究 (33)1.体内药物-药物相互作用 (33)2.体内药物-治疗性蛋白（TP）相互作用 (33)C.采用群体药代动力学方法评估药物-药物相互作用 (36)V.体内药物-药物相互作用研究设计 (36)A.研究设计 (36)B.研究人群 (39)C.底物和相互作用药物的选择 (39)1.CYP-介导的相互作用 (39)2.转运蛋白-介导的相互作用 (47)3.鸡尾酒方法 (52)4.复合药物相互作用 (52)D.给药途径 (55)E.剂量选择 (55)F.终点 (56)1.药动学终点 (56)2.药效学终点 (57)G.统计学考量和样本量 (57)VI.说明书建议 (58)A.说明书的药物相互作用小节 (59)B.说明书的临床药理学小节 (60)C.说明书的其他小节 (62)附录图示目录 (63)附录 (64)参考文献 (71)缩略语表 (75)图示目录图1.举例说明可能涉及到药物吸收、分布、代谢和排泄的转运蛋白在肠壁（A）、肝（B）和肾（C）中的外排和摄取 (9)图2.基于代谢的药物-药物相互作用-决策树 (16)图3.作为UGT底物的研究药物评估 (20)图4.基于模型预测的整体方案：研究药物（和含量≥25%药物原形AUC的代谢物）作为CYP酶的相互作用药物 (23)图5.使用PBPK模型探索底物药物和相互作用药物之间的药物-药物相互作用可能（来自Zhao等.2011的修改图） (29)图6.作为P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3和OCT2转运蛋白底物的研究药物评估 (31)图7.药物研发期间评估治疗性蛋白（TP）-小分子药物（D）相互作用的研究类型汇总 (35)图8.多种CYP抑制剂对假设药物PK的影响，按90%置信区间的几何平均AUC 和C max比值表示 (61)表格目录表1.选择转运蛋白-介导的临床重要药物-药物相互作用 (12)表2.体外CYP诱导剂 (27)表3.CYP酶体内抑制剂的分类 (41)表4.CYP酶体内诱导剂的分类 (43)表5.体内CYP敏感底物和具有较窄治疗范围的CYP底物范例 (44)表6.选择转运蛋白的体内抑制剂和诱导剂范例 (49)表7.选择转运蛋白的体内底物范例 (51)表8.体内CYP3A和P-gp抑制剂范例及其相对效能 (53)行业指导原则1药物相互作用研究—试验设计、数据分析、剂量提示和说明书建议本指导原则代表食品药品管理局（FDA）关于这一主题的最新见解。

转运体介导的核苷类抗病毒药与其他药物联合应用的相互作用研究

•综述！转运体介导的核苷类抗病毒药与其他药物联合应用的相互作用研究赵世媛*，孙文学,杨梦琦，江沛(济宁市第一人民医院临床药学科，山东济宁272000)* 药师'研究方向：临床药学'E-mail ：z haoshiyuan94@163. oom#通信作者：主任药师’研究方向：临床药学、药理学’E-maiS jiangpeicsu@ sina. com中图分类号 R978. 7文献标志码 A文章编号 1672-2124(2021)02-0253-04DOI 10. 14009/j. issn. 1672-2124. 2021.02. 031摘要有机阳离子转运体、有机阴离子转运体、P 糖蛋白、多药耐药蛋白和核苷转运体是机体內参与核苷类抗病毒药转运及消除的蛋白，转运体通过介导药物的摄取和排出，能够调节体內抗病毒药的浓度，从而影响药物在体內的药动学和药效学行为。

本文通过对核苷类抗病毒药和机体转运体相关文献进行综述，探究转运体介导的核苷类抗病毒药与其他药物联合应用时的相互作用，为临床合理用药提供参考。

关键词转运体'核苷类抗病毒药'药物相互作用Interaction of Transporter-Mediated Nucleoside Antivirals in Combination with Other Drugs ZHAOShiyuan , SUN Wenxue , YANG Mengqi , JIANG Pei (Dept. of Clinical Pharmacy , Jining NO. 1People J s Hospital , Shandong Jining 272000, China )ABSTRACT Organia cation transporter , organia anion transporter , P glycoprotein , multiCrug resistanca protein andnucleoside transporter are transporterr that are closely related te transport and elimination of nucleoside antivirals in thebody. By mediating the flux and c OI ux of drugs, transportera can reoulato the concentration of antivirals in vivo , thus affecting tie pharmacokinetic and pharmacodynamic behavior of drugs in vivo. This thesis reviews the related literatura of nucleoside antivirals and body transporters , and explores the interaction between transporter-mediated nucUosineantivirals in combination with other drugs, so as te proviVe references for rational drug use in clinic.KEYWORDS Transporters ; NucUosive antivirals ; Drug interactions临床上所用的核昔类抗病毒药主要以破坏病毒转录、干扰或终止病毒核酸的合成为目的’新型冠状病毒肺炎 (COVID-19)患者的诊疗方案中主要采取抗病毒药及其联合用药的方法⑴’但核苷类抗病毒药之间联合应用或者同时服用其他治疗药物，极有可能使药品不良反应的发生风险升高。

有机阴离子转运体OATs研究进展

有机阴离子转运体OATs研究进展摘要】肾脏转运体是体内各种外源性物质、代谢物等清除的重要途径，在维持体内稳态中发挥着重要作用。

有机阴离子转运体OATs是肾脏重要的有机阴离子转运蛋白家族之一，介导众多内、外源性有机阴离子型化合物(环境毒素、药物及其代谢产物)从细胞外液或血液进入肾小管，影响肾小管的分泌和重吸收功能，进而影响药物疗效或产生毒副作用。

本文对OATs主要成员分布、底物及其介导的药物相互作用等研究进展进行综述。

【关键词】肾脏转运体；有机阴离子；相互作用【中图分类号】R96 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）02-0055-02近年来，药物引起的肝肾功能损害已经引起了国内外学者的广泛关注。

研究发现，许多药物的肾毒性与OATs介导的转运过程被抑制有关。

OATs能够转运各种不能自由通过细胞膜的内、外源性阴离子物质。

OATs底物结构多样，具有广泛的底物特异性，不同亚型转运体间的底物相互交叉。

目前已经确证在肾脏表达的且研究较多的OAT族转运蛋白主要是0AT1-4和URAT1。

1.OAT1OAT1是肾脏的主要药物转运体之一，同时也是肾脏OATs家族中分布最广的一种，被FDA列为与临床药物治疗密切相关的7个重要转运体之一。

主要分布于肾近曲小管。

Eraly等通过OAT1基因在大鼠体内敲出实验证明OAT1在体内外对近曲小管有机阴离子的分泌途径都至关重要。

有机阴离子被分布在近端肾小管基底侧的OAT1从血液中摄取到肾小管细胞内，影响肾小管滤过作用，最终影响药物的排泄。

对氨基马尿酸（PAH）是OAT1最经典的探针底物，但OAT2、3、4对其亲和力较弱。

OAT1底物覆盖范围广泛，不仅包括叶酸、环核苷酸等内源性物质；抗病毒药物(阿昔洛韦、齐多夫定)、利尿剂(氯沙坦、布美他尼)以及非留体类抗炎药（乙酰水杨酸、吲哚美辛）、甲氨蝶呤、抗生素(青霉素、四环素)、重金属螯合物顺铂等外源性药物也是其底物；此外，OAT1还介导了黄酮类、酚酸类化合物等中药成分在肾脏的转运。

阴离子转运蛋白的研究与应用

阴离子转运蛋白的研究与应用阴离子转运蛋白是指介导阴离子从细胞外向细胞内转运的蛋白质，是生物体内部环境维持的重要保障。

现代生物学研究发现，阴离子转运蛋白不仅仅参与物质的转运，同时还能为细胞代谢产物的运输提供保障，参与许多重要的生理生化过程。

近年来，阴离子转运蛋白研究的深入，为其应用开辟了广阔的发展前景。

阴离子转运蛋白是细胞膜上的一种跨膜蛋白，主要负责将一些小分子的阴离子带入到细胞中，如负载氯离子的KCC1、2、3蛋白，垂体激素、肾上腺素、多巴胺、组胺等的运输蛋白。

阴离子转运蛋白在细胞的代谢，离子平衡，细胞内外物质交换等生化生理过程中具有重要的作用。

它们的存在，可以通过调节离子传递，帮助维持细胞内环境稳定，保持细胞代谢的正常进行。

阴离子转运蛋白的研究，不仅仅是单纯的探究其转运功能，更是涉及到其神经调节和疾病治疗应用的问题。

举个例子，氯离子由KCC3转运到神经元内部，从而快速调节胶质细胞外的氯离子含量，影响神经元的兴奋性，产生抗惊厥作用。

因此，对于KCC3蛋白的研究可以为疾病治疗提供一个方向。

在疾病治疗方面，阴离子转运蛋白因其在细胞内环境平衡调节中的重要地位，近年来受到了广泛的关注。

一些疾病的研究表明，阴离子转运蛋白与其发生关系。

例如，在人类体内天然存在的胡萝卜素类物质，其抑制KCC3通道的运转，从而导致某些神经退行性疾病的发病。

此外，阴离子转运蛋白与心血管疾病、癌症、糖尿病等重大疾病的发病机制也受到了关注。

例如，阴离子转运蛋白在心血管疾病中的发挥作用更是打开了新的研究领域。

研究发现，阴离子转运蛋白调节纤维蛋白溶解酶原激活因子-1活性，从而影响细胞内分子的代谢，最终影响心脏发生疾病。

总之，阴离子转运蛋白的研究和应用越来越受到重视，对于生命科学和医学的发展产生了重要作用。

随着生物技术和制药技术的不断进步，阴离子转运蛋白的研究将进入逐渐深入的阶段，未来将更多地展现出其独特的生物学功能和治疗应用前景。

胆红素代谢及其调节的研究进展

胆红素代谢及其调节的研究进展林佳媛【摘要】胆红素作为人体的一种重要内源性物质,是临床诊断黄疸的主要依据,也是肝功能的重要指标.本文在简述胆红素代谢过程、代谢动力学及代谢异常的基础上,重点对有机阴离子转运多肽(organic anion transport polypeptide,OATP)和多药耐药相关蛋白(multidrug-associated protein,MRP)等转运体介导的胆红素转运、PXR和CAR等核受体对UGT1A1介导的胆红素代谢调控、药物对胆红素代谢的抑制和诱导,及其与胆红素相关病症关系等方面的最新进展进行归纳和总结,为进一步研究和揭示黄疸、高胆红素血症、新生儿黄疸等胆红素相关病症的发生原因和发生机制提供参考,并为其诊断、预防和治疗提供最新科学依据.【期刊名称】《复旦学报（医学版）》【年(卷),期】2014(041)003【总页数】7页(P405-411)【关键词】胆红素;代谢;调节;有机阴离子转运多肽(OATPs);UGT1A1;多药耐药相关蛋白(MRPs);核受体【作者】林佳媛【作者单位】复旦大学药学院临床药学教研室上海201203【正文语种】中文【中图分类】R969.1胆红素（bilirubin）是血红蛋白及其他血红素蛋白中的血红素在巨噬细胞或其他网织内皮细胞及肝细胞中的代谢产物，是临床上判定黄疸的重要依据，也是肝功能检测的重要指标。

成人平均每日产生250～300 mg的胆红素［1］。

作为一种重要的人体内源性物质，胆红素生理浓度具有抗氧化活性，高浓度则容易产生细胞毒性，对大脑和神经系统造成不可逆损害［2］。

胆红素主要在肝脏代谢，包括肝细胞对血液内胆红素的摄取、胆红素在肝细胞内的运载、未结合胆红素（unconjugated bilirubin，UCB）又称游离胆红素，转化为结合胆红素（conjugated bilirubin，CB）、CB胆汁排泄等一系列紧密衔接且相互影响的生理过程（图1）。

转运体介导的中药和药物间相互作用

转运体介导的中药和药物间相互作用董仁超; 孟强【期刊名称】《《世界科学技术-中医药现代化》》【年(卷),期】2019(021)002【总页数】5页(P215-219)【关键词】中药药物相互作用; 中药; 转运体【作者】董仁超; 孟强【作者单位】大连医科大学药学院大连116044【正文语种】中文【中图分类】R284.1中药被广泛地用于治疗疼痛、心脏病、糖尿病和炎症等疾病，已成为补充和替代医学实践的重要组成部分[1]。

据报道，在美国16%接受处方药治疗的患者同时服用中药[2]。

随着中药和药物广泛的应用，中药-药物相互作用（Herbal-drug interactions，HDIs）受到人们的广泛关注。

一般来说，药物间存在2种相互作用：药效学和药动学的相互作用。

药效学方面的中药-药物相互作用表现为协同作用或拮抗作用。

例如，减肥药麻黄，由于麻黄碱类生物碱的交感神经效应，可以拮抗降压药的降压作用[3]。

药动学方面的中药-药物相互作用表现为中药或药物体内药代动力学的改变，其主要机制是转运体或代谢酶的表达或活性的改变。

本文主要总结转运体介导的中药和药物间相互作用。

转运体在中药和药物相互作用中，发挥着至关重要的作用。

到目前为止，有两类转运体超家族参与中药-药物间相互作用：ATP结合盒转运体（ATP-binding cassette,ABC）和溶质载体（solute carrier family,SLC）。

转运体存在于大多数组织中，在药物的吸收、分布和排泄过程中起着关键作用。

ABC转运体家族包括P糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein,BCRP）、多药及毒性化合物外排转运蛋白（mammal multidrug and toxin extrusion proteins,MATEs）和多药耐药相关蛋白（multidrug resistance-associated proteins,MRPs）等[4]。

有机阴离子转运体OATs研究进展

有机阴离子转运体OATs研究进展摘要】肾脏转运体是体内各种外源性物质、代谢物等清除的重要途径，在维持体内稳态中发挥着重要作用。

本文对OATs主要成员分布、底物及其介导的药物相互作用等研究进展进行综述。

研究发现，许多药物的肾毒性与OATs介导的转运过程被抑制有关。

OATs能够转运各种不能自由通过细胞膜的内、外源性阴离子物质。

OATs底物结构多样，具有广泛的底物特异性，不同亚型转运体间的底物相互交叉。

目前已经确证在肾脏表达的且研究较多的OAT族转运蛋白主要是0AT1-4和URAT1。

1.OAT1OAT1是肾脏的主要药物转运体之一，同时也是肾脏OATs家族中分布最广的一种，被FDA列为与临床药物治疗密切相关的7个重要转运体之一。

主要分布于肾近曲小管。

Eraly等通过OAT1基因在大鼠体内敲出实验证明OAT1在体内外对近曲小管有机阴离子的分泌途径都至关重要。

有机阴离子被分布在近端肾小管基底侧的OAT1从血液中摄取到肾小管细胞内，影响肾小管滤过作用，最终影响药物的排泄。

对氨基马尿酸（PAH）是OAT1最经典的探针底物，但OAT2、3、4对其亲和力较弱。

(整理)药物相互作用研究指导原则

药物相互作用研究指导原则一、引言本指导原则旨为拟进行药物（指新药，包括生物制品）相互作用研究的申办方提供建议。

本指导原则建议的研究方法是基于以下的共识，即：是否应进行某项特定的试验取决于药物的特征及拟定的适应证。

药物相互作用除了发生在代谢过程中外，也可能发生在吸收、分布和排泄过程。

目前，越来越多的报告显示药物相互作用与转运体相关，因此，它们也是新药开发过程中应该考察的因素之一。

药物相互作用还可能改变药代动力学/药效动力学（PK/PD）的相互关系。

药物或其代谢产物的消除通常通过两种途径：即代谢（常在肝脏或肠粘膜）和排泄（常在肾和肝脏）。

此外，治疗用蛋白制剂可通过与细胞表面受体产生特异性结合，然后经由细胞内吞和细胞内的溶酶体降解进行消除。

肝脏消除主要由位于肝细胞内质网的细胞色素P450酶系，但也可经由非P450酶系系统，如通过N-乙酰基和葡萄糖醛酰转移酶完成。

许多因素可影响药物在肝脏和肠内的代谢，如疾病、合并用药（包括中草药）、甚至食物（如西柚汁）等。

虽然这些因素中的大多数通常可保持相对的稳定，但是合并用药往往会突然改变药物的代谢，因此需要特别关注。

如果药物（包括前体药物）代谢成一种或多种活性代谢物，合并用药对药物代谢的影响就变得更为复杂。

因此，对新药安全性和有效性的评价应该包括药物的代谢情况以及该代谢对整个消除过程的贡献大小。

2024浙江省执业药师继续教育答案-糖尿病患者联合用药的药学服务关注点

糖尿病患者联合用药的药学服务关注点2024浙江省执业药师继续教育答案参考答案附后第1题:以下错误的是（）A.糖尿病患者常合并多种疾病，可能正在接受多种药物治疗，因此实施良好的药物治疗管理非常重要。

B.根据2022年国际糖尿病联盟发布的最新数据统计显示，全球性糖尿病患病人群中我国占据五分之一。

C.血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）可增加体内胰岛素敏感性。

D.糖尿病患者服用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）可能影响血糖浓度。

第2题:以下错误的是（）A.β受体阻滞剂可能掩盖低血糖症状，与胰岛素同用可增加低血糖的危险，合用时应注意调整胰岛素剂量。

B.长效胰岛素与中效胰岛素一般可以联用。

C.基础胰岛素或超长效胰岛素类似物可以联用餐时胰岛素。

D.已有德谷胰岛素/利拉鲁肽复方制剂上市，降糖疗效优于单药治疗，低血糖发生率低于强化胰岛素治疗方案，且胃肠道耐受性优于GLP-1R激动剂单药治疗。

第3题:以下错误的是（）A.由于伏格列波糖不影响二甲双胍药理作用，而阿卡波糖合用需减少二甲双胍剂量。

因此，使用二甲双胍时，选择伏格列波糖更优。

B.有磺胺类过敏史，未选择磺酰脲类降糖药是正确的。

C.磺酰脲类降糖药不宜与格列奈类联用（两类胰岛素促泌剂不宜联用），否则增加低血糖风险。

D.格列齐特和格列美脲均是有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）底物，它们与瑞舒伐他汀不会发生竞争性药物相互作用。

第4题:以下错误的是（）A.胺碘酮属于CYP2C9抑制剂，格列齐特广泛经CYP2C9代谢，两者存在不利的药物相互作用。

B.格列奈类属于非磺酰脲类的胰岛素促泌剂，可以与其他胰岛素促泌剂安全联用。

C.瑞格列奈联用CYP2C8强抑制剂（例如吉非罗齐和氯吡格雷）应小心引起低血糖。

D.在编码OATP1B1的SLCO1B1c.521TT（野生型）个体中，厄贝沙坦可引起瑞格列奈的AUC增加，血糖浓度下降。

第5题:以下错误的是（）A.《二甲双胍临床应用专家共识》（2023年版）指出，在造影检查前和检查时建议停用二甲双胍，在检查完成至少48小时后且复查肾功能无恶化的情况下可恢复使用。

转运体介导的药物相互作用对药物吸收的影响及其临床意义

转运体介导的药物相互作用对药物吸收的影响及其临床意义摘要：目前临床药物多数是通过口服方式给药，药物在口服后需要经过吸收才能最大程度的发挥药效。

在该过程中药物能否被肠胃所吸收就显得非常重要。

随着临床联合用药越来越普遍，多种药物之间会发生一定程度的药物相互作用，从而会影响药物的药动学特征。

基于此研究转运体介导的多种药物之间的相互作用对于药物的吸收具有积极的意义，本文对近些年关于该方面的研究进展进行综述，以期为临床合理用药提供参考。

关键词：转运体；药物相互作用；药物吸收随着对临床用药研究的不断深入，人们对药物转运体在治疗用药时的重视程度不断提高。

药物转运体在人体几乎所有的器官中普遍存在，其对药物的转运形式主要为主动转运，根据其转运机制的不同可以将其分为摄取性转运和外排性转运，摄取性转运主要是指促使药物向细胞内转运，如葡萄糖转运体、寡肽转运体、、氨基酸转运体、一元羧酸转运体等，外排性转运主要是指促使药物向细胞外转运，如P-糖蛋白、多药耐药相关转运体、乳腺癌耐药转运体等。

因为转运体的底物专属性和底物重叠性，导致转运体可以介导药物之间的相互作用。

而介导药物之间的相互作用对于药物的吸收具有重要的影响。

1 肠道转运体以及药物相互作用1.1 肠道转运体肠道是口服药物吸收的主要通道，药物在肠道中的吸收主要是通过肠道中的转运体实现，在人体肠道黏膜上存在多种药物转运表达体，如PEPT1、GLUTs以及MCT等。

肠道转运体可以分为肠道摄取转运体和肠道外排转运体。

其中PEPT1是目前研究最为广泛的肠道摄取转运体之一，其主要表达的主要部位为肠上皮和近端肾小管细胞的顶膜上，PEPT1转运体有利于小肠对于蛋白质消化产生的而肽和三肽进行吸收[1]。

因此在肠道内包括寡肽分子结构的或者能够分解为寡肽分子结构的药物均是PEPT1的底物，如乌苯美司、β-内酰胺类抗生素、伐昔洛韦以及头孢氨苄等。

基于PEPT1的低亲和力和高容量特点，可以采用PEPT1来改善口服药物的生物利用度，比如阿昔洛韦可以设计为PEPT1的底物伐昔洛韦，可以明显改善阿昔洛韦的口服生物利用度。