氟喹诺酮类药物 水生动物体内

5 结语
随着水产养殖业的迅速发展, 病害的流行和危 害日趋严重, 药物的合理应用对确保渔业持续发展 和确保水产品质量安全至关重要. 氟喹诺酮类药物 在抗感染治疗方面显示出极大的优越性, 但是该类 药物在水产动物体内消除缓慢, 过量的药物残留不 仅会损害人体健康, 也严重阻碍我国水产品出口. 只 有科学、合理、规范地应用, 才能使其更好地服务于 养殖生产实践.
摘 要: 概述了氟喹诺酮类药物在水生动物体内的药物代谢动力学规律及其影响因素, 以期对 水生动物养殖实践中优化氟喹诺酮类药物的给药方案及合理用药提供理论基础.
关键词: 氟喹诺酮; 药代动力学; 水生动物
中图分类号: R 978 文献标识码: A 文章编号: 1009- 7902( 2009) 03- 0054- 03
同种氟喹诺酮类药物在不同鱼类中的动力学模 型可能相同, 如对鲈鱼和大西洋比目鱼单次口服诺 氟沙星的血液药物浓度 - 时间数据进行分析, 确定 鲈鱼和大西洋比目鱼口服诺氟沙星的血液经时过程 均符合一级吸收二室开放式模型 [ 6] . 同种氟喹诺酮 药在同一类鱼中的动力学模型也可能不同, 如采用 腹腔注射和灌服两种方式研究恩诺沙星在眼斑拟石 首鱼体内的药动学规律, 结果表明, 腹腔注射组血浆 的药时数据符合一级吸收二室模型, 灌服组血浆的 药时数据符合一级吸收一室模型 [ 7] . 所以加强对氟 喹诺酮类药物在水生动物体内药动学的研究, 探讨 药物在体内动态变化关系, 发现药物的作用规律, 对 于科学地确定休药期, 提高水产品质量安全, 促进水 产品出口等方面有着重要意义.
收稿日期: 2009- 03- 18
修改日期: 2009- 04- 07
基金项目: 国家科技支撑计划专题项目 ( 2006BAD 03B04- 09).
作者简介: 王习达 ( 1977 ), 男, 安徽安庆人, 硕士, 江苏省水生动物疫病预防控制 中心工程师, 从事水生动物防疫检疫与
药物研究工作.
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参考文献:
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近年来我国水产科技工作者在氟喹诺酮类药物 应用于水生动物的药代动力学方面做了一些开拓性 的研究工作, 为推动氟喹诺酮类药物的合理应用及 环境安全提供了有益的理论依据. 本文就其研究现 状做一概述, 旨在为水产养殖过程中氟喹诺酮类药 物给药方案的优化以及合理用药提供参考.
1 药物特点及作用机制
氟喹诺酮类药物是一系列新型氟取代的喹诺酮 类衍生物, 在分子基本结构中引入了疏水性的氟原 子, 抗菌作用明显增强, 抗菌谱广, 对葡萄球菌、肺炎 球菌、某些厌氧菌、支原体等均有效, 几乎适用于临床 常见的各种细菌感染性疾病. 这类药物大多数具有吸 收快、分布广、半衰期较长的特点. 但该类药物的共同 缺点是生物利用度小, 血药浓度较低, 影响体内疗效.
2009年 5月 第 3期
南京晓庄学院学报 JOURNA L O F NAN JING X IAO ZHUANG UN IV ERS ITY
M ay. 2009 N o. 3
氟喹诺酮类药物在水生动物体内的药代动力学研究
王习达 1, 周泉澄 2, 陈 辉1
( 1. 江苏 省水生动物疫病预防控制中心, 江苏 南京 210036; 2. 南京晓庄学院 生命科学系, 江苏 南京 211171)
4 药动学影响因素
水生动物所处环境因素复杂, 其药物动力学上 的差异要比恒温动物复杂得多, 除了与药物本身化 学特性有关, 还与动物种属、性别及水Hale Waihona Puke Baidu、水质等多 种环境因素有很大的关系, 因此研究不同条件下的 水生动物药动学, 对于合理、正确地使用药物有重要 的指导作用.
4. 1 种间差异 大量研究结果表明, 药代动力学参数与种间差异 呈正相关关系. 如盐酸沙拉沙星在虾体内的消除半衰 期, 比在有鲤鱼体内的消除半衰期短; 斑节对虾和凡 纳滨对虾肌注诺氟沙星后其药代动力学参数也存在 差异 [ 15] , 诺 氟 沙星 在 对 虾 体 内 消 除 则 明 显 大 于 鲤 [ 11] . 种间平均体重的不同也可能造成药代动力学 的不同 [ 16] . 药动学种间差异提示, 应依据不同的种属 来确定相应药物的剂量范围和休药期, 不能轻易将一 种药物在某种动物的药动学结果应用于其它动物. 4. 2 年龄与性别 水生动物年龄与性别对药物的吸收、分布和消 除具有明显影响, 不同年龄与性别许多生理机能也 不同, 对药物的反应也不一致. 水产动物体内药物的 代谢也不尽相同, 如盐酸环丙沙星在中华绒螯蟹雄 性个体的消除相半衰期几乎是雌蟹的 2倍 [ 17 ] . 在养 殖用药实践中要注意到这一因素. 4. 3 病理因素 疾病及饥饿引起的营养不良均可改变药物在体 内的代谢过程, 从而影响药动学参数. 水生动物患病 或营养不良使机体活动减少、代谢下降, 从而影响药 物在体内的吸收和代谢, 同时胃内容物、胃排空、胃 肠蠕动、药物在胃肠道内的相互作用等均会影响药
氟喹诺酮药物的抗菌机制主 要是通过作用于 DNA 回旋酶 A 亚基, 抑制其切口和封口功能而阻碍 细菌 DNA 合成, 最终导致细胞死亡. 近年来对其研 究很多, 发展迅猛, 在兽医临 床上应用的也 不下十 种, 如诺氟沙星、恩诺沙星、氧氟沙星、沙拉沙星、洛 美沙星等.
2 药动学及其研究方法
药动学 (全称药物代谢动力学 ) 是近 20年来迅 速发展起来的一门药理学与高等数学、化学动力学、 分析化学等基础学科紧密联系的边缘学科. 药物动 力学以 隔室模型和速度模型 为理论基础, 通过血 药浓度时间关系间接估算药物在动物体内处置过程 的总规律, 用假设的 房室模型 来模拟机体. 根据 药物分布达到平衡的速度差异, 机体可由一个或多 个室 组 成, 相 应 的 模 型 称 为 一 室、两 室、多 室 模型 [ 5] .
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[ 6]王群, 刘淇, 唐雪 莲, 等. 诺氟 沙星 在养 殖鲈 体内 的代 谢
会有差异. 黑鲷连续 5d口服剂量 30 g /g 的诺氟沙 星, 药物在肌肉、血液、肝脏和肾脏的质量浓度于停药 l d后分别为 3. 58、3. 29、7. 57和 20. 60 g /mL; 牙鲆 连续 5d口服剂量 30 g / g的诺氟沙星, 药物在肌肉、 血液、肝脏和肾脏中的质量浓度于停药 1d后分别为 0. 23、0. 38、0. 16和 0. 36 g /mL, 说明药物的吸收效 果受动物种属差异的影响较大 . [ 13] 大量试验表明氟 喹诺酮类药物生物利用度偏低 [ 7, , 8、9] 给药途径同样 会影响水生动物对药物的利用度, 口服药物的载体、 投饵给药以及饵料的结合方式都可能改变药物的峰 浓度和达峰时间 [ 14] . 大量研究结果表明许多药物在 进入水生动物体内循环之前没有被很好地消化, 从而 降低了药物利用率 [ 1] . 这也为氟喹诺酮类药物新制剂 的设计和结构的改造提出了新的课题.
3 氟喹诺酮类药物在水生动物 体内 的药动学研究
3. 1 吸收、分布与消除 水生动物对一些氟喹诺酮类药物吸收较快, 例 如鲈鱼口服诺氟沙星后吸收迅速, 吸收 0. 33 h后在 肌肉、血液、肝脏和肾脏中就可以检测出血药 [ 6 ] . 恩诺沙星在眼斑拟石首鱼体内, 腹腔注射给药比 灌服给药吸收快, 血药浓度达峰时间短于灌服给药, 但血药浓度峰值明显高于灌服给药 ( P< 0. 05) [ 7] . 给健康鲤鱼口灌洛美沙星后药物吸收迅速, 分布 广泛, 达峰时间 ( Tm ax) 约 45 m in, 消除半衰期 ( t1/ 2 ) 在 20 h以上, 血浆中药物峰浓度较陆生动物要高 [ 8] . 淡水鱼药浴处理后其鳃组织也存在大量氟甲喹 [ 9] . 肌 肉中的药物消除最快, 给药 8d后牙鲆中恩诺沙星残 留已低于检测限以下, 鳖肌肉中的恩诺沙星消除则相 对较慢 [ 10] . 在 24 时对斑节对虾单次肌注 诺氟沙 星, 分布和消除半衰期分别为 0 063 h和 0. 612 h[ 11] . 以 15 g / g的剂量对鲫鱼肌肉注射单诺沙星, 结果表 明, 单诺沙星在鲫鱼体内的主要药物动力学特征为分 布快且完全, 消除缓慢, 作用时间长[ 12] . 以上一系列氟喹诺酮类药物在水生动物体内的 吸收、分布、消除规律说明这类药在组织中维持较高 的浓度且维持有效血药浓度时间较持久, 消除半衰 期长, 所以该类药物在水产养殖方面推广应用必须 制定严格的休药期, 以避免药物的残留. 3. 2 生物利用度 生物利用度是衡量不同制剂疗效的一个重要指 标, 其高低反映了生物机体对药物的利用率. 氟喹诺 酮类在不同的实验条件下、不同的水生动物机体内其 代谢有所不同, 代谢产物也不同, 所以生物利用度也
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物的吸收 [ 18] . 4. 4 温度 通常而言, 在一定温度范围内, 药物的代谢强度
与水温成正比, 水温越高, 代谢速度越快, 通常水温 每升高 1 , 鱼类的代谢和消除速度将提高 10% . 研 究不同水温条件下恩诺沙星在中华绒螯蟹血淋巴、 肌肉和肝脏组织中的代谢规律和组织分布的影响, 结果表明在 17、23和 29 水温下, 药物转化率从大 到小依次为肝脏、血淋巴、肌肉; 各组织中恩诺沙星 的转化率与水温呈正相关 [ 19 ] . 所以使用药物时应充 分考虑水温, 水温低时应适当延长休药期.
氟喹诺酮 ( fluoroqu ino lones, FQS) 类药物是近 20 年来逐步开发和使用的一类新型合成抗菌药物. 国 外氟喹 诺酮类 药物用 于水 生生物 疾病 治疗 较早, 1986年意大利已用第 2 代氟喹诺酮类药物氟甲喹 治疗鱼类全身性细菌感染, 如治疗弧菌、肠炎等 [ 1 ] . 随后盐酸沙拉沙星广泛用于治疗斑点叉尾鮰的肠道 性败血病、革兰氏阴性菌引起的爱德华病及其他鱼 虾疾病 [ 2] . 因 为这类 药物具 有经济、高 效、抗 菌谱 广、毒副作用小、不易残留, 特别是与其他抗菌素无 交叉耐药性等诸多优点, 目前已成为新型抗菌药物 研究中的活跃领域, 在许多国家防治水生动物细菌 性疾病上已成为重点的研究开发药物 [ 3, 4, 5] . 我国水 生动物药代动力学研究起步较晚, 以往的药物防 治研究大多集中于针对病原的药物筛选 和使用浓 度及使用方法等药效学方面, 有关药物代谢动力 学、毒理学的基础研究 工作都十分薄弱, 滞后于水 产养殖业的发 展, 致 使水 产动物 的用药 基本 上借 鉴于兽医甚至人医的用药经验, 会导致误用或 滥用.