大环内酯类药物的抗菌外作用
大环内酯类及其它类抗生素
• 大环内酯类抗生素概述 • 大环内酯类抗生素的应用领域 • 其他类抗生素介绍 • 大环内酯类抗生素与其他抗生素的比
较 • 大环内酯类抗生素的未来发展与挑战
01
大环内酯类抗生素概述
定义与特点
定义
大环内酯类抗生素是一类具有大 环内酯环结构的抗菌药物，通常 由链霉菌产生。
非淋菌性尿道炎
大环内酯类抗生素是治疗非淋菌性尿道炎的首选药物，可有 效杀灭支原体、衣原体等病原体。
梅毒
大环内酯类抗生素也可用于治疗早期梅毒，尤其适用于青霉 素过敏的患者。
幽门螺杆菌感染
幽门螺杆菌是引起胃炎、消化性溃疡 和胃癌等疾病的主要病因之一。大环 内酯类抗生素可与其它抗生素联合用 于根除幽门螺杆菌的治疗方案。
VS
耐药性监测与控制
为应对细菌耐药性问题，加强耐药性监测 和采取控制措施至关重要。医疗机构和实 验室应定期监测病原体对抗菌药物的敏感 性，及时发现耐药菌株，并采取有效的感 染控制措施，以防止耐药菌的传播。
药物安全性问题
不良反应与药物相互作用
大环内酯类抗生素在使用过程中可能出现一 些不良反应，如胃肠道不适、肝功能异常等 。此外，这类药物可能与某些药物发生相互 作用，影响疗效或增加不良反应的风险。
四环素类抗生素
抑菌性抗生素
四环素类抗生素是一类广谱抑菌性抗生素，通过抑制细菌蛋白质合成来发挥作用。这类抗生素对大多 数革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌具有抗菌活性，常用于治疗立克次体病、支原体感染、衣原体感染等 疾病。
大环内酯类药物和合理应用
（7）部分药物易透过胎盘如克拉霉素、阿奇霉素等，因此孕妇和哺乳 妇女均须慎用，必要时宜暂停哺乳。
（8）本类药物可抑制茶碱的正常代谢，故不宜和胺茶碱类药物合用， 以防茶碱浓度升高而引起中毒、甚至死亡。必须使用时应到医院进行茶 碱血药浓度监测，以防意外。
对衣原体、支原体、非典型分枝杆菌也有良好的抗菌作用.
通常为抑菌药，高浓度时为杀菌药.
革兰氏阳性菌
金葡菌 溶血性链球菌 肺炎球菌 白喉杆菌 炭疽杆菌 梭形芽胞杆菌 ……
革兰氏阴性菌
脑膜炎双球菌 淋球菌 百日咳杆菌 流感杆菌 布氏杆菌 部分痢疾杆菌 大肠杆菌 ……
一些特殊的 致病菌
军团菌 支原体 肺炎衣原体 沙眼衣原体 ……
到二十世纪八十年代中期以后，大环内酯类药物在药理及微生物学性质 上才有明显改进。早期改变包括添加各种酯结构以改善吸收及胃肠道刺 激，但新的化合物与红霉素无明显不同。
20世纪90年代后，该类新品种出现，罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等 相继上市，不仅具有红霉素相同作用特点，而且增强了抗菌活性，口服 易吸收，对酸稳定，减少了不良反应，现已成为治疗呼吸道感染的主要
2．靶位的结构改变 细菌可以针对大环内酯类抗生素产生耐药基因， 由此合成一种甲基化酶，使核糖体的药物结合部位甲基化而产生耐药。
大环内酯类抗生素的作用机制、耐药机制与控制措施
大环内酯类抗生素的作用机制、耐药机制与
控制措施
28
HeilongjiangAnimalScience
andV eterinaryMedicineNo122009
2.3中药与西药联合应用的情况
一
些中药方剂在临床试验和生产实践中被证实
若与西药配合使用往往可以发挥更好的效果.
聂庆轲等用”KL口服液”防治雏鸡白痢病.
结果发现:”KL口服液”对雏鸡白痢病的预防保护率
达92%;若结合乳酸诺氟沙星共同治疗雏鸡白痢病,
治愈率达80%,有效率达88%.郭大伟等用青霉素
钾2000IU/羽饮水,连用2d;再用三黄血凝素
500羽/瓶饮水,连用5d;再配合海南霉素100L/袋
饮水,连用5d,通过采取以上措施后基本控制了病
情,减少了病鸡的死亡.刘雁军等研究发现:鸡白
痢沙门杆菌与双黄连作用后除诺氟沙星和头孢噻肟
无变化外,其余l4种抗菌药物的抑菌环直径都有不
同程度的扩大,且部分原来耐药的药物敏感性发生了
变化,由耐药变为中敏,庆大霉素的敏感性变为高敏.
原来抑菌环直环为6.0mill的头孢曲松钠,泰乐菌
素,黏杆菌素都扩大到9.7—12.3mm;而原来敏感药
物的抑菌环直径都有了0.6～5.7mm的扩大;相比
之下,菌株与双黄连口服液作用48h后泰乐菌素的
抑菌环直径扩大了6.3mm.
3展望
中药方剂本身毒副作用小,符合目前药物无公
害,无残留的应用标准.在使用中药方剂治疗鸡白痢
沙门杆菌病时,对于那些民间流传的偏方也可以选捅
性地使用,往往会收到意想不到的效果.另外,中药
方剂本身除了抗菌作用外,还可以消除细菌耐药质
粒,增强抗菌药物作用.因此,在治疗和预防鸡白痢
大环内脂类抗生素
泰拉菌素又名土拉霉素、托拉霉素，动物专用的半合成的大 环内脂类抗生素。为一种有15元氮杂内酯环和13元氮杂内酯 环2种同分异构体以9:1的比例结构组成的混合物。
【理化性质】
为白色或者类白色粉末；可溶于甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙 醇等
【药理】
药效学 泰拉菌素与其他大环内脂类抗生素一样，能与敏感 细菌的50S亚基结合，使肽链的合成和延长受阻，影响蛋白 质的合成。具有广谱抗菌作用，对引起猪呼吸系统疾病的病 原体尤为敏感
泰万菌素是泰乐菌素的第三代衍生物，是对泰乐菌素的第三 位进行乙酰化和对第四位进行异戊酰化而形成的化合物，可 通过生物转化法生产，常用其酒石酸盐；按照干品计算，每 1mg的效价不得少于780泰万菌素单位。
【理化性质】
白色至淡黄色粉末
【药理】
抗菌活性和抗菌谱与泰乐菌素相似，但其细胞渗透性更好， 对细菌70s亚基的亲和力更强，其抗菌活性及对支原体的抗 性都优于泰乐菌素。
【药理】
药效学 抗菌活性及机理与红霉素相似，主要是针对阳性 菌和部分阴性菌，本品对支原体特别有效，是大环内酯类抗 生素中抗支原体最强的药品。
药动学 1、本品同红霉素一样内服吸收后在体内广泛分布， 注射给药部位的药物浓度是内服的2-3倍，但不渗透入脑脊 液
2、泰乐菌素进入乳汁的浓度为血清浓度的20% 3、内服：酒石酸泰乐菌素主要在肠道内吸收，给药1h达到 血药浓度峰值，磷酸泰乐菌素则较少吸收；注射产品易吸收 4、药物在体内存在肝肠循环，故其血药浓度常高于1h，泰 乐菌素主要以原形从尿和胆汁中排出 【用途】 主要用于防治猪、禽的支原体病，对敏感菌并发的支原体病 尤为有效 【注意】 1、本品与重金属离子，极易形成络合物而减效 2、细菌对本品耐药之后，对本品常不敏感
大环内酯类的新应用
大环内酯类药物免疫调节机制
对其它介质和功能的影响
抑制人白细胞前列腺素合酶如磷脂酶A2, COX-1 和COX-2 mRNA的表达，抑制前列腺素E2 的生成 抑制肥大细胞活化和介质的释放 抑制嗜酸性粒细胞浸润从而抑制支气管高反应性 抑制血管内皮细胞增殖、移行、血管生成和肿瘤 生长
Miyazaki et al, Pros L E F A 2003 Tatsunami et al, Anticancer Res 2001
抑制肺泡巨噬细胞、人嗜酸性粒细胞和成纤维细 胞产生 IL-8 减少NF-κB表达、抑制腺样成纤维细胞产生 IL-8 减少AM、降低NO的生成 减少IL-6和G-CSF的生成 抑制T淋巴细胞释放TNF- α 和IL-2
Ichiyama et al, Jpn J Anti 2001; Morikawa et al, Int J AA 2002
Bishai WR et al. Expert Rev Anti Infect Ther, 2006;4(3):405-16.
大环内酯类药物免疫调节作用
大环内酯类作用机制
细菌感染 刺激 调节 调节 活化 巨噬细胞 调节 氧自由基
中性粒细胞的聚集
分化
弹性酶
内皮细胞的损害
内皮细胞 上皮细胞
调节 中性粒细胞的吸附
大环内酯类药物减少COPD急性加重频次，尤其是减 少需要抗生素和糖皮质激素治疗的重度急性加重，缩 短AECOPD病程，改善生活质量 建议：阿奇霉素250mg-500mg/次，每周三次（隔 日） 红霉素125mg/次, 3次/日，或250mg/次，
大环内酯类药物的性质、特点及应用
大环内酯类药物的性质、特点及应用
作者：王秀茹
来源：《兽医导刊》 2018年第10期
大环内酯类药物是由链霉菌产生的一类化学结构与抗菌作用类似的抗生素。作为当前畜禽兽医临床四大主体抗生素之一，与β- 内酰胺类、氟喹诺酮类和酰胺醇类，占据了畜禽食品动物用药的近乎70% 的化药市场份额。这几年，随着养殖量的增加和规模化、集约化养殖更注重疫病防控，这四大主体抗生素市场份额也在逐年增长。
世界上第一个大环内酯类抗生素，是20 世纪中期在美国首先被发现和应用于临床的，它就是我们非常熟悉的红霉素。它对革兰氏阳性球菌和支原体的独特作用，使得其一度成为下呼吸道感染和软组织损伤的替代治疗药物。
然而，由于红霉素存在的几方面重大缺陷，如在胃酸内不稳定、消除半衰期短、吸收不规则、胃肠道刺激、抗菌谱窄，以及其它大环内酯类抗生素与其的交叉耐药性等，限制了红霉素在疫病防控临床的更广的使用，造成了当前其尴尬的市场地位。
一、大环内酯类药物的性质
大环内酯类抗生素，由于其主要化学结构的相近，通常都具有一些共同的化学性质特点。首先，它们通常都是无色至类白色的弱碱性化合物。当然，有些企业为了使其水溶，把其做成了磷酸盐、酒石酸盐等易溶解于水的修饰物。这虽然解决了碱性大环内酯类药物的水溶性，是畜禽大群饮水使用方便；但是，由于修饰后的大环内酯类局部分子结构的改变，也使碱性大环内酯类药物化学性质也发生了改变；使其由修饰之前的碱性化合物，变成了酸性或兼具酸性的化合物。这样，也一定程度上改变了碱性原药的药理和功效，如替米考星（碱性，不溶于水）与磷酸替米考星（酸性，溶于水），在针对猪蓝耳病的防控效果方面，磷酸替米考星就几乎没有作用。
《大环内酯类药物的抗菌外作用与临床应用专家共识》要点
《大环内酯类药物的抗菌外作用与临床应用专家共识》要点
大环内酯类药物是具有大环内酯环基本结构的一类药物，代表性药物为红霉素，自1952年发现并应用到临床以来，在抗感染领域发挥了重要的作用，并且具有抗菌外作用。其抗菌外作用包括了对细菌的作用、对炎症和免疫细胞的调节作用、对机体的其他作用以及其他不明机制的作用。越来越多的基础和临床研究结果表明，大环内酯类药物的抗菌外作用在慢性呼吸疾病的治疗中具有重要或潜在的价值。于大环内酯类抗菌药物抗菌外作用和应用价值尚有诸多有待深入研究的地方，期待我国学者予以关注，结合我国实际情况开展基础和临床研究，特别是多中心协作研究，以提高我国在该领域的临床应用和研究水平。
一、大环内酯类药物概述
大环内酯类家族根据其功能可分为4类：(1)大环内酯类抗生素；(2)酮内酯类抗菌药：结构类似于大环内酯类抗生素，通常用于治疗对大环内酯类抗生素耐药菌引起的呼吸道感染，主要有泰利霉素、塞红霉素、螺旋霉素(用于弓形虫病)等；(3)非抗菌性大环内酯类：如他克莫司、吡美莫司和西罗莫司，用作免疫抑制剂或免疫调节剂，与环孢素作用相似；(4)毒性大环内酯类，是由细菌产生的毒性产物，主要用于分枝杆菌的治疗。
大环内酯类的抗菌活性主要是通过两种机制来抑制细菌蛋白质的合成。第一种机制是大环内酯类不可逆地结合细菌核糖体50S亚基上，阻断转肽位移作用。第二种机制是使肽酰tRNA在肽键延长阶段较早地从核糖
体上解离。
环内酯类抗生素常用于治疗肺炎链球菌等革兰阳性菌及流感嗜血杆菌等引起的呼吸道感染和软组织感染。大环内酯类抗生素对嗜肺军团菌、支原体、非典型性分枝杆菌、幽门螺杆菌（克拉霉素）、及部分立克次体也有效。
药理学36大环内酯类
沙雷菌属
作用机制——慢效杀菌药（繁殖期和静止期）
作用于细胞膜，改变通透性，使胞内重要物质 外漏，影响核糖体功能
多黏菌素B
临床应用 -杆菌感染 耐药G
口服用于肠道术前消毒、大肠杆菌性肠炎及耐药
细菌性痢疾
局部用于敏感菌的眼、耳、皮肤黏膜感染及烧伤 后皮肤铜绿假单胞菌感染
的作用是大环内酯类中最强的 组织穿透力强， t1/2可达35-48 h.大便排出. 用于较重的呼吸道、皮肤软组织及泌尿生殖系感染 肝功能不良者，孕妇及哺乳妇女慎用，过敏者禁用
林可霉素类抗生素
林可霉素（lincomycin，洁霉素）
抗菌谱：G+菌，G-厌氧菌，是抗厌氧菌抗生素中较好的，
前体肽娶糖)结合形成复合物，阻碍胞壁蛋白质 合成，抑制细胞壁形成——速效杀菌剂
对G+ 菌抗菌活性强，体内外均不易产生耐药性；
-菌、结核杆菌 除对奈瑟菌属可能敏感外，其他G
和真菌均耐药
万古霉素
不作常规使用 仅用于严重G+球菌，esp. MRSA，MRSE、肠球 菌感染；口服预防白血病全身感染；伪膜性肠炎
毒性大：耳毒性，肾毒性，过敏反应，以及粒细 胞、血小板减少；肾功能不全、老年人、新生儿 与早产儿禁用 禁止：与碱性溶液配伍，与重金属接触；与具有 耳、肾毒性的药物（利尿药、氨基苷类、多黏菌 素类）合用
大环内酯类药物的抗菌外作用与临床应用专家共识
大环内酯类药物的抗菌外作用与临床应用专家共识
为了更好地开展抗菌外作用的相关机制和临床研究，促进其合理使用，专家组在查阅近年国内外发表重要文献的基础上，进行了认真的讨论，撰写了本共识，希望能在临床应用方面提出相应指导意见，以达到更好应用该类药物、改善慢性呼吸系统疾病治疗效果和预后的目的。
抗菌外作用的临床应用
一、DPB
1．DPB是存在于两肺细支气管和呼吸性细支气管的一种气道慢性炎症性疾病，由于炎症病变呈弥漫性分布，并累及细支气管和呼吸性细支气管壁的全层，故称之为弥漫性泛细支气管炎。该病最先发现于日本，发病率呈增加的趋势，主要以东亚地区为主。DPB的发生无明显性别差异，40～60岁为发病高峰；80％以上患者有慢性鼻窦炎或既往史，最初诊断常误诊为其他呼吸道疾病，如慢性支气管炎、支气管扩张、哮喘和肺气肿等。
本病的病因不清，有明显的人种易感性，与多种HLA有关联，日本人中多见HLA－B54表达阳性，朝鲜、韩国人中多见HLA－A11，我国南方和北方人群的DPB基因易感性也有所不同，HLA－B54多见于北方人群，HLA－A11多见于南方人群。此外，DPB与Ⅰ型T淋巴细胞病毒（HTLV －Ⅰ）感染及第7号染色体上的基因变异、以及黏蛋白基因人黏蛋白/黏液素5B、人黏蛋白/黏液素5AC异常表达有关。
2．DPB的发病机制可能包括：（1）遗传因素：慢性鼻窦炎是一种遗传因素较强的疾病，DPB患者80％以上合并或既往有慢性鼻窦炎病史；DPB的人种特异性很强；发病有家族倾向；HLA相关研究等也提示，DPB 与遗传因素相关。（2）炎性细胞、炎性介质作用：DPB患者的支气管肺泡灌洗液中含有大量趋化活性高的中性粒细胞、高浓度的IL－8及浓聚的白三烯B4和防御素。（3）绿脓杆菌作用：DPB患者痰培养，绿脓杆菌早期阳性率为55％，晚期可增至82％。绿脓杆菌接种到动物的支气管内成功复制了DPB动物模型，提示绿脓杆菌可诱导DPB的发生。（4）一氧化氮(NO)作用：DPB患者鼻腔NO含量低于正常人群，提示鼻部NO 下降可能与DPB发生有关。（5）免疫功能障碍：DPB患者IgG4缺乏；DPB的发病机制可能与某些免疫功能缺陷型疾病相同。
除了抗菌没想到大环内酯类药物的作用竟有这么多
除了抗菌没想到大环内酯类药物的作用竟有这么多
大环内酯类药物是具有大环内酯环基本结构的一类药物，也是大环内酯类药物家族中的一个重要类别，其代表药物为红霉素。近年来有越来越多的研究表明，除了抗菌以外，该类药物还具有不依赖于其抗菌作用和非甾体活性的抗菌外作用。
2017 年中国呼吸科专家组在查阅近年国内外重要文献的基础上，发布了《大环内酯类药物的抗菌外作用与临床应用专家共识》，系统阐述了该类药物的抗菌外作用在慢性呼吸疾病治疗中的重要或潜在价值。
本文为《大环内酯类药物的抗菌外作用与临床应用专家共识》读书笔记，完整版共识全文请查看《中华内科杂志》2017 年 7 月第 56 卷第 7 期。
大环内酯类药物概述
按化学结构，常见的大环内酯类药物包括：12 元环（如酒霉素）、14 元环（如红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素）、15 元环（如阿奇霉素），以及 16 元环（如螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素、吉他霉素）等多种亚类。其中，14 元环、15 元环药物的抗菌外作用最明显。
大环内酯类药物主要作用于细菌核糖体50S 亚基，通过抑制蛋白质合成而发挥抗菌作用，临床常用于治疗肺炎链球菌等革兰阳性菌及流感嗜血杆菌等引起的呼吸道和软组织感染，且对嗜肺军团菌、支原体、衣原体、非典型分枝杆菌、幽门螺杆菌（克拉霉素）和部分立克次体也有效。
大环内酯类药物的抗菌外作用及其机制
除抗菌作用以外，具有抗菌外作用的大环内酯类药物还可产生以
下效应：
1. 通过抑制微生物粘附、阻断细菌毒性因子作用、减少细菌外毒素、生物膜或酶生成等机制，产生免疫调节作用；
抗菌药—大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素(药理学课件)
➢ 不良反应：
1. 胃肠道反应，口服给药多见。长期用药可致假 膜性肠炎，可用甲硝唑或万古霉素防治。 2. 过敏反应：皮疹、瘙痒、药物热，可有一过性
中性粒细胞和血小板减少。 3. 其他：偶见黄疸及肝损伤、神经肌肉阻滞。
总结与思考
➢ 请简述林可霉素类的临床应用。 ➢ 何为假膜性肠炎，应如何防治？
二、多 粘 菌 素 类
➢ 代表药：多粘菌素（polymyxin）B、E、M ➢ 抗菌作用：与G -菌外膜磷脂中的磷酸根结合，使 胞浆膜通透性增加。为慢效杀菌药，只对某些G - 杆 菌（如铜绿假单孢菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、嗜血 杆菌等）有强大的杀菌作用。 ➢ 临床应用：主要用于铜绿假单胞菌感染，还可用于 其他G -杆菌感染。
（二）克拉霉素（clarithromycin）
➢ 作用特点： 1. 抗菌活性强于红霉素； 2. 对酸稳定但首关效应明显，组织浓度高； 3. 不良反应低于红霉素。
（三）阿奇霉素（azithromycin）
➢ 作用特点： 1. 抗菌谱比青霉素广，增加对G-菌作用。 2. 对某些细菌表现为快速杀菌作用； 3. 口服吸收快，分布广，t1/2达35-48h，
*注：1）半合成的大环内酯类（阿奇霉素、克拉霉 素等）增加了对G-菌的作用，对需氧G+菌具有较强 的PAE，不易被红霉素酯酶水解，对诱导产生红霉 素耐药的细菌仍有作用；2）半合成药物还有胃动素 样作用、抑制免疫功能、抗炎作用等。
大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素
交叉耐药：病原体对某种药物耐药后，对于结构近似或作用性质相同的药物也
可显示耐药性，称之为交叉耐药（Cross Resistance）
三、药代动力学特点:
1.吸收：红霉素不耐酸，口服吸收少, 新大环内酯类耐酸 2. 分布：广。分布到除脑脊液以外的各种体液和组织。肺、痰、胆汁、前列腺、
9来自百度文库
阿奇霉素(azithromycin)
特点：
1.抗菌活性（对G-菌）>红霉素（肺炎支原体），对某
些细菌表现为快速杀菌作用，而其他大环内酯类为抑菌药
2.耐酸，口服易吸收，分布广，组织浓度高
3.t1/2长（35～48h）
4.大部分以原形由粪便排泄 5.不良反应轻，绝大多数患者均能耐受，轻、中度肝、
肾功能不良者可以应用。
大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素
1
第一节 大环内酯类(macrolides)抗生素
是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素,因分子中含有一个内酯结
构的十四、十五或十六元大环而得名。按发现先后分:
第一代为天然品种如 红霉素、交沙霉素、麦迪霉素、螺旋霉素等
第二代为半合成品如 罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等
低
临床应用
厌氧菌感染，包括脆弱类杆菌、产气荚膜梭菌、 放线杆菌等引起的口腔、腹腔和妇科感染。
大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素(1)
万古霉素
抗菌机制：胞壁粘肽合成，对胞浆中RNA合成也具抑制作用。 体内过程：口服不吸收。分布广不易透过血脑屏障。不易产生耐药性。 抗菌谱与临床应用：G+菌作用强，用于耐药菌的严重感染。假膜性肠炎。 不良反应： 毒性反应大（耳、肾、红人综合征）。
第三节 多肽素类
抗菌作用： 抗菌谱较窄，第1代主要对大多数G+菌、厌氧球菌和部分G―菌有强大抗菌活性， 对嗜肺军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分枝杆菌等也具有良好作用。 对MRSA有一定抗菌活性。 第2代增加和提高了对G-菌的抗菌活性。 大环内酯类通常为抑菌作用，高浓度时为杀菌作用。
第一节 大环内酯类
大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素
Macrolides, Lincomycins & Polypeptides Antibiotics
第一节 大环内酯类
共同结构： 具14～16碳内酯环共同结构。 14元环，红霉素、竹桃霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素、泰利霉素和喹红霉素等。 15元环，阿奇霉素。 16元环，麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、罗他霉素等。
第一节 大环内酯类
红霉素抗菌谱与临床应用
抗菌谱：G+菌，G-球菌作用与PG似（较弱）G-杆菌：百日咳、流感、布氏、军团菌、空肠弯曲杆菌作用强。对螺旋体，肺炎支原体，沙眼衣原体，立克次氏等有效。 临床应用：1、白喉带菌；支原体肺炎；沙眼衣原体致婴儿肺炎，结肠炎；弯曲杆菌致败血症，肠炎及军团病的首选药。2、耐PG的金葡及PG过敏者作为PG替代药。
大环内酯类常用药物
大环内酯类常用药物
关于《大环内酯类常用药物》，是我们特意为大家整理的，希望对大家有所帮助。
提到大环内酯药品大伙儿可能都不清楚是啥，可是谈起酒霉素、螺旋霉素、克拉霉素、交沙霉素等药品大家都十分了解，这种多见医治发炎的药品。按化学结构而言，14元环、15元环的大环内酯药品抑菌功效最显著，按抑菌功效区别，大环内酯常备药除红霉素外有没有什么？
一、大环内酯药品简述按化学结构，普遍的大环内酯药品包含：12元环（如酒霉素）、14元环（如红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素）、15元环（如罗红霉素），及其16元环（如螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素、吉他霉素）等多种多样亚类。在其中，14元环、15元环药品的抑菌外功效最显
著。
大环内酯药品关键功效于病菌核糖体50S亚基，根据抑止蛋白质合成而充分发挥抑菌功效，临床医学常见于医治肺炎球菌等革兰阳性菌及流感嗜血杆菌等造成的呼吸系统和软组织感染，且对嗜肺军团菌、衣原体、支原体、非典型分枝杆菌、幽门螺旋杆菌（克拉霉素）和一部分立克次体也合理。
二、大环内酯药品的抑菌外功效以及体制除抑菌功效之外，具备抑菌外功效的大环内酯药品还可造成下列效用：
1.根据抑止微生物菌种黏附、阻隔病菌毒副作用因素功效、降低病菌外毒素、细胞外基质或酶转化成等体制，造成激素调节功效；
2.根据抑止单核细胞侵润及延展性胰蛋白酶造成、提升当然破坏力体细胞特异性、抑止炎症性体细胞以及细胞因子和炎症性物质释放出来等体制，充分发挥抗感染功效；
3.根据抑止气管粘液高代谢、推动支气管炎鳞状上皮细胞微绒毛健身运动、改进多种多样漫性气管病症的气管作用，降低呼吸系统感染的反复产生。
大环内酯类药物的抗菌外作用与临床应用专家共识-PPT
的作用
对细菌 的作用
抑制细菌外毒素或酶 的生成、抑制绿农杆 菌等生物膜的形成
大环内酯 类
抗生素
抑制支气管粘液的分 泌、促进支气管上皮 细胞的纤毛运动、抑 制呼吸道上皮的离子 转运、促进胃肠道的 运动、提高血小板凝 聚活性等
对机体的 其他作用
第二章：大环内酯类的抗菌外作用及 其机制
目录
大环内酯类药物概述 大环内酯类的抗菌外作用及其机制
➢ 抗炎作用 ➢ 调节气道分泌 ➢ 免疫调节相关抗微生物效应 ➢ 糖皮质激素节省效应 ➢ 抗病毒效应
抗菌外作用的临床应用 长期应用大环内酯类药物治疗的注意事项
大环内酯类化合物抗炎的潜在机制
抗炎作用（1）细胞因子
IL-8（CXC趋化因子）对中性粒细胞有强烈的趋化作用 大环内酯类可减少起到局部IL-8生成，抑制中性粒细胞 在气道上皮的募集
时具有抗炎杀菌、抑制细胞因子生成 以及干扰流感病毒 复制周期等作用；
第四章：长期应用大环内酯类药物治 疗的注意事项
目录
大环内酯类药物概述 大环内酯类的抗菌外作用及其机制 抗菌外作用的临床应用 长期应用大环内酯类药物治疗的注意事项
药代动力学相关注意事项
肝脏代谢：
➢ 肝功能异常时应慎用 ➢ 建议在血清转氨酶升高超过正常高限三倍时应避免使
➢ 在博来霉素诱导的肺损伤模型中，14元环大环内酯类可以直接 抑制粘附分子VCAM-1mRNA的表达和中性粒细胞肺浸润
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8
大环内酯类药物种类
大环内酯类抗生素
12元环大环内酯
14元环大环内酯
15元环大环内酯
16元环大环内酯
酒霉素等
阿奇霉素
天然化合物
半合成派生物
天然化合物
半合成派生物
红霉素
罗红霉素 地红霉素
克拉霉素
交沙霉素 螺旋霉素 麦迪霉素
罗他霉素 米卡霉素
9
大环内酯类对呼吸道疾病的治Байду номын сангаас作用
抗菌 作用
抗菌外 作用
不可逆地结合到细菌核 糖体50s亚基的 靶位上 抑制细菌蛋白质合成
国内研究表明，AECOPD住院患者每人每次平均住院费用高达11598元人民币。2
1. 慢性病严重威胁中国经济社会福祉, 国际融资，2011(9): 64 2. 慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治专家组. 国际呼吸杂志, 2014; 34(1): 1-11.
7
国内外指南一致推荐大环内酯类治疗下呼吸道疾病
下呼吸道
4
下呼吸道感染位列全球疾病死因第二位
2013全球死因排名 1 2 缺血性心脏病 下呼吸道感染
3
4 5 6 7 8 9 10
脑血管疾病
腹泻疾病 交通伤害 HIV/AIDS 早产 疟疾 新生儿脑病 先天性异常
5
GBD 2013 Motality and Cause of Death Collaborators. Lancet, 2015; 385(9963): 117-171
/ml BALF （1×104）
/ml BALF （1×104） 巨噬细胞数
与感染了衣原体、未过敏的对照组（Sal/Cmu）相比，++++p<0.0001, +++p<0.001 与感染了衣原体、过敏的对照组（OVA/Cmu）相比，****p<0.0001, ***p<0.001,**p<0.01, *p<0.05 BALF：支气管肺泡灌洗液；Amox：阿莫西林；Dex：地塞米松；Clari：克拉霉素
18
Essilfie A-T, et al. Thorax 2015;70:458–467.
对炎症细胞的作用
克拉霉素降低激素不敏感性哮喘的炎症细胞水平
一项研究使用小鼠模型考察了大环内酯类对激素不敏感性哮喘的作用。
/ml BALF （1×104） 总细胞数
/ml BALF （1×104） 嗜中性粒细胞数
总细胞数
与未过敏的对照组（Sal）相比，++++p<0.0001, +++p<0.001 与过敏的对照组（OVA）相比，####p<0.0001, ###p<0.001, ##p<0.01, #p<0.05 BALF：支气管肺泡灌洗液；Amox：阿莫西林；Dex：地塞米松；Clari：克拉霉素
结果显示，克拉霉素可以显著抑制嗜中性粒细胞（p<0.01)和嗜酸性粒细胞的水平 （p<0.001），并显著降低总细胞数（p<0.001）。
研究发现大环内酯类通 请在此处输入您的文 过免疫调节功能实现抗 本，或者将您的文本粘
菌外作用 贴到此处。
Kanoh S & Rubin BK. Clinical Microbiology Reviews, 2010; 23(3): 590-615.
大环内酯类药物抗菌外作用的特点
即便患者感染 有效剂量大大 低于最小抑菌 浓度（MIC） 的是大环内酯 类耐药菌（如 假单胞菌）， 也有疗效
巨噬细胞
中性粒细胞
结果显示，被动吸烟后小鼠支气管肺泡灌洗液（BALF）中巨噬细胞和中性粒细胞 等炎症反应效应细胞的水平显著升高。使用克拉霉素可以显著降低巨噬细胞和中性粒细 胞的水平。
Nakamura M, et al. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics , 2015; 35 : 60–66
结果显示，克拉霉素可以显著抑制嗜中性粒细胞（p<0.05)和巨噬细胞（p<0.05），并 显著降低总细胞数（p<0.001）。
19
Essilfie A-T, et al. Thorax 2015;70:458–467.
嗜酸性粒细胞数
降低促炎细胞因子
大环内酯的免疫调节作用降低促炎细胞因子的表达
（生长因子，脂多糖，病原体，炎症介质） Ca2+通道
肺炎链球菌 卡他莫拉菌 金黄色葡萄球菌 嗜肺军团菌 肺炎支原体 肺炎衣原体
克拉霉素
0.015-0.25 0.03-0.5 0.25-＞128 0.015-0.06 0.008 0.03-1
红霉素
0.025-0.25 0.25-0.5 0.25-＞128 0.25-2 0.015 0.125-1
阿奇霉素
20.61%
损伤和中毒 其他
18.11%
根据《2013年中国卫生统计年鉴》的数据，2012年，呼吸系统疾病占我国城镇居 民疾病死因的12.32%，占我国农村居民疾病死因的15.75%，均列第四位。
6
http://www.nhfpc.gov.cn/htmlfiles/zwgkzt/ptjnj/year2013/index2013.html
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Kanoh S & Rubin BK. Clinical Microbiology Reviews, 2010; 23(3): 590-615.
对炎症细胞的作用
克拉霉素降低被动吸烟小鼠BALF中巨噬细胞和中性粒细胞
一项研究在小鼠吸烟模型中考察了大环内酯类对吸烟者肺部炎症的作用。
BALF：细胞总数
哮喘
支气管扩张 慢性阻塞性肺疾病（COPD）
期望作用
节制激素疗法作用
降低痰量，减少疾病加重 减少疾病加重
慢性鼻窦炎
囊性纤维化 弥漫性泛细支气管炎
减少鼻粘液，改善生活质量
减少疾病加重，减轻肺功能恶化 改善预后，可能治愈
闭塞性细支气管炎（BO）
改善预后
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Kanoh S & Rubin BK. Clinical Microbiology Reviews, 2010; 23(3): 590-615.
14- 和15-环大环内酯类 抗生素（包括红霉素， 克拉霉素和阿奇霉素） 表现出抗炎和免疫调控 作用
10
Kanoh S & Rubin BK. Clinical Microbiology Reviews, 2010; 23(3): 590-615.
抗菌作用——抑菌谱覆盖呼吸道常见致病菌
大环内酯类抗生素对常见病原菌的MIC90（mg/L) 病原菌
目录
01
02 03
大环内酯类引领呼吸道疾病治疗
大环内酯类抗菌外作用的机制 大环内酯类有效缓解呼吸道症状
大环内酯类抗菌外作用的研究进展
1960s
1970s
近年来
发现大环内酯的非抗菌 请在此处输入您的文本， 作用，特别是在用于 或者将您的文本粘贴到
DPB后 此处。
长期大环内酯治疗使 请在此处输入您的文 DPB10年生存率从1970 本，或者将您的文本粘 年<40%提高至1979年 贴到此处。 的>90％
即便治疗后的
痰液中仍存在 病菌，还能显 现临床疗效
抗菌外作用仅
在14-和15-元 环大环内酯类 中发现
有效剂量低
耐药菌感染 仍有效
与抗菌作用 不相关
仅14-和15元环有效
Kanoh S & Rubin BK. Clinical Microbiology Reviews, 2010; 23(3): 590-615.
作用机制：大环内酯对炎症气道的作用
抗分泌作用 抑制离子运输 减少粘液分泌 增强上皮细胞屏障 促进黏膜纤毛运动
增强紧密接头
增加β-抵御素 降低炎症因子的产生 降低粘附分子的表达
抗炎作用 降低促炎症反应细胞因子的产生 降低粘附分子的表达 减少化学介质的释放 减少活性氧簇的产生 促进炎症细胞凋亡
降低细菌黏附 减少毒力因子的产生 抑制细菌生物膜 抑制群体感应细胞间的信息交流
呼吸系统疾病是我国疾病死因第四位
2012年城镇居民疾病死因
14.14% 26.81% 5.67% 12.32% 21.45% 19.61%
恶性肿瘤
心脏病 脑血管病
2012年农村居民疾病死因
13.65%
22.96%
恶性肿瘤 脑血管病 心脏病 呼吸系统疾病
8.92%
15.75%
呼吸系统疾病
损伤和中毒 其他
外部刺激
Ca2+介导的 细胞反应
促炎症反应基因的表达
Kanoh S & Rubin BK. Clinical Microbiology Reviews, 2010; 23(3): 590-615.
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降低促炎细胞因子
克拉霉素减少被动吸烟小鼠肺部促炎症细胞因子的表达
IL-17A的mRNA表达水平 （相对GAPDH的变化倍数）
慢性呼吸道疾病带来严重的经济负担
世界银行发布的一份报告称：
“癌症、糖尿病、心血管疾病、慢性呼吸道疾病等慢性病已成为 中国的头号健康威胁，占死亡人数的比例超过80%，占国家疾病 总负担的比重达到68.6%”1
调查显示，我国40岁以上人群中慢阻肺患病率高达8.2%。慢阻肺患者每年约发生 0.5-3.5次急性加重（AECOPD）。 美国AECOPD住院病死率为4.3%，每人每年平均住院费用高达9545美元；
KC的mRNA表达水平 （相对GAPDH的变化倍数）
GM-CSF的mRNA表达水平 （相对GAPDH的变化倍数）
MMP-9的mRNA表达水平 （相对GAPDH的变化倍数）
对照
吸烟
对照
吸烟
对照
吸烟
对照
吸烟
**p < 0.01 和 *p < 0.05，为与对照组（不吸烟）相比 #p < 0.05为与不使用克拉霉素相比 IL-17A：白细胞介素-17；KC：角质形成细胞产生的趋化因子； GM-CSF：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；MMP-9：基质金属蛋白酶9
GOLD指南（2017）3
D组COPD患者最佳维持 吸入治疗 （LABA/ICS/LAMA）情 况下仍无法控制急性加重 建议长期使用大环内酯类
英国胸科协会非囊性 纤维化性支气管扩张 诊治指南（2010）1
克拉霉素 为支气管扩张 急性发作治疗药物
NICE 临 床 指 南 ： 成 人 社区和医院获得性肺炎 诊断和管理（2014）2
0.05-0.5 0.03-0.25 0.25-＞128 0.06-2 0.002 0.125-0.5
11
Sunil K. Sood. Seminars in Pediatric Infectious Diseases, 10(1) , 1999: 23-30
抗菌外作用——缓解多种呼吸道疾病症状
呼吸道疾病
建议中度至重度 CAP 患者， 联合使用大环内酯类
中国急诊社区获得性 肺炎临床实践指南 （2015）4
推荐使用克拉霉素等大 环内酯类治疗
韩国咳嗽指南 （2016）5
推荐使用低剂量大环内 酯类用于改善DPB患者 的咳嗽症状
中国成人社区获得性 肺炎诊断和治疗指南 （2016）6
推荐大环内酯类单药或 联合使用用于CAP抗感 染治疗
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对炎症细胞的作用
克拉霉素降低激素敏感性哮喘的炎症细胞水平
一项研究使用小鼠模型考察了大环内酯类对激素敏感性哮喘的作用。
/ml BALF （1×104） /ml BALF （1×104） 嗜中性粒细胞数 /ml BALF （1×104） 嗜酸性粒细胞数 /ml BALF （1×104） 巨噬细胞数
目录
01
02 03
大环内酯类引领呼吸道疾病治疗 大环内酯类抗菌外作用的机制 大环内酯类有效缓解呼吸道症状
目录
01
02 03
大环内酯类引领呼吸道疾病治疗 大环内酯类抗菌外作用的机制 大环内酯类有效缓解呼吸道症状
呼吸道疾病种类繁多、发生率高
呼吸道常见疾病
上呼吸道
流感、咽炎、扁 桃体炎、鼻窦炎 等
支气管炎、肺炎、 慢性阻塞性肺病、 哮喘等
国内外指南一致推荐使用克拉霉素等大环内酯类治疗下呼吸道疾病
1. 2. 3. 4. 5. 6. British Thoracic Society. Guideline for non-CF Bronchiectasis (2010). NICE clinical guideline: Diagnosis and management of community- and hospital-acquired pneumonia in adults (2014). American College of Chest Physicians and Canadian Thoracic Society Guideline. Prevention of Acute Exacerbations of COPD (2015) . 中国医师协会急诊医师分会. 2015年中国急诊社区获得性肺炎临床实践指南. Rhee CK, et al. Tuberc Respir Dis, 2016; 79: 14-21. 中华医学会呼吸病学分会. 中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016）