药物对血液系统毒性作用
(完整word版)药物毒理学考试重点以及习题
(完整word版)药物毒理学考试重点以及习题药物毒理学复习题一、名词解释药物毒理学：一门研究药物对机体有害作用及其规律的学科。
主要包括新药临床前安全性评价、临床试验以及临床合理用药。
LD50半数致死量，即能够引起50%试验动物死亡的药物浓度或者剂量。
ED50（median effective dose）半数有效量，即能使50%动物治疗有效的的药物浓度。
治疗指数（therapeutic index）TI=LD50/ED50.半数致死量与半数有效量的比值。
通常TI大的药物比TI值小的药物更安全。
安全范围（margin of safety）ED95~LD5或者ED99~LD1之间的距离。
该值越大越好毒物：（toxicant）：通常是指人工制造的有毒物质，广义上可涉及合成或者生物类药物。
毒素（toxin）：一般是指天然存在的毒性物质，如蛇毒、箭蛙毒、砒霜等。
靶部位（target site)：机体吸收药物后，被药物造成损害的部位。
量反应（graded response）毒性效应强弱和呈连续性增减的量变的反应。
质反应（all-or-none response）毒性效应只能用全或无、阴性或阳性表示的反应。
变态反应（allergic reaction）是一类免疫反应。
非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经敏感化过程而发生的反应，也称为过敏反应。
常见于过敏体质的病人。
特异质反应（idiosyncrasy)药理遗传异常，对某些药物反应异于常人。
通常反应严重程度与剂量成比例，药理拮抗药解救可能有效。
但其不是免疫异常反应，因此没有预先致敏过程。
毒性反应（toxic reaction）在剂量过大或者药物在体内蓄积过多时，对用药者靶组织(器官）发生的危害反应。
迟发性毒性作用（delayed toxicity）毒性作用在给药很久以后才出现。
如母亲为了防止流产服用了己烯雌酚，胎儿在子宫内接触到了药物，女婴可能在20~30年后患阴道癌。
药物毒理学试题和答案
第一章一、选择题1.理化或生物物质对机体产生的任何有毒作用指A.有毒B.毒性 C毒素D.毒物 E.靶器官2.通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供毒理学信息指A.机制毒理学B.应用毒理学C.描述性毒理学D.临床毒理学E.职业毒理学3.研究药物过敏性最理想的动物是A.家兔B.大鼠C.小鼠D.豚鼠E.家犬4.药物毒性作用的通路分为A.一个B.两个C.三个D.四个E.五个5.药物导致的转录失调最常见的作用部位是A.基因启动区域B.转录因子C.转录前复合物D.信号传达的网络部位E.信号分子的合成、储存、释放部位6.氟乙酸盐影响线粒体ATP的合成是通过A.干扰电子传递链B.抑制ATP合酶的活性C.抑制电子经由电子传递链传递给氧D.干扰细胞色素氧化酶E.使钙离子上升7.细胞凋亡和细胞增殖可以阻断A.组织坏死B.纤维症C.致癌D.炎症E.蛋白合成二、填空题1.急性毒性一般多损害（循环、呼吸、神经）系统。
三、名词解释1.有毒指具有产生一种未预料到或有害于健康作用的特征。
2.毒性指理化或生物物质对机体产生的任何有毒作用。
3.毒物指人工制造的毒性物质，广义上可包括药物。
4.毒素一般指天然存在的毒性物质。
5.毒性反应指在剂量过大或药物在体内蓄积过多时，对用药者靶组织发生的危害性反应。
6.药物的局部毒性作用药物仅在首次接触的局部产生毒性效应。
7.全身毒性药物被吸收进入循环分布于全身产生效应。
8终毒物指与内源性靶分子起作用，并导致结构和功能改变的毒性作用化学物质。
四、简答题1.新药临床前毒理学研究的目的?（1）发现中毒剂量（2）发现毒性反应（3）确定安全范围（4）寻找毒性靶器官（5）判断毒性的可逆性2.毒性反应类型?（1）非共价键结合（2）共价键结合（3）氢键吸引（4）电子转移（5）酶反应3.靶分子是否产生毒性与下列因素有关?（1）能否与靶分子结合并进一步影响功能（2）在靶位是否达到有效浓度（3）改变靶点4.靶分子的毒物效应包括几方面?（1）靶分子功能障碍（2）靶分子结构破坏：（3）新抗原形成5.修复不全导致的毒性?（1）组织坏死（2）纤维症（3）致癌四、论述题1.药物毒性临床前评价通常做哪些试验?第一水平急性毒性试验：（1）致死的量效曲线和可能的器官损伤；（2）眼睛和皮肤刺激性试验；（3）致突变活性初筛。
第11章 药物对血液系统的毒性作用
• 1 血液的组成及功能 • 2 药物对红细胞的直接毒性作用的类型，可能引起 哪些疾病
• 3 氧化溶血的原因和作用机制
• 4 白血病的类型及可能作用机制
二、血液毒性
概 念 药物对血液的形成和功能的影响
（一） 特点
1.一种药物可以引起不同类型的血液病
氯霉素可引起再障、粒细胞减少症、血小板减少症等； 2.药物之间具有交叉反应性 青霉素诱发的粒细胞减少症恢复后，若再给与其他-内酰胺类 抗生素极少量即可再次诱发。
（一） 特 点
药物可能影响血液的形成和功能，导致药物的血液毒性。通常药物对 血液的毒性涉及血液两方面功能：
多能干细胞库
淋巴细胞库
细胞生成素
原巨核细胞 原红细胞
原粒细胞
从骨骼中释放
血小板
网织红细胞
白细胞
红细胞
白细胞
吞噬细胞
免疫细胞
淋巴细胞
粒细胞 中性粒细胞 嗜酸性粒细胞 嗜碱性粒细胞
单核细胞 （血液中） Ｔ细胞 巨嗜细胞 （肝、脾、骨髓） Ｂ细胞 （胸腺、细胞介导免疫） （骨髓，分泌抗体ＩｇＧ）
西丁 2）出现异常血红蛋白 3）有G-6-PD缺乏的病人应 用某些药物如伯氨喹、 磺胺类等
缺乏，不能迅速补充NADPH,从
而使红细胞不能维持足够量还 原型谷胱甘肽，导致细胞膜和
血红蛋白广泛的过氧化，破坏
红细胞膜的稳定性，引起溶血 （特异质反应）
（二）、对红细胞的直接毒性
氰化物和硫化物中毒
毒理机制：
• 第三章 药物对血液系统的毒性作用
一、血细胞的生成
高铁血红蛋白血症
二、血液毒性
氧化溶血
特点
3
药物毒理学总结
药物毒理学总结1.药物毒性作用包括哪些类型？并分别解释其含义（1）一般毒性反应：在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应（2）变态反应：机体对药物产生的免疫反应。
非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏化过程而发生的反应（3）致癌作用（4）生殖毒性和发育毒性：生殖毒性指针对育龄人群，用药后对生殖系统及与生育相关的神经或内分泌系统产生的毒性/发育毒性指出生前接触药物，从而影响个体从受精卵到性成熟青春期的生长发育过程。
关注药物对胚胎的影响，特别是药物的致畸毒性（5）致突变与遗传毒性：某些药物或化学物质可以损伤人类或哺乳动物的遗传物质而发生突变作用，从而产生对人类本身及后代的影响（6）特异质反应：用药者有先天性遗传异常，对某些药物反应特别敏感，出现的反应性质可能与常人不同（7）依耐性：生理依耐性、精神依耐性2.试述新药临床前毒理学研究的目的、意义及局限性（1）目的是通过研究出现毒性反应的症状、程度、剂量、时间、靶器官以及损伤的可逆性；安全剂量及安全范围，从而预测人类临床用药的可能毒性，以制定防治措施；同时推算临床研究的安全参考剂量和安全范围；为新药进一步结构改造提供依据。
（2）意义：确保临床用药安全（3）局限：仍不能完全排除新药上临床时的风险。
（4）原因：1）新药本身产生的新的药理毒理学特征，可能超出了人们现有的预测水平。
2）另一方面来自现有毒理学评价手段，可能不能完全适应新药评价的需要，动物实验还存在很多缺陷。
有以下五点：①试验动物和人对药物反应的种属差异。
②试验动物的数量有限，难以发现发生率低的毒性反应。
③常规毒性试验所用的动物多系实验室培育的品种，反应较单一，而临床病人很广泛且对药物的敏感性各不相同。
④毒性试验所用的动物多是健康的，而临床用药病人可能有多种疾病。
⑤动物毒性试验中采用大剂量的做法也与临床用药相差甚远，特别是毒性低给药量很大的药，实验结果可能会产生假象。
抗甲状腺药物不良反应
抗甲状腺药物不良反应抗甲状腺药物（ATD）已经经历了 60 年的历程，目前仍然是治疗甲状腺功能亢进症，尤其是治疗Graves 病的主要手段。
ATD 治疗由于其疗程长，不良反应多而备受学者们关注。
ATD 常用药物为丙基硫氧嘧啶（PTU）和甲巯咪唑（MMI）。
总的来说，ATD 治疗是安全有效的，但其临床不良反应亦较常见，一般程度较轻，如能及时停用 ATD 则能够自行恢复。
但 ATD 治疗中亦可出现少见、严重的副作用，可能存在潜在致命的危险，故需引起临床医生的重视。
一、肝脏的毒性作用ATD 引起的肝损害并不少见，但一般程度较轻，停用 ATD 后多能自行恢复。
MMI 引起的肝损害多与药物剂量相关，而PTU 则与剂量无明显相关关系肝损害可发生在服药的任何阶段，多见于用药后3 个月内，最早可在服药 1 天内发生，最长者在 1 年后发生。
可发生于任何年龄段，女性多见。
ATD 引起致命性肝损伤或肝衰竭极少见，但却是治疗中具有潜在致命性的严重不良反应，其肝毒性发生率显著高于 MMI。
PTU 诱发的肝炎或肝衰竭没有剂量依赖关系，平均剂量为426 mg/d，平均治疗时间为 3.6 个月。
其病因尚不清楚，可能与机体的异质性反应有关。
他巴唑与 PTU 引起的潜在的致命性肝细胞损害显著不同，他巴唑通常造成胆汁淤积性肝病，到目前为止还没有致命性肝炎、肝衰竭的文献报道。
亚临床肝损害时患者多无相应症状，仅有肝功能轻度异常，持续时间较短，一般不需停药，可减少剂量继续治疗，或加用保肝治疗，但要密切观察肝功能情况。
如果肝损害显著，则立即停药。
停药后多数患者肝功能有卑恢复。
显著肝损害发生率低，约为0.5%-l%，患者常有相应症状，如厌食、恶心、呕吐、右上腹痛伴黄疸等。
实验室检查肝功能持续明显异常，多为进行性加重，需要立即停药并保肝治疗。
少数患者可能由于停药太晚或肝损害过重，停药后病情仍持续进展，最终死于肝衰竭。
二、对血液系统的毒性作用ATD 可以导致对血液系统的损伤和毒性作用，包括白细胞减少、贫血、血小板减少。
! 9药物对血液系统的毒性作用
药物对血液系统的毒性作用第一节概述一、血液的组成(略)二、细胞的生成(略)第二节药物对血液系统的毒性药物可影响血液的形成和功能，导致药物的血液毒性（hematotoxicity )。
一、药物血液毒性类型（一）直接抑制骨髓造血细胞血小板减少、再障等。
如抗肿瘤药、氯霉素等。
（二）对红细胞的直接毒性作用溶血性贫血、低氧血症。
如伯氨喹、磺胺、非那西丁等。
（三）化学性白血病急性骨髓性白血病。
如抗肿瘤药等。
二、常见的药源性血液病及其产生机制（一）再生障碍性贫血再生障碍性贫血(简称再障)，是由多种原因引起的骨髓干细胞、造血微环境损伤以及免疫机制改变，导致骨髓造血功能衰竭，出现以全血细胞减少为主要表现的疾病。
症状：全血细胞(红细胞、粒细胞、血小板)减少为主要临床表现。
其病理变化主要为红骨髓的脂肪化，即原来有造血功能的红骨髓被脂肪所取代。
两种类型1、和剂量有关系药物毒性作用，达到一定剂量就会引起骨髓抑制，一般是可逆的。
如阿糖胞苷、甲氨蝶呤、白消安、亚硝脲类、苯妥英钠、吩噻嗪、硫尿嘧啶及氯霉素等，均也可以引起与剂量有关的骨髓抑制。
2、和剂量关系不大多系药物的过敏反应，常导致持续性再障。
常见的有氯霉素、阿的平、三甲双酮、保泰松、氨基比林、炎痛喜康、磺胺、甲砜霉素、甲亢平、他巴唑、氯磺丙脲等。
药源性血细胞减少的机制：①可逆性血细胞减少药物可呈剂量依赖性地抑制骨髓线粒体蛋白质的合成，降低铁螯合酶活性，阻碍血红蛋白的合成以及幼红细胞生成、抑制粒细胞、血小板的生成。
②特异质性或过敏性反应表现为与剂量无关的不可逆的全血细胞减少，可能与DNA合成障碍或造血干细胞受损有关。
存在遗传性体质异常，以致骨髓造血多能干细胞出现某种代谢缺陷。
（二）白细胞减少或粒细胞缺乏症外周血白细胞总数持续低于4×109／L，称为白细胞减少症。
白细胞减少症最常见是由中性粒细胞减少所致。
当中性粒细胞低于1.8-2.0×109/L时，称粒细胞减少症。
(完整版)药物毒理学试题和答案
第一章一、选择题1.理化或生物物质对机体产生的任何有毒作用指A.有毒B.毒性 C毒素D.毒物 E.靶器官2.通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供毒理学信息指A.机制毒理学B.应用毒理学C.描述性毒理学D.临床毒理学E.职业毒理学3.研究药物过敏性最理想的动物是A.家兔B.大鼠C.小鼠D.豚鼠E.家犬4.药物毒性作用的通路分为A.一个B.两个C.三个D.四个E.五个5.药物导致的转录失调最常见的作用部位是A.基因启动区域B.转录因子C.转录前复合物D.信号传达的网络部位E.信号分子的合成、储存、释放部位6.氟乙酸盐影响线粒体ATP的合成是通过A.干扰电子传递链B.抑制ATP合酶的活性C.抑制电子经由电子传递链传递给氧D.干扰细胞色素氧化酶E.使钙离子上升7.细胞凋亡和细胞增殖可以阻断A.组织坏死B.纤维症C.致癌D.炎症E.蛋白合成二、填空题1.急性毒性一般多损害（循环、呼吸、神经）系统。
三、名词解释1.有毒指具有产生一种未预料到或有害于健康作用的特征。
2.毒性指理化或生物物质对机体产生的任何有毒作用。
3.毒物指人工制造的毒性物质，广义上可包括药物。
4.毒素一般指天然存在的毒性物质。
5.毒性反应指在剂量过大或药物在体内蓄积过多时，对用药者靶组织发生的危害性反应。
6.药物的局部毒性作用药物仅在首次接触的局部产生毒性效应。
7.全身毒性药物被吸收进入循环分布于全身产生效应。
8终毒物指与内源性靶分子起作用，并导致结构和功能改变的毒性作用化学物质。
四、简答题1.新药临床前毒理学研究的目的?（1）发现中毒剂量（2）发现毒性反应（3）确定安全范围（4）寻找毒性靶器官（5）判断毒性的可逆性2.毒性反应类型?（1）非共价键结合（2）共价键结合（3）氢键吸引（4）电子转移（5）酶反应3.靶分子是否产生毒性与下列因素有关?（1）能否与靶分子结合并进一步影响功能（2）在靶位是否达到有效浓度（3）改变靶点4.靶分子的毒物效应包括几方面?（1）靶分子功能障碍（2）靶分子结构破坏：（3）新抗原形成5.修复不全导致的毒性?（1）组织坏死（2）纤维症（3）致癌四、论述题1.药物毒性临床前评价通常做哪些试验?第一水平急性毒性试验：（1）致死的量效曲线和可能的器官损伤；（2）眼睛和皮肤刺激性试验；（3）致突变活性初筛。
第9章药物对血液系统的毒性作用(病理毒理学)
二、药物血液系统毒性的作用机制
1．免疫机制
2．抑制蛋白质合成
3．抑制DNA复制 4．阻断受体 5．抑制酶活性 6．影响氨基酸代谢 7．影响激素水平
1．免疫机制
有些药物具有半抗原特性，进入到体内
与蛋白质结合或者被降解后，可获得免 疫原性，而产生大量抗体。抗体可直接 结合在靶细胞膜上，或与药物结合成复 合体与靶细胞膜结合，进而破坏靶细胞。 如，青霉素是很典型的半抗原型药物， 能够破坏红细胞膜而诱发溶血反应；奎 尼丁可刺激机体产生IgG，进而破坏血小 板导致药源性血小板减少症。
引起的主要白血病： AML（急性骨髓性白血病）、 MDS（骨髓增生异常综合征） 可能机制： 母体化合物生物转化为活性中间体的活化代谢， 骨髓生理功能受干扰，拓扑异构酶抑制、DNA加成 物生成，染色体畸变、癌基因活化、抑制基因灭活 等 使用化疗药物以及免疫抑制剂是诱发白血病的最常见 因素。另外，氯霉素、保泰松以及依托伯苷都被证 实能诱发白血病。
高铁血红蛋白形成：Fe2+ Fe3+ • 按作用机制分为直接 和间接氧化物两大类 1. 直接氧化物主要为硝 酸盐类
2. 间接氧化剂多为硝基和氨基化合物
与高铁血红蛋白血症有关的常见药
硝酸盐类
亚硝酸异戊酯、硝酸甘油、硝酸银
其他氧化物 非那西丁、磺胺类、毛果芸香碱、利 多卡因 、伯氨喹、
• 代表药物： 伯氨喹、非那西丁 • 作用机理（非那西丁）： 其代谢产物对氨乙醚通过羟化，使血红 蛋白氧化为高铁血红蛋白，导致高铁血红蛋 白血症，出现发绀等缺氧症状。
第10章
药物对血液系统的毒性作用
制作者 08麻醉本科 徐倩 陈翔
第1节
血液系统的功能特点以及药物对血液 系统的毒性作用机制
药物的血液毒性名词解释
药物的血液毒性名词解释随着科技的进步和医学的发展，药物在人类生活中发挥着重要的角色。
药物的应用范围广泛，能够治疗各种疾病和改善患者的生活质量。
然而，尽管药物的疗效是显著的，但它们也可能带来一些副作用。
其中一个重要的副作用就是血液毒性。
血液毒性是指药物对人体内的血液系统产生不良影响的能力。
它可以包括药物引起的血细胞减少，造成贫血、血小板减少或白细胞减少等。
这些变化可能导致疲劳、头晕、易出血、感染等临床症状。
药物引起的贫血，也被称为药物性贫血。
贫血是指体内红细胞数量或功能降低，导致氧输送能力不足。
某些药物的应用可能抑制造血功能，或对红细胞造成直接损害，进而导致贫血。
典型的药物性贫血引起的原因有贫血抑制剂、铁、维生素B12和叶酸的吸收障碍。
药物产生的贫血可能是可逆的，一旦停止使用药物，血液系统功能往往会恢复。
血小板减少是指血液中血小板数量降低。
血小板是维持血液凝结和止血的重要组成部分。
某些药物可通过抑制骨髓中的血小板生成或者破坏已有的血小板，导致血小板数量下降。
低血小板计数可能导致出血症状，如鼻出血、牙龈出血或皮下出血等。
常见的药物引起血小板减少的例子包括非甾体抗炎药、抗癫痫药和抗凝血药等。
白细胞减少称为白细胞减少症。
白细胞是人体免疫系统中的关键组成部分。
它们帮助身体抵御病原体和感染。
某些药物可能抑制骨髓中的白细胞生成或破坏已有的白细胞，导致白细胞数量下降。
白细胞减少可能导致免疫功能下降，易感染。
抗白细胞减少药物常见的例子包括化疗药物、抗风湿药物和某些抗生素等。
血液毒性是药物副作用中较为严重和常见的一种类型。
了解药物对血液系统的影响，可以帮助医生和患者更好地管理药物治疗。
对于可能引起血液毒性的药物，医生在处方时需要谨慎评估患者的整体健康状况和药物的禁忌症。
此外，患者在接受药物治疗期间应该密切关注自己的身体状况，如果出现任何不适，及时向医生报告。
不同的药物在引发血液毒性方面具有不同的风险。
一些药物会导致明显的血液毒性，而其他药物的血液毒性风险较低。
药物的毒性反应的分类
药物的毒性反应的分类量大或蓄积或机体敏感性高发生有害的反应，一般比较严重，可以预知和可避免的。
①急性毒性：剂量过大，多损害循环、呼吸及神经系统功能。
②慢性毒性：蓄积过多，多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能。
致癌、致畸胎、致突变三致反应也属于慢性毒性范畴。
③致畸作用：影响胚胎的正常发育而引起畸胎的作用，常发生于妊娠头20 天至 3 个月内。
④致突变与致癌作用：致突变作用指药物使DNA 分子中的碱基对排列顺序发生改变（基因突变）。
企图增加剂量或延长疗程以达到治疗目的是有限度的，过量用药是十分危险的。
疝气丸名称疝气丸组成川楝子、茴香（盐炒）、六神曲（麸炒）、木香、吴茱萸（甘草水制）。
功用散寒止痛，用于寒疝与气疝疼痛。
剂量水丸剂：每20 粒重1g，温黄酒送服，9g／次，l 一 2 次／g. 注意忌食生冷之物。
开胸顺气丸汇总名称开胸顺气丸组成乌药、青皮（醋炒）、大黄（酒蒸）、莱菔子、槟榔、木香、神曲（麸炒）、山楂、麦芽（炒）、枳实（麸炒）、厚朴功用开胸顺气，消食导滞。
用于饮食不节、积滞内停、气郁不舒所致的胸腹痞满胀痛、胃脘疼痛、呕吐恶心以及赤白痢疾、里急后重等症。
现代多用于急性胃肠炎。
剂量内服。
①水丸剂：24g ／瓶，6g／次，2—3 次／日；②大蜜丸：9g／丸，1 丸／次，2 次／日；③片剂：o.6g／片，4—8 片／次，2 次／日。
注意孕妇及气虚者忌用。
九气拈痈丸名称九气拈痈丸组成莪术（配制）、香附（醋制）、延胡索（配制）、五灵脂（醋炒）、陈皮、郁金槟榔、木香、高良姜、甘草。
功用理气散寒，活血止痛。
用于脘腹疼痛，两胁胀满，食欲不振，嗳气泛酸，倒饱嗜杂，大便溏薄等‘现代多用于急慢性胃炎，神经性胃痛，胃及十二指肠溃疡，胃扩张，胃下垂，慢性腹泻，肋间神经痛，慢性肝炎，冠心病初起等有上述见症者。
剂量水丸剂：每50 粒重3g，内服，6—9g ／次，2 次／日，温开水送服。
注意①胃热引起的疼痛，不宜使用；②忌食生冷、油腻之物；③孕妇禁服。
《药物毒理学 》教学大纲
药物毒理学药物毒理学是一门研究药物对生命有机体有害作用及其机制的科学。
药物毒理学研究是指导新药研究与开发，对药物的毒性进行危险性评估不可缺少的重要手段。
本门课程主要包括药物毒理学基础理论，药物的各种毒性作用和评价方法，以及药物非临床安全性评价的毒理学研究内容。
通过理论课教学，使学生掌握药物毒理学的基本概念、研究内容、药物毒性作用的机制和规律，为将来从事药物的实验研究和申报，以及安全性评价等工作打下基础。
本门课程共16学时，其中理论课16学时，暂未开设实验课。
一、课程说明课程编号：240107Z10课程名称（中/英文）：药物毒理学/Drug Toxicology课程类别：选修学时/学分：16/1先修课程：生物化学、生理学、病理生理学、免疫学、药理学适用专业：药学专业教材、教学参考书：楼宜嘉主编：《药物毒理学》（人民卫生出版社，北京，第4版）二、课程设置的目的意义药物毒理学是一门研究药物对生命有机体有害作用及其机制的科学。
药物毒理学研究是指导新药研究与开发，对药物的毒性进行危险性评估不可缺少的重要手段。
本门课程主要包括药物毒理学基础理论，药物的各种毒性作用和评价方法，以及药物非临床安全性评价的毒理学研究内容。
通过学习使学生了解药物毒理学的基本概念、研究内容，掌握外源化学物对生物体的毒性作用规律和化学性疾病的特点，了解毒理学在生理、生化、胚胎发育、遗传、疾病研究及新药开发研究中的应用，重在拓宽学生的视野，培养科研思维能力。
三、课程的基本要求通过该课程学习，使学生掌握药物毒理学的概念，药物毒理学研究的目的和意义，药物的毒性作用的类别；掌握毒物的吸收、分布、生物转化与排泄的概念及影响因素；掌握药物对全身各系统（心血管、呼吸、神经、内分泌，泌尿系统等）毒性作用特点及机制；掌握药物毒理学研究的基本方法及原则；这些理论知识对指导临床安全用药具有重要意义，也有助于培养学生的科研思维能力。
四、教学内容、重点难点及教学设计五、实践教学内容和基本要求本课程为选修课，暂不开设实验课。
药物毒理学复习题
药物毒理学复习题————————————————————————————————作者：————————————————————————————————日期:2015药物毒理学复习题第一章总论一、填空题1、从药物研制开发（临床前研究）的角度来看,药物的毒性作用可分为:①,②,③，④。
2、从临床应用的角度来看,可将药物毒性作用列为几种：① ,②，③ ,④，⑤⑥。
３、大多数毒性作用是在治疗过程中给药后不久出现的,称为①毒性作用；有些毒性作用却可在给药后很久才出现,所以又称为②毒性作用。
4、有些药物的毒性作用在停药或减量可逐渐减轻消失,就称其为①毒性作用;而有的毒性作用一旦出现，就不可逆转，称为②毒性作用。
５、药物仅在首次接触的局部产生毒性效应,称为药物的①毒性作用;而药物被吸收进入循环分布于全身产生效应,则称为②毒性作用。
6、根据药物给药剂量及途径不同，毒性作用可分为药物对机体的①和②损伤两种。
7、终毒物与靶分子的反应类型包括：① ,② ,③，④和酶反应。
８、药物毒性作用的靶分子通常是大分子,如核酸，尤其是①和②；但小分子如脂质也通常作为药物毒性作用的靶分子。
9、终毒物与靶分子反应的毒物效应包括:①，②和③。
10、药物毒性发展的第3步是毒物与靶分子反应而损伤细胞功能。
包括:①和②。
1１、毒性发展的第4步是①。
修复机制可发生在分子、细胞和组织层面,其中分子层面的修复涉及② ,③和脂质，而组织层面的修复则体现为④和增生。
12、修复不全的情况可发生在分子、细胞和组织水平。
许多毒性类型涉及不同水平的机制,其中严重的结果有:①，②和③。
二、名词解释药物毒理学（drug tｏxiｃology)：量反应( gｒadeｄresｐonse)质反应（quantａl response)半数致死量(LＤ5０):治疗指数(thｅrapeutiｃiｎｄｅx, TI）毒性反应（tｏｘiｃreacｔioｎ）:特异质反应急性毒性试验(acｕteｔoxiｃｉty）：终毒物(ultimate ｔoｘicａｎｔ)三、问答题1．药物毒理学研究的目的及意义。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
正常人血MetHb仅占血红蛋白总量的1%左右，并且较为恒定；
当血中MetHb量超过1%时， 称为高铁血红蛋白血症 (methemoglobinemia)
2020/11/14
这种病症会降低人体血液 中携带氧气的能力，令此 症患者血液颜色比正常人 较深，甚至出现皮肤发紫 /变蓝(紫绀症)，临床有21 蓝
血细胞的生成包括血液细胞 的形成与分化。
造血器官的演变：
卵黄囊造血—肝、脾、胸腺、 淋巴结造血—骨髓造血
出生后骨髓成为主要的造血 器官，其他器官造血功能基本 停止，但在特定应激情况下， 肝脾可再次恢复造血功能，成 为髓外造血。
2020/11/14
11
血细胞的生成
(hematopoiesis)
干细胞（Stem Cell）是一种未充分分化，尚不成熟的细胞， 具有再生各种组织器官和人体的潜在功能，医学界称为 “万用细胞”。
药物毒性通常影响血液系统的两个方面：
20(210/)1红1/14细胞的携氧功能
5
药物对血液系统的毒性作 用
原发毒性：一个或多个血液成分受到直接影响，血液系统 作为药物毒性作用的直接靶器官，通常为药物的严重毒性 作用。
继发毒性：药物产生的次一级效应影响血液系统，是其他 组织受损或系统紊乱，间接影响血液成分的结果。由于血 细胞可以反映出许多化学物质对其他组织的局部或系统毒 性作用，因此继发毒性可能更为常见。
8
血液系统的组成
按容积计算，血浆占55%，其中包括：水（91%）、蛋白 质（7%）、脂质（1%）、糖类（0.1%）、无机盐类 （0.9%）、代谢产物：尿素、肌酐、尿酸等。
2020/11/14
9
血细胞的功能
红细胞：运输氧及二氧化碳，主要通过红细胞中的血红蛋 白来实现。
白细胞：分为粒细胞（中性/嗜酸性/嗜碱性），单核细胞 和淋巴细胞（T/B/NK)三大类。 白细胞是机体防御系统的重要组成部分，通过吞噬和产生 抗体等方式来抵御和消灭入侵的病原微生物。
NADH-高铁 血红蛋白还原 酶
红细胞内高铁血红蛋白还原为正常血红蛋白最重要的途径 为NADH在NADH-高铁血红蛋白还原酶的作用下，通过细胞 色素b5将电子传递给三价铁离子。
2020/11/14
24
高铁血红蛋白血症
当红细胞内血红蛋白氧化作用超过抗氧化和还原能力100 倍以上，MetHb迅速增多，引起高铁血红蛋白血症。
29
溶血性贫血—免疫溶血
免疫复合物型（代表药物奎尼丁）药物首次与机体接触时与血 清蛋白结合形成抗原，刺激机体产生抗体，当重复应用该药后， 导致药物-抗体(免疫)复合物吸附在红细胞膜上并激活补体，破 坏红细胞，产生血管内溶血，称为免疫复合物型溶血性贫血。 属于此种类型的药物多达10余种，但发生率都不高。主要有睇 波芬、异烟肼、利福平、奎宁、奎尼丁、非那西丁、对氨水杨 酸、柳氮磺吡啶及胰岛素等。
保护HB免受氧化剂损害，自身氧化
正常情况下，红细胞内的还原性谷胱甘肽(GSH)可保护红 细胞膜上含巯基的酶和血红蛋白免受氧化剂的损害，GSH 自身被氧化为氧化型谷胱甘肽(GSSH)，而葡萄糖-6-磷酸脱 氢酶(G-6-PD)催化生成的NADPH又使GSSG还原为GSH。
2020/11/14
23
高铁血红蛋白血症
药物对产生EPO的肾小管周细胞或产生IL-3/G-CSF/GM-CSF等
2020/11/14
16
药物对血液系统的 毒性作用
一、血液系统的组成和血细胞的生成 二、药物的血液毒性 三、药物血液毒性评价
2020/11/14
药物的血液毒性
对红细胞的毒性 高铁血红蛋白血症/溶血性贫血/巨幼红细胞性贫血和铁 粒
免疫等重要的生理功能，并具有高速增殖分化的特性，因此
血液系统对药物毒性具有极高的易感性，使其比其他系统更 容易受到药物的损伤，是药物毒性作用的重要靶器官。
2020/11/14
2
药害事件
氨基比林与白细胞减少症
氨基比林是1893年合成的一种解热镇痛药。1922～1934年， 氨基比林作为一种新型的解热镇痛药物流行于欧洲、美国， 常被人们用于退热、止痛。许多服过此药的人出现口腔炎、 发热、咽喉痛等症状，血象检查发现粒细胞大量减少。自 1931-1934年仅美国死于氨基比林引起白细胞减少症的就 有1981人，在欧洲死亡200余人。1938年美国取消氨基比 林，1982年我国淘汰氨基比林注射液及片剂。
集落刺激因子(colony stimulating factor,CFS)
粒细胞集落刺激因子(G-CSF)
单核—粒细胞集落刺激因子(GM-CSF)
红细胞生成素(EPO)
干细胞因子(stem cell factor,SCF)
白细胞介素(interleukin,IL)(IL1-IL11)分别刺激不同阶段造血 细胞的活性，IL-3刺激所有髓系细胞。
非那西汀\磺胺药\苯佐卡因\毛果芸香\利多卡因 甲氧氯胺普\伯氨喹\氟他胺\氨苯砜\亚甲蓝
化工原料苯胺在体内氧化生成苯基羟胺，其高铁血红蛋白 形成作用比苯胺本身大10倍。
2020/11/14
22
高铁血红蛋白血症
葡萄糖-6-磷酸
G-6-PD
葡萄糖-6-磷酸盐
NADP
NADPH
GSSG
谷胱甘肽还原酶
GSH
粒细胞单核细胞系
嗜酸性粒细胞系 噬碱性粒细胞系
巨核细胞系
淋巴细胞系
2020/11/14
14
血细胞的生成
(hematopoiesis)
干细胞—祖细胞—原始细胞—幼稚细胞—成熟细胞
2020/11/14
15
血细胞的生成调节
血细胞的产生过程需要一系列造血生长因子的参与和调节。 造血生长因子(hemopoietic growth factor,HGF)是一系列活性蛋 白，作用于骨髓造血细胞上的相应受体，促进其分化增殖和 定向成熟。
干细胞在不断分化的同时还能自我复制，保持自身数量相 对恒定，是自我复制还是分化成为功能细胞，主要由于细 胞本身的状态和微环境因素所决定。
2020/11/14
12
血细胞的生成
(hematopoiesis)
造血干细胞是体内各种血细胞的唯一来源，它主要存在于 骨髓、外周血、脐带血和胎盘组织中。
具有多向分化能力，多能干细胞
2020/11/14
6
药物对血液系统的 毒性作用
一、血液系统的组成和血细胞的生成 二、药物的血液毒性 三、药物血液毒性评价
2020/11/14
血液系统的组成
血液由血浆和悬浮于其中的有形成分—血细胞两部分组成。
血细胞包括红细胞、 白细胞和血小板。
血浆中溶解有多种化 学物质。
2020/11/14
幼红细胞性贫血/毒物引起的低氧血症 对骨髓抑制 对白细胞的毒性
粒细胞减少症/药源性白血病 对血小板及止血功能的影响
血小板减少症和血小板功能障碍/出血性疾病
2020/11/14
18
药物对红细胞的血液毒性
红细胞总量占循环血量的40-45%，作为运输的载体，主要 负责氧和二氧毒性作用基本上可分为两个类 型，其结果均导致红细胞运输氧的能力降低：
药物结合的红细胞，而对正常红细胞无 作用。一般均在超大剂量(1200万～ 1500万U/d)或是肾功能较差时发生，通 常于用药后7～10天内发作。
除青霉素外，头孢菌素类由于可跟青霉
素抗原产生交叉反应，因此可诱发相同
病变，此外尚有四环素、甲苯磺丁脲、
非那西丁和磺胺类药物等也可作为半抗
2020原/11/与14 膜蛋白质结合。
血液本身可以缓冲某些理化因素的变化；通过血液运输为机 体调节系统提供必须的反馈信息。（维持内环境稳态）
调节机体的功能：通过运输体液调节物质到达作用部位而 完成。如：激素的全身性体灌调节作用。
防御和保护作用：各类白细胞的作用，血浆球蛋白的作用，
生理止血、凝血过程的发生，扩凝系统与纤溶系统的存在等 均可以体现出血液的防御保护功能。
非那西丁和氨基比林曾被用作止痛之用，但因其可引致严 2020重/11/副14 作用，已在香港禁售， 非那西丁会引致溶血性贫血、4
药物对血液系统的毒性作
用
血液的生理功能
运输功能：运输氧、二氧化碳和营养物质，同时将组织细 胞代谢产物、有害物质等输送到排泄器官排出体外。
缓冲作用：各种物质的运输可以使新陈代谢正常顺利进行；
蛋白与氧结合的速度大大加快。 25
高铁血红蛋白血症
NADP H
2020/11/14
26
溶血性贫血—免疫溶血
红细胞的生成与破坏 红细胞的平均寿命约为120天。变形-脆性-破损，停滞在脾
和骨髓中被巨噬细胞所吞噬。 药物引起的溶血性贫血是因药物增加红细胞的破坏速率。 若红细胞生成速率>破坏速率，则能自身代偿，不发生贫
在特定造血微环境和多种因子调节下，沿髓系或淋巴细胞 系分化，先分化为各类血细胞的祖细胞，再进一步定向分 化为各类成熟血细胞。
造血祖细胞具有增殖能力，但缺乏多向分化能力，只能向 一个或几个血细胞系定向分化，也成为定向干细胞。
2020/11/14
13
血细胞的生成
(hematopoiesis)
红细胞系
β2
α2
2020/11/14
β1
血红蛋白的四聚体具有稳定的
结构，但与氧的亲合能力很弱。
当氧和血红蛋白分子中一个亚
基血红素铁结合后，就会引起
该亚基的构象发生改变，这个
亚基构象的改变又会引起另外
三个亚基相继发生变化、整个
α1
血红蛋白分子构象的改变，会 使所有亚基血红素铁原子的位
置都变得适于与氧结合，血红
血；否则发生贫血。 贫血是指单位容积循环血液内的血红蛋白量、红细胞数和
红细胞压积低于正常的病理状态。 药源性溶血性贫血(drug-induced hemolytic anemia,DHA)的