分子病

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分子病

一组因为凝血因子遗传性缺乏而引起的出血性疾病
患者表现为血凝过程受阻，常常在有伤口时，出血不
止。
血凝机制包括一系列蛋白水解酶活化过程的级联反应。
涉及十个左右凝血因子。
2 G 2 2 A
2
2
G
2
ζ2Aγ2
二、血红蛋白基因
珠蛋白基因特点排列紧密，有共同起源，含有假基因
α珠蛋白Gene 簇 7个基因，定位于——16p13
5`-ζ -ψζ -ψα
1
- ψ α2 -α2 -α1-θ - 3`
β珠蛋白Gene簇
6个基因，定位——11p15
5`-ψβ2 -ε- Gγ- Aγ-ψβ1 -δ -β -3`
珠蛋白基因簇
16p13
珠蛋白基因簇:
11ｐ15
二、Hb发育演变与遗传控制
Hb发育演变 ⑴ 胚胎早期先合成和→Hb GowerⅠ（ 2 2 ）同时或稍后合成和→Hb GowerⅡ （ 2 2 ） Hb Portland （ 2 2 ） ⑵ 12周时和逐渐消失，链迅速增加，
一、镰状细胞病
遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）形成原因：
链珠蛋白基因结构改变而致的一种疾病。链第
6位谷氨酸被缬氨酸取代，形成Hb S。谷氨酸为带负电荷的极性亲水氨基酸，而缬氨酸为不带电荷的非极性疏水氨基酸，这种位于血红蛋白表面的氨基酸的电荷改变，可使血红蛋白的溶解度大大降低在缺氧情况下，HbS聚合形成长棒状聚合物，使细胞镰变变形能力低引起血粘度增高，导致溶血、贫血、血管梗阻性继发症状。

医学遗传学名词解释(生化遗传学)

1、分子病（molecular disease）分子病是指基因突变使蛋白质的分子结构或合成的量异常直接引起机体功能障碍的一类疾病。包括血红蛋白病、血浆蛋白病、受体病、膜转运蛋白病、结构蛋自缺陷病、免疫球蛋白缺陷病等。

2、先大性代谢缺陷病（inborn errors of metabolism）先天性代谢缺陷也称遗传性酶病，指由于遗传上的原因（通常是基因突变）而造成的酶蛋白质分子结构或数量的异常所引起的疾病。

3、融合基因（fusion gene）融合基因指由两种不同基因的局部片段拼接而成的DNA片段。

4、血友病（hemophilia）血友病是一类遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，包括血友病A，血友病B及血友病C。

5、受体病（receptor disease）由于受体蛋白的遗传性缺陷导致的疾病称为受体病。

6、血红蛋白病（hemoglobinopathy）血红蛋白病是由于红蛋白分子合成异常引起的疾病，习惯上分为血红蛋白病和地中海贫血两类。

7、结构蛋白病（structural of protein disease）结构蛋自缺陷病是构成细胞的基本结构和骨架的蛋白的遗传性缺陷引起的疾病，主要包括胶原蛋自病、肌营养不良症等。

8、膜转运蛋白病（membranous transmitted protein disease）由于膜转运蛋白的遗传缺陷导致的疾病称为膜转运蛋白病。如胱氨酸尿症、囊性纤维样变及先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症等。

9、地中海贫血（tha1assemia ）地中海贫血是指由于某种或某些珠蛋白链合成速率降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过多，出现肽链数量的不平衡，而导致的溶血性贫血10、镰状细胞贫血（sick1e cel1 anemia）镰状细胞贫血是因β珠蛋白基因缺陷而引起的一种疾病，呈常染色体隐性遗传

分子病名词解释

分子病又称亚急性细胞性白血病，是一种儿童白血病，男女比例为3： 1。

分子病又称亚急性细胞性白血病，其实这类病与小儿急性白血病是不同的，因为患此病者都属于儿童，所以得名为“儿童急性白血病”。从西医角度看，急性白血病主要由于机体正常造血干细胞受到某些因素的影响，失去正常功能，致使白细胞增多而引起的疾病，但本质上属于造血系统的恶性肿瘤。儿童分子病可分为两型，一种为M型，另一种为L型，其临床表现均极似急性白血病，在诊断时不难鉴别。

在慢性期，儿童分子病不具备急性白血病的全部症状和体征，而出现骨骼及关节疼痛、食欲减退、乏力等类似“成人型”白血病的症状。慢性期的白血病患者一般都有一个共同点，就是血象都很高，骨髓穿刺检查白血病细胞(主要是原始和早幼粒细胞)非常高，达数十万至百余万，甚至几百万，而且不断进行着类似“强制性造血”的表现，所以一直认为它们是同一疾病，称之为“强直性白血病”。但是后来通过血象检查的变化可以明显区分儿童急性白血病和儿童分子病，特别是儿童急性白血病，往往伴有高热，而且脾脏肿大显著，容易识别。所以这类病也被称为“儿童亚急性白血病”。

分子病在我国发病率低，仅占白血病的0。 7%。西方报道M型约占5%-10%， L型占30%-40%。美国统计约20%。我国1985年的流行病学调查结果为L型20例，占2.6%， M型27例，占5%。本病

男性稍多于女性，发病年龄多在2-4岁，平均发病年龄(11±5)岁。病程在1～3个月左右，极少数为数年或10年以上。据统计，各型急性白血病中， M型发病率最高。其次为L型。原发性M型白血病约占70%-80%。 L型发病率较低，但近年来已逐渐上升。西方学者报道原发性L型白血病较多见，约占15%-20%。我国的统计资料与西方报道相近，其中M型约占90%-95%。临床上常有误诊。

分子病的定义

一、分子病的分类

分子病是指由于基因突变导致蛋白质或酶的结构异常，从而引起一系列的病理生理变化。根据其病因和临床表现，分子病可以分为以下几类：

1.血红蛋白病：由于血红蛋白的珠蛋白β链发生了突变，导致血红蛋白的结构异常，从而引起贫血、黄疸、脾肿大等症状。常见的血红蛋白病包括镰状细胞贫血、地中海贫血等。

2.囊性纤维化：囊性纤维化是由于囊性纤维化基因（CFTR基因）突变导致的遗传性疾病，主要累及肺部、肠道和胰腺等器官，引起呼吸困难、腹泻、胰腺炎等症状。

3.苯丙酮尿症：苯丙酮尿症是由于苯丙氨酸羟化酶基因突变导致苯丙氨酸代谢异常，从而引起智力低下、鼠尿臭味等症状。

4.免疫缺陷病：免疫缺陷病是由于免疫系统基因突变导致免疫功能缺陷，从而引起反复感染、自身免疫性疾病等症状。常见的免疫缺陷病包括先天性无丙种球蛋白血症、共济失调性毛细血管扩张症等。

5.其他分子病：除上述几种常见的分子病外，还有许多其他类型的分子病，如神经性疾病、代谢性疾病等。

二、分子病的诊断与治疗

对于分子病的诊断，主要依赖于基因检测和生化检测等方法。基因检测可以直接检测基因突变位点，从而确定病因；生化检测可以检测相关代谢产物和酶活性等指标，从而辅助诊断。

对于分子病的治疗，应根据不同类型采取不同的治疗方法。对于血红蛋白病和免疫缺陷病等，可以通过输血、免疫球蛋白替代等方法进行治疗；对于囊性纤维化等，可以使用CFTR调节剂等药物进行治疗；对于苯丙酮尿症等，应限制苯丙氨酸的摄入，并使用特殊配方奶粉进行治疗。

三、展望

随着基因组学和蛋白质组学等生物技术的不断发展，对分子病的认识将越来越深入。未来，针对不同类型的分子病，将会有更加精准的诊断和治疗方法。同时，随着基因治疗技术的发展，对一些严重的遗传性疾病，如囊性纤维化等，有望实现根治。然而，基因治疗技术仍存在一些挑战和风险，需要进一步研究和探索。

分子病-医学遗传学

16pter-p13.3
5‘
1 2 1
3’
13
1 31 32 99 100 141
β珠蛋白基因簇
定位于11p15.5（OMIM#141900）总长度为60kb 按5′→3′方向排列顺序为:5′-ε-Gγ-Aγ-δ-β-3′ 一条11号染色体有1个β基因(用βA表示),正常2n细胞有2个β基因
11p15.4-pter
❖ 正常Hb由一对相同α类链和一对相同非α链组成。
发育阶段胚胎
胎儿成人
血红蛋白类型 Hb Gower1 Hb Gower2 Hb Portland Hb F Hb A Hb A2
分子组成 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
11
（二）Hb的基因表达
❖ 珠蛋白基因组成— α珠蛋白基因簇和β珠蛋白基因簇
分子病
（P129–147）
1
本章主要内容
❖ 生化遗传病、分子病、酶蛋白病的基本概念 ❖ 血红蛋白病的发病机制
2
生化遗传病:
基因突变或基因缺陷导致其编码的蛋白质或酶的结构或合成数量异常,引起机体功能障碍而导致的疾病。
1、分子病 2、酶蛋白病（遗传性性酶病、先天性代谢缺陷病等）
3
分子病(molecular disease) :
子)
24
3、终止密码子突变:
终止密码子的某个碱基被替换后导致其成为一个编码氨基酸的密码子,使肽链合成延长，直到下一个终止密码子出现才停止翻译。 Hb–Constant Spring（Hb–CS）： α基因的142位密码子的TAA(终止密码子)→CAA(谷氨酰

以血红蛋白镰刀型贫血症为例阐述分子病的生物学过程

以血红蛋白镰刀型贫血症为例阐述分子病的

生物学过程

《分子病的生物学过程——以血红蛋白镰刀型贫血症为例》

简介：

血红蛋白镰刀型贫血症（Sickle Cell Anemia，SCA）是一种遗传性疾病，属于分子病范畴。本

文以SCA为例，探讨了分子病的生物学过程，揭示了疾病的发生机制和分子基础。

1. 天然突变：

SCA的发生与一种称为HbS（镰刀血红蛋白）的突变形式有关。在正常情况下，红细胞内的

血红蛋白以HbA形式存在，而在SCA患者中，由于遗传突变导致HbA基因变为HbS基因。

这种突变造成血红蛋白分子结构的改变，使之具有聚集成长的倾向。

2. 分子变化：

HbA由两个α和两个β亚基组成，而HbS由两个α和两个变异的βs亚基组成。在低氧环境下，HbS分子会发生极性氨基酸暴露，导致血红蛋白分子之间发生疏水性相互作用，结果聚集成长

形成红细胞变形。这些变形的红细胞比正常的红细胞更容易堵塞血管，引发严重的疼痛和组织缺氧。

3. 血液循环问题：

SCA患者的红细胞变形可导致血液黏稠度增加，减慢血液流动速度，增加血小板激活和血流

紊乱的概率。这些因素都增加了患者罹患血栓、中风和异常心脏功能的风险。

4. 分子调控：

SCA的分子病机制还涉及一系列的分子调控过程。例如，HbF（胎儿血红蛋白）对于减轻SCA 症状起到重要作用。正常情况下，随着年龄的增长，HbF会逐渐减少，而HbS的产量会逐渐

增加。然而，一些患者存在一种称为髓系舒适性突变的变异，使得HbF的产量维持在较高水平，一定程度上减轻了病情。

结论：

血红蛋白镰刀型贫血症是一种分子病，其生物学过程与HbS基因突变有关，导致血红蛋白分

分子病概念问题回答

分子病概念

分子病是指由基因突变或染色体异常引起的疾病，这些异常会导致蛋白质合成或代谢途径发生异常，从而导致疾病的发生。分子病的发现和研究已经成为现代医学的重要领域之一。

分子病的发现始于20世纪50年代，当时科学家们通过研究血红蛋白的结构和功能，发现了第一个分子病——镰状细胞贫血症。这种疾病是由一种基因突变引起的，导致血红蛋白分子的结构发生变化，从而使得红细胞变形成为镰状，导致贫血和其他严重的健康问题。

随着科技的进步，越来越多的分子病被发现和研究。例如，囊性纤维化是一种由CFTR基因突变引起的疾病，导致黏液在肺部和其他器官中积聚，引起呼吸系统和消化系统的问题。而亨廷顿病则是由HTT基因的突变引起的，导致神经细胞死亡和运动障碍等症状。

分子病的研究对于疾病的诊断、治疗和预防都具有重要意义。例如，通过对基因突变的检测，可以早期发现某些分子病的风险，从而采取相应的预防措施。同时，对于已经发生的分子病，研究人员可以通过针对基因或蛋白质的治疗手段来缓解症状或治愈疾病。

总之，分子病是一种由基因突变或染色体异常引起的疾病，其发现和研究对于现代医学的发展具有重要意义。随着科技的不断进步，我们相信将来会有更多的分子病被发现和治愈。

分子病

2.β地中海贫血重型β地贫轻型β地贫
中间型β地贫遗传性胎儿Hb持续增多症
(1)重型β地贫
发病机制:基因型为β0/β0或β0/β+, β0/β0不能合成β链,β0/β+ 能合成少量的β链,α链“过剩”沉积于红细胞膜上,引起严重溶血反应,同时HbF升高
川北医学院
去铁敏
分子病与代谢缺陷病
地中海贫血面容进行性溶血性贫血、肝脾肿大、骨质疏松、鼻塌眼肿、上颌前突、头大额隆、眼距过宽等。
突变
分子病与代谢缺陷病
CTC GAG
TTC AAG
单个碱基替换示意图
2.Hb Bristol不稳定血红蛋白病发病机制: 血红蛋白β67缬氨酸→蛋氨酸, 导致血红蛋白分子稳定性减低, 形成 Heinz小体。遗传方式： AD不完全显性血红蛋白 β67缬氨酸→天冬氨酸
3.血红蛋白M（HbM）病发病机制:珠蛋白链中与血红素铁原子连接的组氨酸被其他氨基酸替代, 使Fe2+变成Fe3+,形成高铁血红蛋白。遗传方式：AD
川北医学院
分子病与代谢缺陷病
川北医学院
低密度脂蛋白(LDL) LDL受体
(+) 分子病与代谢缺陷病
溶酶体酶水解
脂酰辅酶A 胆固醇脂酰转移酶
β-羟基β-甲基戊二酰辅酶A还原酶
释放胆固醇胆固醇酯化

分子病的名词解释

分子病是指由于分子水平的遗传变异或突变引起的疾病。分子病的发生机制是基因或蛋白质功能异常，导致机体代谢、信号传导、细胞增殖等生理过程异常，从而引起疾病。分子病包括单基因遗传病、染色体异常疾病、多基因遗传病以及获得性疾病等。

单基因遗传病是由单个基因突变引起的疾病。这些基因突变可以是点突变、缺失、插入、重复、移位等。单基因遗传病的遗传方式主要有常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X染色体连锁遗传、Y

染色体遗传等多种。单基因遗传病的临床表现具有明显的家族聚集性和遗传规律性，包括遗传性疾病、血液病、神经系统疾病、代谢性疾病等。

染色体异常疾病是由染色体数目、结构异常引起的疾病。染色体异常疾病的发生机制包括染色体数目异常、染色体结构异常、染色体易位、染色体缺失、染色体重复等。染色体异常疾病的遗传方式主要有常染色体异常、性染色体异常、嵌合体染色体异常等。染色体异常疾病的临床表现具有异常的染色体数目、结构、形态等特征，包括唐氏综合征、爱德华综合征、普氏综合征等。

多基因遗传病是由多个基因突变共同引起的疾病。多基因遗传病的发生机制是多个基因的功能异常导致机体代谢、信号传导、细胞增殖等生理过程异常。多基因遗传病的遗传方式主要有多基因显性遗传、多基因隐性遗传、复杂遗传等。多基因遗传病的临床表现具有多样性和复杂性，包括肿瘤、心血管疾病、糖尿病、精神疾病等。

获得性疾病是由环境因素、生活方式、遗传因素等引起的疾病。获得性疾病的发生机制是环境因素、生活方式、遗传因素等多种因素共同作用导致机体代谢、信号传导、细胞增殖等生理过程异常。获得性疾病的临床表现具有多样性和复杂性，包括心脑血管疾病、肝病、肾病、呼吸系统疾病等。

分子病moleculardiease

分子病这一概念是由Pauling其同事于1949年提出的。分子病是指由于基因的突变引起了蛋白质分子结构的改变而导致的疾病，如镰形细胞贫血（sickle cell anenia）。

附注：镰刀形贫血是J.Herrick首次报导。他发现患有这种病人的红细胞在缺氧时不是球形的，而呈镰刀形。镰刀形细胞比正常细胞要脆弱得多，容易破裂。1949年P auling等通过正常人和镰刀形贫血患者之间血红蛋白的自由泳动率差异分析，证明了镰刀形贫血是一种由于蛋白质结构改变而引起的分子病。他们从正常人，患者及杂合体分离了血红蛋白，然后进行电泳，结果如图7-15所示。正常人的血红蛋白（Hb-A）只有一条带，移动较慢；患者的血红蛋白（Hb-S）也只有一条带，移动较快；而杂合体的血红蛋白出现2条带，迁移率分别和Hb-A,Hb-S相同，他们认为镰刀形贫血是由于突变引起了血红蛋白结构改变的结果。这个实验第一次证明蛋白质的结构是由单个基因控制的。

1957年V.m..Ingram又证明了镰刀形贫血患者仅仅是单个氨基酸替换。

人类的血红蛋白由珠蛋白和血红素（neme）所构成。珠蛋白共有四条肽链，二条α链，二条β链。α链有141个氨基组成, β链有146个氨基酸组成。每一条肽链都和1个扁平状的血红素结合，构成一个血红蛋白单体。

现在已知α链是由位于16号染色体上的α基因控制合成；而β键是由位于11号染色体上的β基因控制合成。由于α和β链基因的缺陷会导致α链的缺乏产生了血红蛋白病，分别称为α地中海贫血和β地中海贫血。此类血红蛋白病是由于血红蛋白合成数量的异常，而另一类是由于基因的突变引起了血红蛋白结构的异常。在人类中现已发现13种异常，镰刀形贫血是其中一种，它的β链第6位的谷氨酸被缬氨酸替代，纯合的Hbs血中的Hbs蛋白含量达90%以上，出现镰刀形贫血，大

分子病

智力低下儿童中0.5-1%患此病
2）发病机理：
苯丙氨酸羟化酶缺乏（12q24）血中苯丙氨酸含量高达50-100mg/dl(1-3) 汗液、尿液中苯丙酮酸含量高
蛋白质
邻酪氨酸苯丙氨酸
苯丙氨酸羟化酶邻-羟苯丙酮酸苯乳酸
酪氨酸
酪氨酸酶
白化
旁路产物
尿、汗液腐臭
谷氨酸 γ-氨基丁酸 L- 谷氨酸脱羧酶
分
子
病
(molecular disease)
1949年Pauling等发现了镰形红细胞贫血病， 1956年Ingram测定了血红蛋白的氨基酸取代。
1948年Gibson发现了第一例先天性代谢缺陷.
概念
由于基因突变导致蛋白质分子结构和合成量异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病。
两度获得诺贝尔奖的 Pauling提出了“分子病”的概念
（三）常见血红蛋白病
1、镰形细胞贫血症(sickle cell anemia) （1）主要临床表现
红细胞镰形溶血性贫血组织坏死
痛性危象
（2）发病机制
β 6 谷缬
电荷改变溶解度降低
HbS聚集为棒状
溶血
组织缺氧坏死骨骼腹部疼痛
镰型红细胞
(3)镰红细胞贫基因诊断
(4)分布
非洲镰红细胞贫血发病的分布
蚕豆症

常见分子病的发病机理及可能的治疗方法.ppt

Hb-A 缬-组-亮-苏-脯-谷-谷-赖-
Hb-S 缬-组-亮-苏-脯-缬-谷-赖-
12345678
镰刀状红细胞贫血症
因为谷氨酸是二羧基酸而缬氨酸是中性氨基酸, 取代的结果降低Hb-S的负电荷,使得两者在电泳中能够分离。
肽链中这种疏水性侧链的缬氨酸取代亲水性谷氨酸,使相邻的四聚体特殊部位易于结合,分子间以此疏水性相互作用方式最终可形成14条链的联合体。
分子病
分子病是指人类遗传物质脱氧核糖核酸（DNA）缺陷，导致人类体内某种特殊的蛋白质和酶的结构和功能发生异常，从而引起的一类疾病的总称。
引起分子病的主要有以下原因：a.单个氨基酸发生突变，造成蛋白质功能结构不同。b.由蛋白质空间构象或折叠改变引发的一系列“折叠病”或“构象病”。c.基因突变也会对蛋白质结构产生影响，最终导致“分子病”的发生。
血友病是一组先天性凝血因子缺乏，以致出血性疾病。
先天性因子Ⅷ缺乏为典型的性联隐性遗传，由女性传递，男性发病，因为控制因子Ⅷ凝血成分合成的基因位于X染色体。约30％无家族史，其发病可能因基因突变所致。
因子Ⅸ缺乏的遗传方式与血友病甲相同，但女性传递者中，因子Ⅸ水平较低，有出血倾向。
因子XI缺乏，均导致血液凝血活酶形成发生障碍，凝血酶原不能转变为凝血酶，纤维蛋白原也不能转变为纤维蛋白而易发生出血。 return

蛋白质工程专题-蛋白质折叠病

发现普里昂病毒的意义
正常人与动物细胞内都有普里昂蛋白存在，
不明原因作用下它的立体结构发生变化，变成有传染性的蛋白，患者体内不产生免疫反应和抗体，因此无法监测。
普里昂病毒的出现是对生物法则(核酸决定一
切)提出的挑战。人和动物正常的神经细胞里都有普里昂蛋白，它的功能不清楚，在什么情况下变成了普里昂病毒，这是个谜，目前许多国家正在研究其中的机理。
12
三个典型的非炎性病理变化：
• 出现双边对称的神经空泡。这是牛海绵状脑病的主要空泡病变。牛海绵状脑病很少见有其他类型的大空泡
• 星型细胞肥大常伴随于空泡的形成 • 大脑淀粉样病变
13
分子病理学变化

从染病的牛ห้องสมุดไป่ตู้组织提取液中含有大量的异常纤维(SAF)，可用电镜负染技术观察到。
SAF容易从正常的膜糖蛋白（PrP）中提取，
Hb-A 缬-组-亮-苏-脯-谷-谷-赖Hb-S 缬-组-亮-苏-脯-缬-谷-赖1 2 3 4 5 6 7 8
4
先天性缺陷型糖尿病
机理：
胰岛素分子中B链第24或25位的氨基酸都为Phe(苯丙氨酸)，被Ile(异亮氨酸)所取代，致使胰脏分泌出来的胰岛素一级结构发生改变，不具有生物活性，失去了胰岛素在人体内的调节功能。
15
正常与变异的Prion蛋白
正常和变异的Prion成分相同，都由253个氨基酸构成。正常普里昂：氨基酸链扭曲折叠成为“阿尔法螺旋构造”的特殊结构，这种结构比较脆弱，容易发生变异。变异普里昂：具有非常稳定的“贝塔板状构造”，能够促使正常普里昂发生变异，形成粉状纤维，杀死神经细胞。病变普里昂蛋白只要通过接触其他正常蛋白就 16 可以把它们也带坏。

分子病

• 在氧分压低时（如血液流至毛细血管处），HbS会形成棒状凝胶结构，使红细胞镰变，变形性降低而被网状内皮系统清除，引起溶血；同时，由于红细胞的溶血使血液粘度增高，又加重了微循环缺氧，如果缺氧状况得不到改善则会促使更多的红细胞发生镰变，最终导致微循环阻塞。
•
分子病— 分子病—镰刀型红细胞贫血病
分子病— 分子病—家族性高胆固醇血症
• 受体病：由于受体基因突变导致受体缺失、减少、结构异常所引起的遗传性疾病。 • 家族性高胆固醇血症：由于细胞膜表面低密度脂蛋白（LDL）受体的缺乏或缺陷，使胆固醇在细胞和血浆内累积所导致的疾病。 • 该病为常染色体不完全显性遗传，杂合子多见，发生率为1/500。纯合子患者极少，发生率为1/250 000。
分子病— 分子病—概念
• 广义的分子病是指由于基因突变引起其所控制合成的蛋白质分子的结构和数量异常，进而导致人体结构与功能随之发生变异所引起的疾病。 • 狭义的分子病主要指非酶类蛋白异常所致的疾病。
分子病— 分子病—历史
• 对人类分子病的研究始于1910年，Herrick在一位贫血患者的血液中首次发现了镰形红细胞。 • 1949年Pauling 等在研究镰形细胞贫血时，发现患者血红蛋白电泳迁移率较正常人的血红蛋白慢，提示这种血红蛋白分子存在化学结构上差异，针对这种现象，Pauling及其合作者提出了分子病（molecular disease）的概念。 • 1956年Ingram用实验证实，镰形细胞贫血患者的血红蛋白的一个氨基酸发生了改变。

分子病

分子病（molecular disease）由于遗传上的原因而造成的蛋白质分子结构或合

成量的异常所引起的疾病。蛋白质分子是由基因编码的，即由脱氧核糖核酸（DNA）分子上的碱基顺序决定的。如果DNA分子的碱基种类或顺序发生变化，那么由它所编码的蛋白质分子的结构就发生相应的变化，严重的蛋白质分子异常可导致疾病的发生。实际上任何由遗传原因引起的蛋白质功能异常所带来的疾病都是分子病，但习惯上把酶蛋白分子催化功能异常引起的疾病归属于先天性代谢缺陷而把除了酶蛋白以

外的其他蛋白质异常引起的疾病称为分子病。

分子病这一名词是1949年美国化学家L．C．波林在研究镰形细胞贫血症时提出的，他发现患者的异常血红蛋白β链N端的第6位的谷氨酸被缬氨酸所替代并把它称为血红蛋白S（HbS）。迄今已发现的血红蛋白异常达300多种，包括由于血红蛋白分子结构异常导致的异常血红蛋白病和血红蛋白肽链合成速率异常导致的血红蛋

白病如地中海贫血。

分子病除了血红蛋白病以外，还有各种血浆白蛋白异常、球蛋白异常、脂蛋白异常、铜蓝蛋白异常、转铁蛋白异常、补体异常、受体蛋白异常等。

目前已能应用遗传工程的方法作血红蛋白病等分子病的产前诊断（见重组DNA 技术）。例如α-地中海贫血（巴特氏胎儿水肿综合征）是由4个α结构基因全部缺失引起的。通过分析羊水中胎儿脱屑细胞的DNA分子是否存在α珠蛋白基因即可诊断本病。分析时先提取人类α珠蛋白信使核糖核酸（mRNA），用反向转录酶制备互补DNA（cDNA），再将cDNA用32P标记，然后与从羊水细胞中分离获得的DNA 进行分子杂交，再用放射自显影的吸印法来检查，即可判定是否有珠蛋白基因存在。

分子病与先天性代谢缺陷病

（3）血红蛋白M病：珠蛋白基因突变使血红蛋白和亚铁离子结合的正常氨基酸被另一个不同氨基酸取代，导致亚铁离子变为铁离子，使部分铁原子变为稳定的高铁状态，影响了血红素和氧的结合能力，导致组织缺氧。本病为常染色体显性遗传。
(一) 血红蛋白病
3.地中海贫血地中海贫血为珠蛋白基因突变导致蛋白肽链合成量异常而引起的贫血症。
(二) 血浆蛋白病
血友病A由抗血友病球蛋白(AHG)基因（又称FⅧ 基因）缺陷所致，为X连锁隐性遗传病，基因定位在Xq28。临床表现为反复发作出血，通常是自发性或有轻微创伤引起。出血发生在粘膜、皮下、肌肉间、内脏器官等处，关节腔的反复出血可引起关节积血和变形。
(三) 受体蛋白病
家族性高胆固醇血症由于低密度脂蛋白受体(LDLR)基因 (19p13.1-13.3)缺陷所致，导致LDLR缺如或异常，体内低密度脂蛋白代谢障碍，血浆总胆固醇和低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）水平升高。过量的LDL-C沉积于吞噬细胞和其他细胞，形成黄色瘤和粥样斑块，导致心血管疾病。该病一般为常染色体显性遗传，也有隐性遗传和多基因遗传等遗传异质性。临床表现为血液中胆固醇含量升高，皮肤、肘部、膝下、眼睑等处有黄瘤形成，胆固醇在角膜浸润则形成角膜弓，沉积在冠状动脉则发生冠心病。
B.移码突变：珠蛋白的正常序列中插入或缺失1~2个碱基，使变化点以下的氨基酸顺序发生改变。