中山大学药剂学课件 第十二章药物制剂的稳定性

4.微量金属离子：对氧化反应有催化作用。 5.光线：能激发氧化反应，加速药物分解，这种由 光线导致的降解称为光化降解，这种易被光降解 的物质叫做光敏感物质。如氯丙嗪、异丙嗪、VC、 VA、VB、氢化可的松、强的松等。故有些药物需 避光保存。 6.包装材料：药物包装既要排除热、光、水汽及空 气的干扰。又要避免包装材料与药物制剂的相互 作用
2.反应级数：参加反应的分子数之和。 有零级、一级或表观一级和二级反应。 零级：反应速度方程式为C-C0= -kt， 半衰期t1/2=C0/（2k）， 有效期t 0.9=C0/（10k） 一级或表观一级： lgC= -kt/2.303+lgC0 半衰期t1/2=0.693/k， 有效期t 0.9=0.1054/k
第十二章 药物制剂的稳定性
制剂研究和生产中的重要环节。 所以，这里的稳定讲的是药物在体外 的稳定情况，包括药物在化学、物理和生 物学三个方面的内容，其中物理和生物学 的内容在前面有关章节针对不同剂型分别 作了详细说明，现仅对其化学稳定性进行 研究。
第一节 化学动力学基本概念
化学动力学是制剂稳定性加速试验的理 论依据。运用化学动力学原理可以研究： 预测药物的降解速度，预测其贮存的有效 期；影响反应速度的因素。 1.反应速度：单位时间、单位体积中反应物 下降的量，或产物生成量。反应速度与反 应物浓度之间的关系： -dC/dt=kCn。 其中k是反应速度常数，C是t时间反应物的 浓度，n是反应级数。
四、经典恒温法 在实际研究工作中可采用经典恒温法，特别 对水溶液的药物制剂，预测有效期，有一定参考 价值。 依据：Arrhenius的指数定律K=e-E/RT，其对 数形式为logK=-E/（2.303RT）+logA， (式中K是速度常数，A是频率因子，E为活化能， R为气体常数，T为绝对温度) 以logK对1/T作图，斜率为-E/（2.303R）， 由此可算出活化能E。若将直线外推至室温，就 可得出室温时的速度常数K25。由此可求出分解 10%所需的时间即t0.9（t0.9=0.1054/K ）或室温贮 存若干时间后残余药物的浓度。
第二节 制剂中药物的降解途径
一、水解：主要有酯类（包括内酯）、酰胺类 （包括内酰胺）易水解。 1.酯类药物：在水溶液中很易水解成醇和酸， 往往使溶液PH值下降。如盐酸普鲁卡因水 解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇而失效。 属于这类药物的还有盐酸丁卡因、盐酸可卡 因、硫酸阿托品等。 内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。 如毛果芸香碱。
（一）液体制剂 1.调节PH：找出最稳定的PH范围，并调节PH， 同时要考虑稳定性、溶解度和疗效三个方 面。最常用的调节剂有HCl和NaOH。 2.充惰性气体：在容器空间及溶液中如加入 CO2和N2气，可置换其中的氧。 CO2有改变 溶液PH、可能产生某些沉淀的缺点。 。
3.加入附加剂：如抗氧剂、螯合剂、抗光解剂 等。 4.改变溶剂组成：针对易水解的药物，可改变 溶剂的组成来提高稳定性。 5.改变剂型：制成固体剂型、混悬液、制成微 囊或包合物等
第四节 延缓药物降解的措施
影响因素应采用相应方法予以解决，同时还 需作进一步讨论： ★凡在水溶液中不稳定的药物，一般制成固体制剂。 如片剂、胶ห้องสมุดไป่ตู้、颗粒剂、粉针等。 ★制成微囊或包合物可增加稳定性， ★对湿热不稳定的药物，可采用直接压片或干法制 粒，包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一。 ★制成水难溶性盐可增加稳定性。
第三节 影响药物降解的因素
一、处方因素 1. PH值：主要表现在特殊酸碱催化（受H+或 OH-催化，如酯类、酰胺类）和广义酸碱催 化（给予或接受质子的物质）。能影响某些 药物的水解速度。
第三节 影响药物降解的因素
2. 溶剂：由于溶剂分子与药物分子发生作用，能使降 解反应中的活化能、频率因子改变。属于离子反应 的，溶剂的介电常数则对降解反应有显著的影响， 离子电荷相同时，选择介电常数高的溶剂如极性低 的溶剂，可使反应速度增加；离子电荷相反时，选 择介电常数低的溶剂如极性溶剂，也可使反应速度 增加。 3. 离子强度：在制剂处方中，往往加入电解质调节等 渗，或缓冲剂调节PH，和加入抗氧剂，因而离子的 强度影响药物降解速度。离子或药物中带相同电荷， 降解速度与离子强度成正比；若电荷相反，离子强 度增加可降低降解速度。
五、固体制剂稳定性实验的特殊要求和方法
1.特殊要求： ①水分对固体药物稳定性影响比较大，所以每个样品 必须测定水分。 ②样品必须密封容器（开口容器在密封容器内）。 ③测定含量和水分的样品，要分别单次包装。 ④固体制剂样品含量应与该批次产品均匀性一致。 ⑤要选择药物合适的颗粒。 ⑥通常实验温度不宜过高，以60℃以下为宜。
二、加速试验法
加速试验即在较高温度、较高湿度及强光条 件下进行实验，以预测药物在自然条件下的稳定 性。加速试验主要用于：①试制时用以筛选处方, 生产时改进处方和工艺。②预测有效期。 1.温度加速实验： 恒温恒湿试验法、变温法、经典法等。 2.湿度加速实验： 带包装湿度加速实验和去包装湿度加速实验。 3.光加速实验： 在光加速实验橱中进行，要求照度为20004000LX，光照时间为10天。
三、留样观察法： 属于长期试验，是在接近药品实际贮存条件 下进行的，其目的是为制订药物的有效期提供依 据。原料药和药物制剂均需进行长期试验，供试 品3批，市售包装。将供试品置于通常室温条件下， 在0、1、2、3、6、12、18、24、36个月，取样 测定其有关质量指标。如注射剂检查其外观、含 量、PH、澄明度、并进行无菌检查和分解产物等。 该法简单易行，但费时，不易及时发现、纠正出 现的问题。 以上几种试验方法主要用于新药申请。
2.特殊方法：有热分析法、漫反射光谱法、薄层层 析法等。热分析法以差示热分析法和差示扫描量 热法为常用。 差热分析是在程序控制温度下，测定试样与参比 物之温差随温度变化的一种技术。差示扫描量热 法则是在程序控制温度下测量输入到参比物和试 样的能量随温度变化的一种分析方法。
复习题
一、名词解释 1. pHm 2. 广义酸碱催化 3. 晶型 4. 抗氧剂 5. 协同剂 二、思考题 1. 制剂中药物化学降解的途径有哪些？试分别举例 说明。 2. 影响药物降解的处方因素有哪些？外界因素有哪 些？试分别叙述解决方法。 3. 药物稳定性试验方法有哪些？试分别叙述之。 4. 固体制剂稳定性的特点有哪些？ 5. 稳定性研究范围主要包括哪几个方面？
二、氧化：如酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮 类、噻嗪类药物易氧化。 1.酚类药物：具酚羟基，如肾上腺素、左旋多 巴、吗啡、水杨酸钠等，氧化后酚羟基变成 醌式结构。 2.烯醇类药物：如维生素C。 3.其它药物：磺胺类如磺胺嘧啶钠，吡唑酮类 如氨基比林、安乃近，塞嗪类如盐酸氯丙嗪、 盐酸异丙嗪等都易氧化。
4.表面活性剂：一些容易水解的药物，加入表面活 性剂可使稳定性增强。 5.赋形剂或附加剂：如维生素U片采用糖粉和淀粉为 赋形剂时产品变色；附加剂最常用的是表面活性 剂，加入表面活性剂一般可增加稳定性，但吐温80可使维生素D稳定性下降。 6.水分：水是化学反应的介质，大多数药物降解或 氧化都需要水。固体药物吸水后，可加速降解。 温度和水是影响固体药物稳定性的两个重要因素。
2.高湿度试验：供试品开口置恒湿密闭容器中，在 25 ℃分别于相对湿度（75±5）%及（90±5）% 下放置10天，于第五、十天取样检测，并准确称 量试验前后供试品重量考察其吸湿潮解性能。 3.强光照射试验：供试品开口置适宜的光照仪器内， 于照度为4500 ±500 lx下放置10天，于第五、十 天取样检测，特别注意其外观的变化。
二、外界因素 1.温度：一般说来，温度升高，反应速度加快，根 据Wan`t-Hoff经验规则，温度每升高10℃，反应速 度约增加2-4倍。 2.水分：水是化学反应的介质，大多数药物降解或 氧化都需要水。固体药物吸水后，可加速降解。 温度和水是影响固体药物稳定性的两个重要因素。 3.氧：引起药物制剂氧化的重要因素。
（二）固体制剂 1.加入干燥剂：吸附水分。 2.改变生产工艺：对热不稳定的，直接压片；包衣； 制成微囊片，即将药物制成微囊后再压片。 3.改变剂型：如硝酸甘油片剂改成膜剂，稳定性提 高很多。 4.制成稳定的衍生物：成盐、成酯和酰胺化等。如 阿托品的硫酸盐。 5.改善包装：对固体制剂的稳定性相当重要。选用 包装材料时，要通过装样试验进行比较。
2.酰胺类药物：水解生成酸和胺，有内酰胺 结构的药物，水解后易开环失效。如氯霉 素比青霉素类稳定，但其水溶液很易分解， 生成氨基物与二氯乙酸。青霉素和头孢菌 素存在不稳定的β-内酰胺环，在H+或OH－ 影响下，易裂环失效。巴比妥类在碱性溶 液中易水解。 3.其它药物：如阿糖胞苷、维生素B、安定、 碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。
第五节 药物制剂稳定性实验方法
稳定性试验的目的： 考察原料药或药物制剂在温度、湿度、 光线的影响下随时间变化的规律，为药品的 生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据， 同时通过试验建立药品的有效期。
基本要求： ①稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期 试验。影响因素试验适用原料药的考察，用同一 批原料药作为供试品。加速试验与长期试验适用 原料药和药物制剂，要求用三批供试品进行。 ②供试品应是一定规模生产的（如片剂在1000020000片以上），其处方和工艺应与大生产一致。 ③供试品的质量标准应适合临床需要。 ④供试品的包装材料和容器应与上市产品一致。 ⑤稳定性实验所用分析方法应专属性强、准确、精 密、灵敏。
一、影响因素试验
属于强化试验，在比加速试验更激烈的条件下进行， 原料药要求进行此项试验目的是探讨药物的固有稳 定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径 与分解产物。 1.高温试验：供试品开口置适宜的洁净容器中，60℃ 下放置10天，于第五、十天取样检测，并准确称量 试验前后供试品重量考察其风化失重情况。若有明 显变化，则在40 ℃ 下同法进行试验。
三、其它途径： 1.异构化：光学异构化（包括外消旋化作用 和差向异构）如四环素在酸性条件下发生 异构化； 几何异构化如维生素A的活性形式 是全反式。 2.聚合：两个或多个分子结合成复杂分子。 如氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能 发生聚合反应。 3.脱羧：对氨基水杨酸钠在光、热、水分存 在条件下易脱羧，生成间氨基酚。