他汀类药物多效性的新概念
他汀类药物多效性
立普妥®代谢产物抗氧化作用 立普妥 代谢产物抗氧化作用 具有其它他汀无可比拟的优势
60 50
† †与对照组相比 与对照组相比P<0.01
抑制氧化生成 (%)
40 30 20
† †
10 0 立普妥®代谢产物 立普妥®原体 -10 洛伐他汀
累积事件％ 累积事件％
10 8 6 4 2 0
100
n=32
50 ★
n=42
0
0%
0%
-50
轻度
中度
重度
轻度
中度 事件风险
重度
对乙酰胆碱的反应
重度内皮功能不良6名发生了10次心脏事件
Circulation 2000;101:948
他汀对内皮功能的非血脂依赖作用
20例 心功能 III 级慢性心衰患者，LDL-C 水平正常 例 级慢性心衰患者，
*
*
Cholesterol
80mg 30d * *
Pre 1 2 3
*
4
*
0
1 2 3
4
使用阿托伐他汀的时间（ 使用阿托伐他汀的时间（天）
LAUFS U et al. Am J Cardiol 88:1306, 2001
停用阿托伐他汀的时间（ 停用阿托伐他汀的时间（天）
*p<0.05 vs. Day 0, #p<0.05 vs. Day 1
†
*p < 0.001, **p < 0.001 and † p < 0.0001 versus Control
Mason RP et al. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):11F
他汀类药物临床多效性研究进展
他汀类药物是3-羟基-3-二酰辅酶A 还原酶抑制剂(A 3-hydroxy -3-methyl glutaryl coenzyme A reductasem,HMG -CoA)，能够发挥限制人体肝脏甾醇生物合成步骤达到增加低密度脂蛋白受体基因表达，最终降低其水平，缓解动脉粥样硬化症状的作用。
他汀类药物最早由美国食品药品管理局在1987年批准，上市并得到广泛应用后证实其降低血脂水平的作用，也就此奠定他汀类药物对于心血管疾病一、二级预防的地位。
但在最新的研究报告中提出，他汀类药物除了会影响人类脂类水平外，还有多效性的特点，通过抗氧化应激和抗炎发挥抗血栓、改善内皮功能等效果，作用发挥的机制在于抑制甲羟戊酸参与细胞信号转导、细胞分化增殖等关键生物学内容。
另外，他汀类药物还在白细胞介素、转化生长因子、过氧化物酶体增殖受体等当中发挥重要作用。
他汀类药物通常分为亲脂性他汀和亲水性他汀，前者包括辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀或西立伐他汀，后者如普伐他汀、瑞舒罚他汀等等，他汀类药物应用后主要抑制3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A ，待其转化甲羟戊酸，下游胆固醇生物合成和胆固醇合成减少，于是肝细胞中胆固醇水平下降，导致肝细胞表面低密度脂蛋白受体表达增加，于是在血液中摄取的低密度蛋白(Low Density Lipoprotein,LDL)进一步增多，形成循环，水平下降。
他汀类药物会抑制胆固醇合成，也会使得胆固醇合成的途径中异戊二烯的产生减少，于是蛋白质活性降低，细胞不断生长、增殖、凋亡，功能发生变化。
他汀类在抑制蛋白活性后，人体血管内皮功能改善，减轻氧化应急，也抑制患者动脉粥样硬化的发展。
1 心血管系统疾病中应用他汀类药物的效果1.1 他汀类药物发挥降压及保护心肌的效果 临床应用中，他汀类药物能够对小三磷酸鸟苷进行调节，与蛋白结合从而降低血管紧张素Ⅱ和Ⅰ型受体表达，进而与ACEI 联合表现较高降压效果。
此外，因为酶Ras 相关C3肉毒毒素底物1(Rac1)参与介导烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化多元复合酶的激活，应用他汀类药物抑制Rac1，减少Ang Ⅱ诱导心肌细胞与血管平滑肌细胞过氧化物产生的作用，发挥抗氧化应激功效。
临床药学--文献汇报：他汀类药物多效性的研究进展-4
结论：如果在肺炎确诊时就建立长期的他汀类药物治疗计划，可以明显降低 患者在6个月内的死亡风险。由于他汀类药物价格低廉，安全性和耐受性均较 好，为了确定在肺炎患者治疗初期使用他汀类药物是否能有更多的获益，一 项针对肺炎患者、随机化设计、短期服用他汀类药物进行治疗干预的临床试 验已经获准进行。
他汀类药物围手术期治疗获益的主要多效性
结论：该数据证实使用他汀可以减少C艰难梭菌感染风险,与越来越多
实验的文献相一致。他汀的多效性可以为抗C艰难梭菌感染提供防护 作用。
他汀类药物可以降低入院患者感染C艰难梭菌的风险
小 结
他汀类药物的多效性使其逐渐向各个治疗领域渗透，但在 学者尝试将他汀运用于各个领域的同时，则意味着将会出现更 多的合并用药，势必会增加用药风险，如何趋利避害，避免不
罗俊等.心血管病学研究进展. 2010;31(6):872-4.
他汀类药物多效性的含义及原理
目前认为他汀类药物多效性主要是通过抑制异戊二烯 类 的合成 。 异戊二烯类化合物来自胆固醇生物合成通路中的中间 产物，这些中间产物是许多蛋白质翻译修饰的重要脂质连接 分子，这些分子在细胞生长中和信号转导通路中起基础作用。
题目：术前他汀类药物的使用和术后急性肾损伤
术前他汀类药物的使用和术后急性肾损伤（Preoperative Statin Use and Postoperative Acute Kidney Injury）
他汀类药物有益于肾功能改善
方法：回顾了一个包括98939名患者的队列，患者为2000~2010年间经 历了一个主要的开放性腹部、心脏、胸或血管手术。根据手术类型、 基线时的肾功能、入院至手术的天数和基于人口统计学、并发症和共 用药物的倾向得分，将他汀类药物使用者与未使用者进行配对匹配。 急性肾损伤根据急性肾损伤类型和风险-损伤-衰竭阶段系统，提出的 检测血清肌酐变化的方法以及是否需要肾脏替代疗法来确定。采用条 件逻辑回归评估他汀类药物使用和急性肾损伤之间的关联性。
他汀类药物多效性及在心力衰竭中的应用
Ｄｅ ａｒｍｅ ｔ ｆ ａ ｄ ｏｏ ｙ，Ｔ ｅＳ ｃ ｎ ｐ ｔ ｎ Ｃ ｒ ｉｌｇ ｏ ｈ ｅｏ ｄ Ａ｛｛ｌａ ｅ ｓ ｔｌｏ ｑ ３ｎＭｅ ｃ ｌＵｎ ｖ ｒｉ ｉ ｔｄ Ｈｏｐｉ ｆ１ｉｎ ｉ ｄｉａ ｉｅｓｔ ａ ｙ，Ｔｉｎ ｉ ｎｔｔ ｔ ｆ ａ ｊｎＩ ｓｉ ｅｏ ｕ
ＨＦ进 展 。
因 子 分 泌 而 达 到抗 炎 目的 。 １ 他汀类药物多效性在 Ｈ Ｆ中 的 作 用 机 制
１ １ 改 善 内 皮 功 能 ．
此 外 ， 汀 类 药 物 能 够 减 少 炎 症 反 应 标 记 物 高 敏 ｃ反 他 应 蛋 白 的水 平 ， 够 抑 制 致 炎 细 胞 因 子 的 释放 和 单 核 细 胞 的 能 黏 附及 抑 制 Ｃ ４ － Ｄ ０配 体 的 表 达 ， 少 ＴＨＰ １ 核 细 胞 Ｄ ０Ｃ ４ 减 －单 中基 质 金 属 蛋 白酶 的水 平 ， 挥 抗 炎 作 用 并 在 ＨＦ 中获 益 。 发
Ｉ 一 同 发 挥 负 性 肌 力 作 用 引 起 心 功 能 的损 害 。现 研 究 证 Ｌ ６协
明， 汀 类 药 物 具 有 抗 炎 作 用 ， 降 低 心 力 衰 竭 心 肌 中 他 可 Ｔ — 、 一 水 平 。他 汀类 药 物抗 炎 的 机 制 与 调 节 炎 性 ＮＦａ Ｉ ６的 Ｌ ］ 核 转 录 因 子 ｘ （ ＿Ｂ 有 关 ， 汀 类 药 物 可 降 低 Ｒｈ Ｂ ＮＦ ） 他 ｏ蛋 白 的 异戊 二烯 化 ， Ｒ ｏ蛋 白不 能 附 着 于 细 胞 膜 ， 低 了 Ｒ ｏ 使 ｈ 降 ｈ
杨 艳 华 综 述 王 林 审 校
摘 要 ：他 汀类 药物 除 降脂 作 用 外 ， 有 多效 的非 调 脂 作 用 。近 年 来 很 多基 础 和 临床 研 究 都 表 明他 汀 类 药 物 多 效 性 还 对 心 力 衰 竭 的 防治 有 益 。本 文 就 他 汀 类 药 物 多 效 性 在 心 力 衰 竭 中的 临 床 应 用 作 一 综 述 。 关键 词 ：他 汀类 药 物 ； 多效 性 ； 心 力 衰 竭 文 献 标 识 码 ：Ａ 文 章 编 号 ：１ ０—４ ０ （０ ７ ４０ １－２ ０ ７５ １ ２ ０ ）０ —３４０
他汀类药物的多效性与安全性
若有不良影响多与合并用药有关，如合并应用贝特 类药物、抗生素、抗癌药等。
与他汀剂量有一定的关系。
美国脂质协会他汀安全性评估建议
无需常规监测肝功能，但是… 需监测肝炎的临床症状：黄疸、不适、疲乏、无
力等 考虑用总胆红素及其分类，而非单纯转氨酶反映
血脂化验解读
总胆固醇
TC
3.5-5.7mmol/L
人体内140g，主要在体内合成，也可在 食物中吸收
临床意义
（1）升高：A.动脉硬化及高脂血症 B.其他：各种肾病等 C.用药：避孕药等激素药物
（2）降低：A.疾病：甲状腺功能亢进及肝病 B.各种贫血
三酰甘油酯 TG 0.58-1.71mmol/L
硬化的患者或女性均可从他汀类药物干预中 受益。
他汀类药物的安全性
患者和医生共同关注的问题。 患者和医生的认识均存误区。 正确认识此问题是非常必要。
他汀安全性的困惑
肝脏功能的影响? 肾脏功能的影响? 肌肉系统的影响? 神经系统的影响? 肿瘤危险的影响?
他汀对肝脏功能的影响
他汀类药物的多效性
四、他汀类药物与稳定斑块作用
他汀类药物降低斑块体积的作用较弱，但在斑块 稳定的代谢过程中占有重要地位
他汀类可减少渗透的巨噬细胞数目，降低蛋白 水解酶的作用，增加斑块的胶原含量——增加 斑块的稳定性
减少动脉壁巨嗜细胞及泡沫细胞的形成，使动 脉硬化斑快稳定和缩小；
他汀类通过增加斑块密度，纤维组织来调整斑 块的成分，最终的趋势是降低斑块的体积
慢性肝病、非酒精性脂肪肝病/非酒精性脂肪肝炎 （NAFLD/NASH）以及代偿期肝硬化患者，可 安全的接受他汀治疗
他汀类药物对肝脏疾病的多效性
浙江临床医学2019年3月第21卷第3期·417·他汀类（Statins）药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-COA）还原酶的竞争性抑制剂，是甲羟戊酸途径中内源性胆固醇和类异戊二烯合成的限速酶。
其抑制胆固醇在体内的生物合成，降低血清低密度脂蛋白（LDL-C），从而使血浆中总胆固醇浓度下降［1］，因此，被应用于心脑血管疾病（CCVD）的一、二级预防［2］。
然而，在具有高危因素的肝病患者中，他汀类药物因其潜在的肝毒性而未被充分应用 ［1］。
本文以综述形式介绍他汀类药物的作用机制、在肝病中的应用、不良反应及未来展望。
1 他汀类药物的作用机制目前他汀类药物主要包括洛伐他丁、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀等。
近年来，伴随着他汀类药物的实验研究与临床应用的不断深入，发现他汀类除降脂作用外，还有多重独立于调脂的作用，这种多重作用被称为他汀类药物的“多效性”［3］。
该“多效性”与他汀类抑制胆固醇生物合成途径中类异戊二烯中间体的产生有关，尤其是焦磷酸香叶酰香叶酯（GGPP）和法尼基焦磷酸（FPP）合成的减少。
1.1 他汀类药物的调脂作用 血中的胆固醇多数来自体内合成，食物来源占少数，人体肝细胞表面存在特异的低密度脂蛋白受体（LDL-r），其是清除LDL-C的主要途径，HMG-CoA还原酶即他汀类药物能通过提高LDL-r的合成并增强其活性，从而降低LDL-C，降低血浆胆固醇含量。
1.2 他汀类药物的非调脂作用 他汀类非降脂作用被越来越广泛的应用于临床，其机制与降脂作用机制不同，并不是以降低LDL-C为最主要指标，在心脑血管疾病中发挥着重要的作用，包括改善内皮功能、抗炎抗氧化、抗血小板聚集及抗动脉粥样硬化等。
除对心血管病具有独特的防治和保护，使心血管事件的发生率降低外，还具有防止中风、减少骨折的发生、抗肿瘤、减少阿尔茨海默病（AD）的发病率及免疫调节作用等。
他汀类药物多效功能的研究现状
他汀类药物多效功能的研究现状他汀类药物（羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂）是一种有效的降脂药物，能降低糖尿病、冠心病及动脉粥样硬化（AS）并发心血管事件的风险.［1］，且具有抗炎、免疫调节、抗氧化、抗血栓形成、稳定血管内皮、抗凝血等作用。
他汀类药物对多发性硬化病、类风湿性关节炎及其它炎症性疾病有一定疗效，他汀类药物早期应用于健康人群中，将会最大限度地降低心血管疾病的风险。
目前，心脑血管疾病死亡率位居各种疾病之首。
据统计，全世界每年死于心脑血管病的人数约1 550万，是同期总死亡人数的1/4.［2］。
在现实生活中，患心脑血管病的年龄日趋年轻化，最近在北京市15～39岁死亡组尸检中，有动脉粥样硬化表现者占74％，其中冠状动脉狭窄超过管腔一半者占25％。
急性心肌梗死和不稳定心绞痛患者病情常反复发作或发生难治性心力衰竭，溶栓治疗只能使急性心肌梗死患者血栓溶解冠状动脉再通率达60%～80%，疗效最好的加速tpA溶栓仅能使54%的冠状动脉栓塞再通，但不能解决斑块狭窄问题。
残留附壁血栓溶解后1年内有20%～30%可出现再闭塞而发生心肌梗死。
冠状动脉介入疗法挽救了大量病人的生命。
但术后再狭窄问题仍是全球性难题。
但从发病机制着手，在动脉粥样硬化始动前在健康人群中早期应用他汀类药物，可早期预防心血管事件发生。
AS的发生发展是复杂且隐潜的动态慢性病理过程，其始动步骤很可能是动脉内皮功能障碍，涉及的因素很复杂，但主要因素有高血压、高胆固醇、吸烟、糖尿病等。
高胆固醇血症是AS一个独立的重要危险因素。
一般认为，血浆总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL）水平与冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）发生率呈正相关。
研究表明，血TC每下降1%，CHD发生率下降2%.［3］。
他汀类药物能有效地调节血脂和减少血栓形成，因而可以减少CHD的发生，一般可使冠状动脉事件下降24%～34%，且安全性大，长期应用易于耐受。
1他汀类药物多效功能常用的他汀类药物有阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀。
他汀类药物临床多效性研究进展
他汀类药物临床多效性研究进展田浩;孙鑫;田野【摘要】他汀类药物被认为是降低血清胆固醇水平最有效的药物.他汀类药物除脂质调节作用外的其他非脂质调节功能的多效性可使不同疾病的患者受益.现发现他汀类药物最重要的非脂质调节作用包括抗炎、抗氧化、抗栓、改善内皮功能、减轻血管重构、免疫调节及神经保护等.在上述生物学进程中,R孙o/Rho相关卷曲蛋白激酶、Ras相关C3肉毒毒素底物、过氧化物酶体增殖物激活受体等信号通路可视为他汀类药物的多效性的主要分子生物学机制.%Statins have been viewed as the most effective drugs to reduce cholesterol serum level.Recent studies have demonstrated non-lipid modifiable pleiotropic effects ofstatins,which could benefit patients with different diseases.The most important non-lipid modifiable effects of statins include anti-inflammation,antioxidant,antithrombosis,improving endothelial dysfunction,attenuating vascularremodeling,immunomedulation,neuroprotection,etc.In particular,Ras homolog family members(Rho)/Rho associated coiled coil-containing protein kinases,Ras-related C3 botulinum toxin substrate and peroxisome proliferator activated receptors signaling pathway can be regarded as the principle molecular mechanisms of the pleiotropic effects of statins.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2017(023)015【总页数】6页(P3056-3061)【关键词】他汀类药物;临床多效性;非调脂作用;信号通路【作者】田浩;孙鑫;田野【作者单位】哈尔滨医科大学附属第一医院心内科,哈尔滨150001;哈尔滨医科大学附属第一医院心内科,哈尔滨150001;哈尔滨医科大学附属第一医院心内科,哈尔滨150001【正文语种】中文【中图分类】R541.4他汀类药物作为3-羟基-3-二酰辅酶A还原酶抑制剂，主要通过限制肝脏中甾醇的生物合成关键限速步骤及增加低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)受体基因表达，从而降低血浆三酰甘油和低密度脂蛋白水平、增加高密度脂蛋白水平，并能有效降低有或无动脉粥样硬化(atherosclerosis,As)性疾病患者的心血管病发病率和病死率[1]。
他汀类药物药物临床应用的多效性
他汀类药物药物临床应用的多效性通过对兔血管平滑肌细胞的培养，发现了他汀类药物抑制平滑肌细胞增殖的作用；他汀类药物能增加内皮细胞组织纤溶酶原激活物，减少人内皮细胞组织因子，使凝血途径阻断，发现了他汀类药物抑制血栓形成的作用；他汀类药物对多种肿瘤细胞有抑制增殖、诱导分化或凋亡、抑制血管增生、降低侵袭转移能力等作用，发现了他汀类药物对肿瘤疾病的作用。
标签：他汀类药物；多效性他汀类药物为3羟基3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，临床用于降低胆固醇。
随着人们对他汀类药物的深入研究，他汀类药物呈现出令人鼓舞的多效性，包括修复受损内皮、促新生血管生成、稳定动脉粥样硬化（AS）斑塊、动员内皮祖细胞、抑制心肌肥厚等。
他汀类药物的多效性作用机制可能与其降脂作用互不关联。
一他汀类药物抑制平滑肌细胞增殖的作用TC是细胞生长代谢所必须的，甲羟戊酸也参与了TC的合成和细胞DNA的合成，所以干扰甲羟戊酸通路的他汀类药物可以抑制细胞的生长。
Corsini等发现，辛伐他汀和氟伐他汀对培养细胞的迁移和增殖的抑制作用可完全被加入甲羟戊酸及焦磷酸法尼酯（FPP）、GGPP预防，这进一步支持甲羟戊酸通路与细胞生长之间的关系。
研究还发现洛伐他汀可以使细胞周期激酶2（CDK2）活性下降，美伐他汀可以上调细胞周期激酶抑制剂P27kipl，使细胞周期停留在G1期，抑制了VSMC的增殖。
此外，一些激酶如EPK1/2，MAPKs和平滑肌细胞增生也有重要关系。
他汀类药物可以EPK1/2的激活、EPK1/2cfos通路的传导和DNA的合成，从而抑制平滑肌细胞的增殖〔1〕。
从而得出结论，他汀类药物抑制平滑肌细胞增殖的作用。
二他汀类药物抑制血栓形成的作用他汀类药物可以从以下3个方面抑制血栓形成；抑制血小板聚集，抑制凝血系统及对纤溶系统的影响。
他汀类药物对血小板的作用主要通过降低体内TC水平，改变血小板膜的TC含量，从而影响膜的流动性。
这些均与他汀类药物的降脂作用有关。
他汀类药物发挥多效性对糖尿病肾病的防治进展
他汀类药物发挥多效性对糖尿病肾病的防治进展舒洁综述；刘佳审校摘要：他汀类药物作为有效的降脂药物，在糖尿病肾脏的治疗中已得到广泛应用。
近年研究发现，这类药物具有非依赖降脂的肾脏保护作用。
他汀类药物可抑制甲羟戊酸代谢产物－异戊二烯类化合物如焦磷酸法尼酯（ＦＰＰ）和牛龙牛ＪＬ（基）焦磷酸（ＧＧＰＰ）的合成，使依赖ＦＰＰ、ＧＧＰＰ修饰的小ＧＴＰ蛋白不能定位于细胞膜，从而抑制细胞内信号传导起到抗炎抗增殖等非降脂肾脏保护作用，其中Ｒｈｏ／Ｒｈｏ激酶信号通路发挥举足轻重的作用。
本文就他汀类药物对糖尿病肾病的多效性保护作用机制研究进展作一综述。
关键词：他汀类药物；糖尿病肾病；小ＧＴＰ蛋白；Ｒｈｏ激酶中图分类号：Ｒ３３２．５文献标识码：Ａ文章编号：１００４．２３６９（２００９）ｌｌ４）６３９－０４ＲｅｃｅｎｔｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃｅｆｆｅｃｔｓｏｆｓｔａｔｉｎｓｉｎｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙＳＨＵＪｉｅ．ＬＩＵＪｉａ．ｔｈｅＦｉｒｆ；ｔＡｆ－ｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＮａｎｊｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＪｉａｎｇｓｕＰｒｏｖｉｎｃｅＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｎａｎｊｉｎｇ２１００２９，ＣｈｉｎａＡｂｓｔｒａｃｔ：Ｓｔａｔｉｎｓａｓｐｏｔｅｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｌｅｅｘｔｅｎｓｉｖｅｌｙｕｓｅｄｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ．Ｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄｔｈａｔｓｔａｔｉｎｓｍａｙａｌｓｏｅｘｅｒｔｒｅｎｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｂｅｙｏｎｄｔｈｅｉｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ—ｌｏｗ・ｅｆｉｎｇｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｂｙｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｉｓｏｐｒｅｎｏｉｄｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ，ｓｕｃｈａｓＦＰＰａｎｄＧＧＰＰ，ｗｈｉｃｈｆｏｒｍａｄｄｕｃｔｓｗｉｔｈａｖａｒｉｅｔｙｏｆｓｍａｌｌＧＴＰａｓｅｐｒｏｔｅｉｎｓ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｓｍａｌｌＧＴＰａｓｅｐｒｏｔｅｉｎｓｗｈｏｓｅｐｒｏｐｅｒｍｅｍｂｒａｎｅｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎａｒｅｄｅｐｅｎｄｅｎｔ０１＂１ｉｓｏｐｒｅｎｙｌａｔｉｏｎ，ｍａｙｐｌａｙａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇｍａｎｙｃｅｌｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓｌｉｋｅｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ．ＡｍｏｎｇｓｍａｌｌＧＴＰａｓｅｐｒｏｔｅｉｎｓ，ＲｈｏａｎｄｉｔｓｅｆｆｅｃｔｏｒｍｏｌｅｃｕｌｅＲｈｏ—ｋｉｎａｓｅａｌｅｉｎｆｌｕｅｎｔｉａｌ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｄｔｈｅａｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅｓｔｕｄｉｅｓｏｎｔｈｅｓｔａｔｉｎｓａｐｐｌｉｅｄｔｏｔｒｅａｔｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｍｐａｔｈｙ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｓｔａｔｉｎｓ；Ｄｉａｂｅｔｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ；ＳｍａｌｌＧＴＰＰｒｏｔｅｉｎ；Ｒｈｏ－ｋｉｎａｓｅ（ｈａｔＪＩｎｔｅｒｎＭｅｄ，２００９，３６：６３９－６４２）糖尿病肾病是当今世界上导致终末期肾病的首位因素。
他汀类药物多效性研究进展
他汀类药物多效性研究进展秦峰;蔡辉【期刊名称】《临床神经病学杂志》【年(卷),期】2017(030)001【总页数】3页(P76-78)【作者】秦峰;蔡辉【作者单位】10002 南京军区南京总医院中西医结合科;10002 南京军区南京总医院中西医结合科【正文语种】中文【中图分类】R972他汀类药物可以显著降低血液胆固醇水平，降低心血管疾病和缺血性卒中的发病风险[1-2]，目前在临床广泛使用。
除了抑制血脂合成，他汀类药物还具有抗氧化、抗炎、调节细胞凋亡等多效性。
本文将结合近年他汀类药物多效性的研究进展做一综述，期望对临床患者的个体化治疗提供帮助。
他汀类药物一般分为亲水性他汀和亲脂性他汀，前者如普伐他汀、瑞舒伐他汀，后者包括洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀和西立伐他汀[3]。
他汀类药物通过抑制3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)转化成甲羟戊酸，减少下游胆固醇的生物合成，而胆固醇合成减少，使肝细胞内胆固醇水平继发下降，肝细胞内胆固醇水平的下降使肝细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体表达增加，促进肝细胞从血液摄取更多LDL，从而使循环LDL水平下降[4]。
他汀类药物在抑制胆固醇合成的同时，也使胆固醇合成途径中间产物类异戊二烯的合成减少，使许多蛋白质活性降低，导致细胞的生长、增殖、凋亡、分泌等功能产生变化。
如三磷酸鸟苷(GTP)结合蛋白家族的Rho、Ras、Rac蛋白，Ras活性降低可以抑制内皮细胞增殖、减轻内皮炎症；RhoA活性降低可以使内皮细胞NO合成增多，改善血管舒张功能；而Rac1活性降低可以减轻氧化应激。
他汀类药物通过抑制这些蛋白的活性，使血管内皮功能得到改善，抑制动脉粥样硬化的进一步发展[5]。
2.1 他汀类药物的抗炎作用他汀类药物可以减轻卒中后的炎症反应。
卒中发生以后，缺血性损伤的局部脑组织首先出现中性粒细胞的浸润与激活，随后激活的胶质细胞、巨噬细胞以及血管内皮细胞释放活性氧(ROS)、基质金属蛋白酶(MMPs)、诱导性一氧化氮合酶(iNOS)、TNF-α、IL-1β、细胞黏附分子(ICAM)、血管黏附分子(VCAM)等物质。
他汀类药物在心血管疾病及感染性疾病中的多效性作用
现代实用医学2021年4月第33卷第4期• 555 •-讲座与综述•他汀类药物在心血管疾病及感染性疾病中的 多效性作用胡雪羚，张肖楠，廉姜芳，周建庆doi:10.3969^.issn,1671-0800.2021.04.072【中图分类号】R972；R543他汀类药物是治疗高胆固醇血症最 重要的一类药物，能显著降低心血管疾 病的发病率和病死率。
其通过抑制甲轻 戊酸途径中的限速酶，减少肝脏中胆固 醇的生物合成。
目前，他汀类药物被发 现具有一些与调脂无关的作用，包括改 善血管内皮功能、增强动脉粥样硬化斑 块的稳定性、降低氧化应激和炎症、抑制血栓形成反应等，这使他汀类药物被广 泛应用于各种疾病治疗。
本文主要探究 他汀类药物在心血管疾病及感染性疾病 中的应用。
1他汀类药物的生物学轻基-3-甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂被称为他汀类药物。
HMG-CoA 还原酶是胆固醇合成的关键 限速酶，催化HMG-CoA 转化为胆固醇 合成的前体-甲轻戊酸。
他汀类药物通 过可逆性地竞争抑制HMG-CoA 还原酶 来阻断胆固醇及其下游分子的生物合成。
1976年Endo 等「"从青霉菌中分离 得到了美伐他汀。
它是HMG-CoA 还原 酶最早的天然抑制剂之一，但它有严重 的肝毒性，临床试验未能继续下去。
1979 年，霍夫曼从土曲霉中分离出了一种真 菌代谢物,称之为洛伐他汀叫它可以更 有效地抑制HMG-CoA 还原酶的活性，且动物试验未显示明显的肝毒性；因此 它是此类降胆固醇药物中第一个被批准【文献标志码】作者单位：315000宁波，宁波大学医 学院(胡雪羚、张肖楠)；宁波大学李惠利医院(廉姜芳、周建庆)通信作者：周建庆，Email ： zhouji-******************C 【文章编号】用于人类临床的药物。
随后几种新的他 汀类药物被证明具有明显的临床疗效。
辛伐他汀有更强的亲脂性，可以较好地 阻止胆固醇的合成。
他汀类药物的多效性研究及应用进展
他汀类药物的多效性研究及应用进展作者：王冠男来源：《现代养生·下半月版》 2015年第3期王冠男天津市北辰区大张庄镇社区卫生服务中心天津市300400【摘要】近年来随着心脑血管疾病发病率的不断攀升，临床上展开了越来越多的针对心脑血管疾病的药物研究，其中他汀类药物是一种多效性药物，在心脑血管疾病、呼吸系统疾病、神经系统疾病等均有广泛应用，并且随着研究的深入，他汀类药物的应用愈来愈广泛。
本文对近年来他汀类药物的临床多效性研究相关国内外文献进行综述，推动他汀类药物在临床多领域的预防及治疗作用。
【关键词】他汀类药物；多效性；应用进展他汀类药物是一种羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA) 还原酶抑制剂，该类药物可通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA) 还原酶进而达到阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，进而使细胞内的胆固醇合成量降低，通过反馈行刺激肝细胞膜表面低密度脂蛋白受体数量、活性增加从而提高机体内血清胆固醇的清除率，降低血清胆固醇水平[1]。
临床上通常应用他汀类药物治疗循环系统疾病，利用其降低胆固醇水平的作用调节患者血脂水平，进而达到改善血脂指标及血液组分的目的，常用于动脉粥样硬化、高血压、冠心病、心肌坏死等心脑血管疾病中[2]。
近年来研究表明他汀类药物具有多效性应用，不仅仅局限于对血脂及循环系统疾病的治疗中。
本文就近期他汀类药物多效性研究应用进展展开总如如下：1 循环系统疾病他汀类药物用于循环系统疾病如冠心病、高血压、心力衰竭、心律失常治疗目前已获得临床的广泛认可，但目前临床对他汀类药物所重视的仅为其治疗作用与降脂效果，而对于他汀类药物对心脑血管疾病、循环系统疾病的预防治疗上鲜有报道。
1.1 心脑血管的保护作用血管内皮细胞其功能性在于维持正常的血管张力及防止血栓形成，而血栓形成及动脉粥样硬化的重要致病因素之一便是血管内皮功能紊乱及内皮氧化。
动脉粥样硬化的形成是一个慢性的过程，因而在早期对血管内皮进行药物保护及改善血管内皮功能可显著降低动脉粥样硬化发生率，可在一定程度上减轻患者后期治疗困难与负担。
他汀类药物的多效性与心血管疾病_综述_丁虹
中国城乡企业卫生２０１１年６月第３期（总第１４３期）他汀类药物的多效性与心血管疾病（综述）丁虹作者单位：天津市第一医院内科，天津300230摘要：大量基础和临床试验证明，他汀类药物不仅可以明显降低血脂水平，而且具有多效的非调脂作用，包括改善血管内皮功能；抗炎；抗氧化应激；抑制血栓形成；抑制平滑肌细胞增殖；改善心脏重构；调节内皮祖细胞迁移和分化功能。
临床上用于治疗急性冠状动脉综合征，控制高血压，改善心肌缺血保护心脏功能等方面有良好的疗效。
关键词：他汀类药物；多效性；心血管疾病他汀类药物近年来广泛用于心血管疾病的治疗，这与其显著的调脂作用与调脂以外的多效性有关，可延缓动脉硬化的进展，减少致死与非致死心血管疾病的发病率。
目前研究认为他汀类药物除降脂作用以外，其多效性包括改善血管内皮功能；抗炎；抗氧化应激；抑制血栓形成；抑制平滑肌细胞增殖；改善心脏重构；调节内皮祖细胞迁移和分化功能。
临床上用于治疗急性冠状动脉综合征，控制高血压，改善心肌缺血保护心脏功能等方面有良好的疗效。
现就此综述如下。
1他汀药物的作用机制1.1降脂作用他汀类药物是胆酷醇合成限速酶3—羟—3—甲基戊二酰辅酶A （HMG —COA ）还原酶抑制剂，通过抑制HMG —COA 还原酶的活性，有效地减少或阻断胆固醇的合成，使血浆总胆固醇下降，同时刺激低密度脂蛋白（LDL ）的肝摄取，降低LDL 极低密度脂蛋白（VLDL ）的浓度。
1.2改善内皮功能正常的血管内皮细胞能分泌多种血管活性物质具有维持血管张力和结构、抗氧化应激和炎症、抗血小板、抑制细胞黏附和迁移等功能[1]。
内皮细胞功能失调的特征是内皮型一氧化氮合酶(eNOS)活性降低导致扩血管物质减少，缩血管物质增加，削弱依赖内皮舒张的血管扩张；伴有血管炎症、痉挛、增殖，以及凝血、血栓形成特征，是动脉粥样硬化(AS)最早的病理变化之一。
他汀类药物主要通过增加内皮型一氧化氮合酶(eNOS)基因表达，阻止低氧导致的内皮细胞eNOS 的下调，从而增强eNOS 的活性，使内皮细胞一氧化氮（NO ）产生增加。
他汀类药物临床应用的多效性
验 。美伐他汀 （ Ｍｅ ｖ ａ ｓ ｔ ａ ｔ ｉ ｎ ） ， 又称康百汀 死亡率 的重要 因素。 他汀类药物 的调脂 的抗炎 作用［ ４ ］ ， 能保护 心血管 和减少急
（ Ｃ ｏ ｍ ｐ ａ ｃ ｔ ｉ ｎ ） ， 于 １ ９ ７ ６年 由 日本东 京农 作用可 以使斑块 中的脂质成分减少 ， 稳 性冠状 动脉 事件 的发生。 防止斑块破裂 。２ ０ １ １ ２ ． ２ ． １ ． ４ 减 少血栓 形 成 工大学从 真菌 中分 离出来 ， 因药效弱且 定纤维 帽的结 构 ， 制备它 的羟基 化衍 生物普伐他汀 。
２ 临 床 应 用
动脉 粥样 硬
不 良反应 多 ， 而未上 市 ． 目前 主要 用于 年 的 Ｓ Ａ Ｔ Ｕ Ｒ Ｎ研究 证 实 ． 大剂量 的瑞 化斑 块 的形 成 、稳定性 的维 持 与血小 舒伐 他汀 和阿托 伐他 汀可 显著逆 转冠 板 、凝血 系统之 间 的相互作 用 密切相 状 动 脉 粥样 硬 化 斑 块 。 关 。他 汀类 药物抑制血小板 的聚集 ， 降
下 降［ 。
２ ． ２ 心血管疾病
的反应 ， 从而纠正 内皮细胞功能紊乱 。
厚及凋亡 。 明显改 善心肌收缩和舒 张功 心肌梗 死 、 不
２ ． ２ ． １ ． ３ 减 少 炎 症 反 应 炎 症 可 以 诱 能 ， 改 善 心肌 重 构 ［
２ ． ２ ． １ 心பைடு நூலகம்管保 护作用
表 １ 他 汀 类 药 物 概 况
汀。见表 １ 。
洛伐他 汀 、 辛伐 他汀 、 普 伐他 汀为 的指南 ［ ２ ］ 更 加强 调心 血 管危 险度 决定 要标 志物 ： Ｃ Ｒ Ｐ＞２ ０ ｍｇ ／ Ｌ ， 是冠 心病 的 天然药物 ， 其余均为人工合成 药物 。其 降脂治疗 的决择 。
他汀类药物多效性临床应用新进展
后冠脉再狭窄发生。
其免疫调节和抗炎作用相关。Ｊｒｏｄ等 研究 结果显示 ， ｅｗｏ 辛
例。按美国创伤外科学会肝脏损伤分级标准 ， Ⅲ级 ４ ９例 、 Ⅳ 级２ 、 ３例 Ｖ级 ６例 ， 根据 Ｃ ｔｎｕ ｏｔａｄ肝分 段法 ， ｉ 肝损 伤部位 Ⅱ
体的合成 ， 降低血管紧张素转换酶浓度和活性 ， 减少血管紧张
内皮损伤是动脉粥样 硬化的起始过 程 ， 种危险 因素 通 素 Ⅱ生成 ， 而拮抗 肾素一 血管 紧张素一醛 固酮系统活性。 多 从
过对 内皮的损伤 而启 动或加重动脉粥样硬 化的病理 过程 ， ４ 他汀类药物的神经保护作用 他
素抵 抗 的 影 响
ｆ ］Ｆ ｌ ａ Ｅ，Ｍ ｋｌ Ｇ ４ ａ ｇｓＭ ａ ａ ｒ Ｃ，Ｍａｔａ ｕＤ ｓ ｔ ｉ Ｋ，ｅ ａ ． ｔｔ ｓｆｒｉ ｅｔ ｎ ｈｏ ｔ １ Ｓａｉ ｎ ｃｏ ｎ ｏ ｆ ｉ
近年来 ， 人们发现炎症因素也是代谢综合 征发病的基础 ，
他汀类药既有 良好 的调脂作 用 ， 又有 较强 的抗炎 作用 。Ｃ Ｐ Ｒ 类药物能明显减 轻其 炎症 反应 及胰 岛 素抵抗 指数 。 Ｅ前认 ｔ 为， 减少 巨噬细胞等 Ｉ－ 使 Ｒ Ａ的表达 和 Ｉ－ Ｌ６信 Ｎ Ｌ６的合成 是
示， 他汀类药物治 疗可 以降 低轻或 中度慢性充血性 心力衰竭 度， 降低类风湿性关节炎的活动性 ， 减少肿胀关节个数。 （Ｈ ） Ｃ Ｆ 患者神经内分泌活性并且改善心功能 ： 中到重度缺血性 ６ 他 汀 类 药物 对 肾 病 的保 护作 用 收缩期 Ｃ Ｆ的老年人使用他汀类药物可减少 非致死性缺血事 Ｈ
他汀类药物临床多效性研究进展
他汀类药物临床多效性研究进展他汀类药物（Statins）是羟甲基戊二酸单酰辅酶A 还原酶抑制剂，广泛应用于高脂血症的治疗。
近年来国内外研究发现，此类药物还有调血脂和防治心血管病外的多种新作用和用途，本文就近年的国内外文献综述其临床多效性研究进展，谨供临床参考。
1 可用于治疗HIV 感染西班牙科学研究委员会Gustavo 等[1]的最新研究发现，他汀类药物有助于减慢Ⅰ型人类免疫缺陷病毒（HIV- Ⅰ）的感染进程。
研究者首先在细胞和小鼠中证明了他汀类药物的抗人类免疫缺陷病毒（HIV）疗效，然后对6 例未接受高效抗逆转录病毒治疗（HAART）的HIV 感染患者进行研究，结果证实他汀类药物有直接抗HIV 的作用，其安全性比抗HIV 的标准疗法HAART 高，且费用低。
2 抗肿瘤作用近年来的研究发现[2]，他汀类药物对肿瘤细胞有抑制作用。
其作用机制有以下四点：①抑制肿瘤细胞的增殖。
大量的体内、外实验均证实，他汀类药物对多种恶性肿瘤如黑素瘤、纤维瘤、白血病、乳腺癌等有明显抑制作用；②抑制肿瘤细胞的浸润和转移；③联合增敏作用，羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG- CoA）抑制剂将细胞阻滞于G1 晚期，潜在地增加了肿瘤细胞对放疗的敏感性，达到了临床增敏疗效；④化学预防作用。
近年已有关于他汀类药物临床Ⅰ~Ⅱ期的应用报道，目的在于探讨其临床应用的最大耐受剂量及毒性。
3 治疗骨质疏松症杨建辉等[3]用辛伐他汀配合钙剂治疗106 例原发性骨质疏松症患者，临床效果显著，表明他汀类药物具有良好的治疗骨质疏松症作用，不但可以有效地缓解骨痛，还能激活成骨细胞，促进新骨形成，降低骨质疏松症的发病率。
他汀类药物为羟甲基戊二酸单酰辅酶A 还原酶抑制剂，而甲羟戊酸可阻断荧光素酶活性，骨的形成作用与此酶的抑制有关。
骆勇全等[4]认为他汀类药物可促进骨形成，可能影响骨吸收，提高骨密度，以及影响骨代谢指标，降低髋部骨折及其他骨折的风险，为临床治疗骨质疏松性骨折提供了新的思路，是一个新的突破。
他汀类药物多效性研究新看点
他汀类药物多效性研究新看点李雪松;贾新未;王艳飞;高淑贤【期刊名称】《中国心血管病研究》【年(卷),期】2016(014)004【总页数】5页(P309-313)【关键词】他汀类;抗凝;抗血小板【作者】李雪松;贾新未;王艳飞;高淑贤【作者单位】071000 河北省保定市,河北大学附属医院心血管内科;071000 河北省保定市,河北大学附属医院心血管内科;071000 河北省保定市,河北大学附属医院心血管内科;071000 河北省保定市,河北大学附属医院心血管内科【正文语种】中文【中图分类】R541976年美伐他汀问世以来，其临床结果及药理作用被逐步深入了解。
他汀类药物作为胆固醇合成中的限速酶，即羟甲基-戊二酸单酰辅酶A（HMG-COA）还原酶抑制剂，抑制肝脏胆固醇的合成。
他汀类药物除具有降低血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇作用外，还可以有效降低血甘油三酯和升高高密度脂蛋白胆固醇。
他汀类药物的调脂药理作用已基本明白。
治疗血脂异常相关疾病研究的同时有许多新适应证的报道已被FDA认可[1]。
近年来，随着对他汀类药物的广泛临床应用和其作用机制的不断深入研究，发现其尚有许多具有临床意义的非调脂作用，即他汀类药物的多效性，如抗凝、抗血小板、抗炎、抗心律失常等作用逐渐被认识。
本文就他汀类药物的多效性研究作如下综述。
凝血系统和纤维蛋白溶解系统共同调节纤维蛋白的形成及分解，对于有动脉粥样硬化的患者来说，对凝血和纤维蛋白溶解系统的调节有重要意义。
组织因子（TF）是启动外源性凝血的关键始动因子，在不稳定的粥样斑块中TF水平可明显升高。
Colli等[2]的研究第一次报道了他汀类药物对凝血系统的干预作用，证实氟伐他汀可通过抑制蛋白质的二牛龙牛儿基丙酰化而减少TF的生物合成。
Undas等[3]纳入低密度脂蛋白胆固醇＞3.4 mmol/L（130 mg/dl）的患者14例，均给予辛伐他汀治疗3 d（40 mg/d），治疗后因子Va（FVa）轻链生成降低20.2%（P=0.008），FVa重链生成降低 20.4%（P= 0.01)，凝血酶生成从（0.258±0.017）nmol·L-1·s-1下降到（0.176±0.014）nmol·L-1·s-1（P=0.006）。