病生课件应激

ERS
ERS 与多种因素引起的心肌肥大，动脉粥样硬化， 糖尿病，神经退行性病变，肝脏疾病，衰老，有 关
三. 细胞应激反应
三）、氧化应激
小结
第二节 应激反应的基本表现

一. 应激的神经内分泌反应 蓝斑-交感-肾上腺髓质激活 下丘脑-垂体-肾上腺皮质激活 醛固酮、ADH、内啡肽等
3急性应激和慢性应激 生理性应激和病理性应激
如果应激有利于机体适应变化的环境，处理应对紧急事 件，对抗损伤，称为良性应激（Eustress）。
如果应激原过于强烈，可以引起病理变化，甚至死亡。 称为劣性应激（Distress）。
protein)，它们主要在细胞内发挥作用，属非分
泌型蛋白。
热休克蛋白（Heat shock protein, HSP）

1．功能与分类（Funcation and classification of HSP）
HSP：HSP110、HSP90、HSP70、HSP60、泛素等。
三. 细胞应激反应
二）、内质网应激
( endoplasmic reticulum stress, ERS)
内质网应激 （ERS）
内质网应激是指由于内质网稳态受到破坏后，细 胞为了抵抗损伤, 一系列应激反应被激活，ERS 反 应主要包括未折叠蛋白反应，ER 过负荷反应和类 固醇调节级联反应三类。 适度的ERS有利于细胞内钙和蛋白质加工等稳态 恢复正常，增强细胞耐受应激刺激的能力；持续 而严重的ERS则触发ERS相关细胞凋亡。
消极影响
一、应激时神经内分泌反应
（三）其 它 激 素

分泌↑:胰高血糖素、ADH、醛固酮 β -内啡肽、生长素（急性）
分泌↓:胰岛素、GnRH、TRH、TSH、 LH、FSH、生长素（慢性）
二. 应激的细胞体液反应
急性期反应
急 性 期 反 应

APP

属于分泌型蛋白质
主要由肝细胞合成
种类很多，功能广泛
APP的种类与生物学功能（一）：

●抑制蛋白酶 种类--1抗胰蛋白酶、1抗糜蛋白酶、2巨球蛋白等 功能--抑制蛋白酶的作用，避免蛋白酶对组织的过度损伤 ●凝血与抗凝血蛋白 种类--凝血酶原、纤维蛋白原、纤溶酶原等 功能--促进凝血与纤溶的作用 其中纤维蛋白可阻止病原体及毒性产物扩散 ●运输蛋白 种类--血浆铜蓝蛋白、血红素结合蛋白等 功能--运输作用 血红素结合蛋白与血红素结合 铜蓝蛋白能促进亚铁离子的氧化，减少自由基的产生
APP的不利影响：

代谢紊乱 贫血 生长迟缓 恶病质
三 . 细 胞 应 激 反 应

一）、热休克反应，热休克蛋白 (heat-shock protein,HSP)
在热应激或其它应激时细胞新合成或合成增加的
一组蛋白质称为热休克蛋白或应激蛋白(stress
（丧失意识时，多数神经内分泌改变是不可能 出现。）
第三节 应激时机体功能代谢变化
神 经 内 分 泌 反 应
儿茶酚胺分泌↑
下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴 （HPA）强烈兴奋 糖皮质激素分泌↑
（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质轴 （LC-NE）

1. LC-NE基本单元组成（中枢整合和调控作用）
大脑皮层
边缘系统 社会心理应激
情绪 反应
躯体刺激
下丘脑的室旁核 （PVN） 垂体
应激 (stress)
目
1 概 述
录

2 应激的全身性反应 3 细 胞 应 激 反 应 4 应激时机体的代谢和功能变化 5 应 激 与 疾 病 6 病 理 性 应激 防 治 的病 生 基 础
第一节
概 述
应激
烧伤 手术 感染 缺氧 强光 噪音
社会、 心理 因素
一定强度
许多疾病，尤其是传染性疾病、外伤性疾病、炎症和免疫 性疾病时，于短时间内（数小时至数天），机体发生的以 防御反应为主的非特异性反应。 急性期反应蛋白【Acute phase protein】
急性期反应时血浆中某些蛋白质浓度迅速变化，称为APP。
【负急性期反应蛋白】 少数蛋白在急性期反应时减少，如白蛋白、前白蛋白、 运铁蛋白等，称为负急性期反应蛋白。
Grp94 HSP70家族 HSC70 Grp78 Grp75 HSP60 低分子HSP HSP10 泛素
内质网
70000
帮助分泌蛋白质的折叠
胞浆 帮助新生蛋白质的成熟和移位 内质网 帮助新生蛋白质的成熟 线粒体 帮助新生蛋白质的移位 60000 线粒体 帮助新生蛋白质的折叠 20000-30000 胞浆/核 细胞骨架机动蛋白的调节者 10000 线粒体 HSP60的辅因子 8000 胞浆/核 辅助蛋白质的非溶酶体降解
未折叠蛋白反应(unfolded protein response, UPR)
UPR 是指各种原因引起错误折叠或未折叠蛋白质 在内质网中聚集，致使内质网应激蛋白转录增加 、其它蛋白翻译减少、蛋白质降解增多的一种反 应。
未折叠蛋白反应(unfolded protein response, UPR)
UPR 时细胞首先出现蛋白质合成暂停，旨在减少 未折叠/ 误折叠蛋白在ER的沉积和聚集。 UPR 还诱导ER 中与蛋白质合成、折叠和钙稳态调 控有关的蛋白质上调，上述三类蛋白质的上调具 有促进ER 内未折叠/ 误折叠蛋白质恢复正确折叠 、调节ER钙稳态和抵抗氧化应激等作用，与终止 ERS 反应、恢复细胞功能有关。
(一)蓝斑(LC)-交感-肾上腺髓质系统过度兴奋

损伤性效应 变化 过度强烈的交感-肾上腺髓质系统兴奋可引起明 显的能量消耗和组织分解；
肾、胃肠缺血性损伤
血粘稠度增加，血栓形成 心血管应激性损伤：高血压，心肌缺血， 心律失常
（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA)
胰岛素
二. AP 三. 应激的细胞反应 内质网应激 氧化应激 HSP 应激的体液反应
第三节 应激时机体的代谢和功能变化

一、代谢变化
分解增加，合成减少，代谢率明显升高
应激原
下丘脑－垂体－肾上腺皮质 糖皮质激素 促蛋白分解 促糖异生 胰岛素↓ 葡萄糖利用↓
UPR
这些上调的蛋白质主要有：(1) ER 伴侣蛋白，如葡 萄糖调节蛋白(glucose-regulated protein, GRP) 78 和94、内质网蛋白(endoplasmic reticulum protein, Erp) 29 和72、钙网蛋(calreticulin, CRT)、calnexin、氧调节蛋白(oxygen regulated protein, ORP) 150；(2)与ER 蛋白质加工和钙稳态 相关的酶，如蛋白二硫键异构酶(protein disulfide isomerase, PDI)、肌浆网Ca2+-ATP 酶 (sarco/endoplasmic reticulum Ca2+ATPase,SERCA)；(3)其它ERS 相关蛋白，包括血红素 加氧酶-1 (hemooxygenase-1, HO-1)、应激相关ER 蛋白-1(stress-associated ER protein 1, SERP-1) 。

大脑皮层 边缘系统
社会心理应激
情绪 反应
躯体刺激
下丘脑的室旁核 PVN 腺垂体
CRH
脑桥蓝斑
ACTH 肾上腺皮质 GC
肾上腺髓质 儿茶酚胺
1.HPA基本单元组成
2.HPA轴基本效应

（1）中枢效应 适量CRH↑ 促进适应 兴奋或愉快感。 过量CRH↑ 适应障碍 焦虑、抑郁和食欲不振、 学习与记忆能力下降等 刺激ACTH的分泌 促进蓝斑-去甲肾上腺素能神经元的活性 （2）外周效应
(一)蓝斑(LC)-交感-肾上腺髓质系统兴奋

防御意义： 外周效应 防御意义： a.心脏兴奋作用：心率↑↑,心肌收缩力↑, 心输出量↑ b.组织的血供更充分、合理 c.α 受体激活抑制胰岛素分泌， β 受体激活刺激胰高血糖素分泌， →促进糖原分解、升高血糖，脂肪动员 增加组织的能源供应等。 d.支气管扩张 e.对其他激素分泌的影响
2．应激原(Stressor)
应激原是指引起应激反应的各种刺激因素。 外环境因素
内环境因素
心理，社会因素
应激原类型：

外环境因素
温度、射线、噪声，毒物，微生物等 自稳态失衡如器官功能紊乱 竞争、拥挤、孤独、愤怒、悲伤、 恐惧、中奖等
机体的内在因素 (自稳态的变动） 心理、社会因素
APP的种类与生物学功能（二）：

●C反应蛋白（CRP） 促进吞噬细胞的功能、激活补体经典途径、抑制血小板 释放炎症介质,有利于清除异物和坏死组织及提高机体抗 感染能力(升高与炎症和组织损伤的程度呈正相关,临床作 为炎症和疾病活动的指标) ●其他 种类: 补体、纤维连接蛋白、血清淀粉样A蛋白等 功能: 补体成分如C1s、C2 、C3 、C4 、C5等增多提高抗感染 能力 纤维连接蛋白促进巨噬细胞趋化性并激活巨噬细胞的吞 噬功能 血清淀粉样A蛋白可以促进损伤的修复
GC分泌量增多，对抗有害刺激，发挥对机体广泛的 保护作用。 GC持续过量对机体产生不利影响。
2.HPA轴基本效应
GC↑意义：

促进蛋白质的分解和糖异生、升血糖，脂肪动员 积极作用
允许作用 维持循环系统对儿茶酚胺的反应性
稳定溶酶体膜，减轻组织损伤（巨皮质素） 抑制炎症介质的生成、减轻炎症反应 蛋白质分解过多，造成负氮平衡。 抑制组织再生 抑制免疫功能 造成激素抵抗，生长发育延缓 抑制性腺轴 精神行为异常
达到一定的强度， 持续一定的时间，强度因人而异（个体差异）
第二节
应激反应的基本表现

一.应激的神经内分泌反应
二.应激的体液反应
三.应激的细胞反应
第二节