4 新药临床研究与设计
中药新药临床研究设计
药物外型无法一致的双盲试验
双模拟技术：即为试验药与对照药各准 备一种安慰剂，以达到试验组与对照组 在用药的外观与给药方法上的一致。这 一技术有时也会使用药计划较难实施， 以至影响受试者的依从性。
克敏能试验的双模拟
息斯敏组
A药：息斯敏 B药：克敏能样 安慰剂
克敏能组
A药： 克敏能 B药：息斯敏样 安慰剂
1、立题依据 2、药学研究：制剂工艺、质量标准、
稳定性。
3、药效毒理学研究 4、临床研究
中药、天然药物注册分类
1.“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中 提取的有效成份及其制剂”是指国家药品标准中未收载的 从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份 及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。
患者告知页 患者签名页 1、方案编号、标题等 2、解释研究的目的和性质 3、有关研究药物的信息 不能暗示研究药物的绝对安全与有效性 不能答应用药结束后，继续提供药物 4、研究的大致受试总例数 5、预期周期 6、研究步骤：标准、检测、随访复诊、给药方案。 7、受试者可能的的受益 8、说明风险和不适：副作用 9、风险赔偿 10、退出责任 11、退出、终止研究的处理 12、资料的保密性 13、受试者补偿 14、副本
在新药临床试验中，设置安慰剂对照、采 用随机化分组和盲法原则，是避免和减少 主观倾向而造成试验偏差的重要手段。是 新药临床试验必须遵循的基本原则。
药物的人体试验不可避免地涉及伦理道德 问题。
一、如何设立对照组 安慰剂治疗是否道德 金标准（药物） 二、受试者知情同意
参加试验事先病人已被告知 目前都有何种有效的药物可以治疗他们的疾病；
2--新药临床研究
耐受反应观察表举例
不适主诉 用药局部反应 皮疹 瘙痒 巩膜黄染 皮下出血 鼻衄 鼻塞 牙龈出血 头晕 心悸 胸闷 失眠
□无 □无 □无 □无 □无 □无 □无 □无 □无 □无 □无 □无 □无
□有 □有 □有 □有 □有 □有 □有 □有 □有 □有 □有 □有 □有
Ⅰ期临床试验－多次给药耐受性试验
多次给药耐受性试验
预做2个剂量组，12-16人，每组6-8人，男女各半 按单次给药耐受性试验未出现不良反应的次大耐受量进行 如试验中出现明显的不良反应，则下降一个剂量进行另一
组试验 如试验中未见明显的不良反应，则上升一个剂量进行一组
试验 每天单次，体积过大可多次用药 用药时间：健康志愿者5-10天，如为轻型患者受试，可按
预期疗程用药。
多次用药剂量选择举例
组别 剂量/日 剂量说明 人数 用药次数 用药时间
备注
第1组 500 mg 选次大耐受量 6-8人 每日1次 7天
第2组(备选) 670 mg 最大耐受量 6-8人 每日1次 7天 第1组无不良反应时 选用
第2组(备选) 330 mg 治疗量范围 6-8人 每日1次 7天 第1组有不良反应时 选用
Ⅱ期临床试验(2)
受试对象
成年（18－65岁）患者 受试例数≥100对
Ⅱ期临床试验(3)
入选标准
符合疾病诊断标准 相关病史、病程和治疗情况符合要求 年龄、性别符合要求 签署知情同意书
Ⅱ期临床试验(4)
排除标准
影响药物疗效和安全性评估的情况，如重要 脏器功能异常者，特定病情或病史，怀孕或 哺乳，正在接受新药试验或特定药物过敏。
应遵循的原则
科学原则 伦理学原则 GCP（Good Clinical Practice)和
浅谈新药研发四课件
浅谈新药研发(四)
me-better的基本含义(hányì)是“我要好些” 第二十二页，共四十八页。
1、新药研发(yán fā)中的me-too类创新
• me-too类创新活动
• 仿制药，也即非专利药的研发可以说是典型的me-too类创新活动
浅谈新药研发(四)
第二十三页，共四十八页。
? 一个仿制(fǎngzhì)药大国可能成为制药强国吗 我们不能成为世界制药强国(qiánɡ ɡuó)的主要问题是：
我们的企业在做太多的那些附加值低、环境污
1
染严重的低端仿制药或医药中间体
我们的企业在进行着太多的恶性竞争
2
我们还不能提供足够多的高端仿制药
3
• 主要特征:
• 关键技术突破和集成创新，即运用一些公知的、成熟的理论和技术，以及已
有的装备和材料等，去研发出“价廉质优”的已有产品
• 衡量标准：
• 制造成本 • 产品质量 • 环境友好
• 目的意义：
• 降低对进口的依赖程度
• 迫使进口产品降价 • 出口竞争国际市场
• 利用世界文明成果，做好仿制药，是世界各国解决广大(guǎngdà)老百姓看病难、看病 贵的基本途径，当今中国更是如此
• 一般而言，由于这类新药的作用靶标没有改变，其临床 风险较小，且很多新药已经确立了它们在临床中的地位， 具有较好的市场(shìchǎng)表现
• 因此，由于这类新药的公众认可度较高，其市场研发成本 也相应地较低
浅谈新药研发(四)
第二十六页，共四十八页。
新结构药物(yàowù)发现日趋困难
me-better类创新成为主流
新药临床研究
6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。
二、新药临床研究的内容
注册分类
临床要求
1、2 3、4
临床试验（I、II、III、IV期）
人体药代动力学研究和 ≥100 对随机对照临床试验
（每个适应症不小于60对）
新药临床研究的内容
注册分类
临床要求
Ⅰ期临床试验方法与设计
（二）人体药代动力学研究
2.给药途径和剂量
➢ 给药途径与Ⅱ期临床试验相同
➢ 试验采用单剂量给药法，剂量设在耐受性试 验证明无明显副作用及拟推荐临床应用的剂量 范围内，常设3个以上剂量组。如该药体内转运 过程具有零级动力学特征时，应通过不同剂量 组试验，指出出现非线性动力学的剂量水平。
Ⅰ期临床试验方法与设计
(3)试验分组及剂量递增
➢ 剂距：把受试对象分为若干组，从起始剂量开始，组间剂量距离视 药物毒性大小和试验者的经验而定。一般早期剂量递增较快，剂距较大， 逐步剂距缩小，总的来说药物毒性较小且试验者有丰富经验，剂距可稍大， 而毒性较大的药物剂距应缩小，以避免出现严重不良反应。
➢ 分组：在起始剂量至最大剂量一般设4-6个剂量组为宜。实验时， 剂量由小到大，逐组进行，不得在同一受试者中进行剂量递增的连续耐受 性试验。各组受试人数。
Ⅰ期临床试验
一、Ⅰ期临床试验的目的与内容
1.Ⅰ期临床试验目的：
研究人对新药的耐受程度和药代动力学，并通过研究提 出新药安全有效的给药方案。
Ⅰ期临床试验的目的与内容
2.Ⅰ期临床试验的内容
（1）耐受性试验：在新药经过详细的动物试验研究的基 础上，观察人对该药的耐受程度，也就是找出人体对新药的 最大耐受性及其产生的不良反应，是人体的安全性试验，为 提供Ⅱ期临床试验时用药剂量的重要科学依据。
IV期临床
4．新药临床IV期Ⅳ期临床试验是在新药上市后的实际应用过程中加强监测，在更广泛、更长期的实际应用中继续考察疗效及不良反应。
可采用多形式的临床应用和研究。
Ⅳ期临床试验一般可不设对照组，但应在多家医院进行，观察例数通常不少于2000例。
本期试验应注意考察不良反应、禁忌症、长期疗效和使用时的注意事项，以便及时发现可能有的远期副作用，并评估远期疗效。
此外，还应进一步考察对患者的经济与生活质量的影响。
1 Ⅳ期临床试验的定义国际上多数国家把上市后的研究称为“IV期临床试验”,我国《药品注册管理办法》（2005-05-01施行）规定：IV期临床试验为新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。
其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。
因此，新药上市后的临床研究即为IV期临床试验。
2 Ⅳ期临床试验的特点2.1 Ⅳ期临床试验要求的病例数较多，一般为上市前临床试验例数的5～8倍。
《药品注册管理办法》要求Ⅳ期临床试验的最低病例数（试验组）为2000例，其中避孕药的Ⅳ期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本量的研究工作。
2.2Ⅳ期临床试验以观察药品安全性和长期有效性为主要目的。
本期试验注重对不良反应、禁忌、长期疗效和使用时的注意事项进行考察，以便及时发现可能有的远期副作用，并对其远期疗效加以评估。
此外，还将进一步考察药物对患者的经济与生活质量的影响。
2.3 Ⅳ期临床试验注重对特殊人群(如老人、儿童、孕妇、肝肾功能不全者)及临床药物相互作用的研究。
2.4 在Ⅳ期临床评价方法方面，除了临床试验外还可以采用流行病学方法。
3 Ⅳ期临床试验方案设计要点3.1 Ⅳ期临床试验不要求设对照组。
Ⅳ期临床试验为上市后进行的试验，可不设对照组，但也不排除根据需要对某些适应症或某些试验对象进行小样本随机对照试验。
3.2 Ⅳ期临床试验病例数应≥2000例。
《药品注册管理办法》规定IV期临床试验病例数应当符合临床试验的目的和相关统计学的要求，并且不得少于办法规定的最低临床试验病例数（IV期2000例）。
4期临床试验相关法规简述
我国《药品注册管理办法》规定临床实验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ临床试验在药品上市前进行，而Ⅳ期临床试验是新药临床试验的一个重要组成部分，是对新药上市前Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试验的补充和延续，Ⅳ期临床试验既可以纠正前期临床试验的偏差，验证上市前临床试验的结果，弥补缺乏的资料和信息，也可以直接作为申报新适应症材料，作为申报OTC(Over The Counter)所用；最重要的是探讨新的治疗方法，如不同人群、不同联合用药的组合，推翻旧的金标准，建立新的金标准，提供新的思路，探索是否有其他开发前景。
鉴于国内现有进行的Ⅳ期临床试验相对数量不够，经验积累不足，在此简要的将Ⅳ期临床试验的相关法律规定做一下介绍。
Ⅳ期临床试验的定义我国2007年10月1日实施《药品注册管理办法》第三十一条规定：Ⅳ期临床试验为新药上市后应用研究阶段，其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等，因此，新药上市后的临床研究即为Ⅳ期临床试验，包括增加适应症试验和上市后疗效再评价试验。
国际上少数国家把上市后研究称为“ⅢB期临床试验”。
是否所有新药都必须进行Ⅳ期临床试验《药品注册管理办法》和药食字【2003】367号文说明仍然有需要做Ⅳ期的，主要为未在境外上市的药品，所有化药1、2类应该都要做Ⅳ期。
Ⅳ期的资料需要在药品在注册时报送。
批准注册需进行Ⅳ期临床研究的新药首次再注册时，申请人应当在药品批准文号有效期届满前6个月向省级食品药品监督管理部门提交再注册申请，由省级食品药品监督管理部门受理后，报SFDA审批，SFDA在100个工作日内完成再注册的审批工作。
)Ⅳ期临床试验的备案问题国内新药进行Ⅳ期临床试验不需要SFDA(State Food and Drug Administration)给予的类似临床批件的书面文件，只需要向SFDA备案即可，但国外项目如在国内做Ⅳ期，是需要SFDA的书面同意的，对于已经进口并批准销售的，按国内项目操作。
新药临床研究范文
新药临床研究范文导言：新药临床研究是指在新药开发过程中，通过实验室外对象研究获得的有关该药物治疗作用、安全性和有效性等方面的初步数据，进一步对人体进行试验的过程。
临床试验是新药上市前的最后一道关，是保证新药质量和安全性的重要环节。
一、新药临床研究的目的和意义新药临床研究的目的是确保新药的安全性和有效性，并提供合理的使用建议。
通过临床研究，可以有效评估新药的药物作用、疗效、毒副作用、给药途径、适应症、用药剂量、不良反应等重要信息。
仅有充分的临床研究结果，才能保证患者用药的安全性和疗效，并为临床医生提供优质的药物选择。
二、新药临床研究的步骤1.Ⅰ期临床试验：主要评价药物的安全性，通常在健康志愿者中进行。
这个阶段的药物剂量相对较低，主要观察药物的不良反应、耐受性和药动学特征。
2.Ⅱ期临床试验：主要评价药物的疗效和剂量反应关系。
这个阶段的药物剂量会有所增加，开始选择测试药物对特定疾病的治疗效果，并进一步评估药物的安全性。
3.Ⅲ期临床试验：主要评价药物的临床疗效和安全性。
这个阶段进行大规模的多中心临床试验，评估药物在不同人群中的疗效和安全性。
此阶段需要大样本和长时间的观察，以确保统计学上的效果和应用的有效性。
4.Ⅳ期临床试验：也称为后市场研究。
在新药上市后进行，目的是持续监测药物的安全性，发现和评估药物的罕见不良反应和长期疗效。
三、新药临床研究的伦理原则1.尊重个体：患者要主动参与临床试验，并且有权利接受知情同意，并保护个人隐私。
2.不伤害：需要最大限度地保证患者的安全，防止不必要的风险。
3.机会公正：不歧视患者，公平地选择合适的患者参与临床试验。
4.社会效益：确保临床试验的研究结果对患者和医学发展具有实质性的贡献。
四、新药临床研究的挑战和对策1.加强试验设计：合理设计试验方案，确保所选的试验指标、病例选择和评价方法等符合科学规范。
2.提高患者招募效率：积极与临床医生合作，建立患者数据库，并利用社交媒体等新手段，加速患者招募。
新药临床研究
引言概述：临床研究是新药开发过程中不可或缺的一环。
通过临床研究，科学家可以评估新药的安全性和疗效，并为新药的上市提供依据。
本文将以新药临床研究为主题，探讨其意义、研究流程、伦理问题、数据分析和临床实施等相关内容。
正文内容：一、意义1.新药临床研究的重要性：通过临床研究，可以验证新药的疗效和安全性，为患者提供更好的治疗选择。
2.临床研究对药品注册的影响：临床研究的结果直接影响药品的注册批准，对于保障患者权益和公众健康至关重要。
3.临床研究对医学进步的促进作用：临床研究为医学界带来新的治疗策略和药物创新，推动医学的发展。
二、研究流程1.准备阶段：确定研究目标、设计研究方案、招募研究对象等。
2.伦理审查和监管审批：确保研究过程符合伦理原则，并获得监管部门的批准。
3.临床实施：依据研究方案，进行试验组和对照组的药物治疗，并记录相关数据。
4.数据收集和分析：收集研究数据，进行统计学分析，评估新药的疗效和安全性。
5.结果呈现和报告：根据研究结果撰写临床试验报告，并提交给监管部门和相关科学期刊。
三、伦理问题1.研究对象的知情同意：确保研究对象充分了解试验的目的、方法、风险和益处，并自愿参与研究。
2.伦理委员会的审查：研究方案需要提交给伦理委员会进行审查，确保研究符合伦理原则，并确保保护研究对象的权益。
3.道德问题和冲突：在临床研究中，研究人员需要遵守伦理准则，防止科研成果腐化和滥用。
四、数据分析1.统计学方法：在临床研究中，科学家需要使用统计学方法对数据进行分析，以确定新药是否具有显著的疗效和安全性。
2.样本容量计算：通过样本容量计算，科学家可以确定研究所需的研究对象数量，确保研究结果的可靠性。
3.数据解读和结果推断：科学家需要对研究数据进行解读，并推断新药的疗效和安全性。
4.不良事件的监测和管理：临床研究中，不良事件的监测和管理非常重要，科学家需要及时跟踪和处理不良事件，确保研究对象的安全。
五、临床实施1.试验组和对照组的选择：在临床实施中，科学家需要选择适当的试验组和对照组，以评估新药的疗效。
新药临床研究
新药临床研究随着科技的进步和生物医药领域的不断创新，新药研发成为了医学界的重点研究领域之一。
而临床研究作为新药研制中不可或缺的重要环节，其在评估新药的疗效和安全性方面起着至关重要的作用。
本文将对新药临床研究的过程和意义进行探讨。
一、新药临床研究的背景和意义新药研发是医学科学的前沿领域之一，它旨在通过化合物的开发和筛选，找到新的治疗方法，以满足人们对疾病治疗的需求。
然而，在新药投放市场之前，科学家和医药企业需要经过严格的试验和研究，以确保新药的疗效和安全性。
而临床研究作为新药研制中的重要环节，其目标就是对新药在人体中的反应进行研究和评估。
新药临床研究有着重要的意义。
首先，通过临床研究能够评估新药在人体内的药代动力学、药物相互作用等方面的特性，从而更全面地了解药物的作用机制。
其次，临床研究能够评估新药的疗效和安全性，为新药上市提供科学依据。
最后，临床研究还能够为医生和患者提供参考，帮助他们做出更好的治疗决策。
二、新药临床研究的流程和步骤新药临床研究是一个系统且复杂的过程，一般包括以下几个步骤：1. 临床试验设计：研究者首先需要制定合理的临床试验设计，明确试验的目标、研究方法和评价指标。
根据研究的具体目的，临床试验可以分为不同的阶段，包括I期、II期、III期和IV期试验。
2. 受试者招募和筛选：在招募受试者时，研究者需要根据试验的研究对象和纳入标准，选择符合条件的受试者。
受试者的选择应符合伦理原则和科学要求。
3. 试验进行和数据收集：试验进行中，研究者会根据预定的试验方案，给予受试者相应的治疗或观察，并记录试验过程和结果。
数据的收集一般包括临床观察、实验室检测和问卷调查等方式。
4. 数据分析和结果评价：试验结束后，研究者需要对数据进行统计分析，并评价试验结果的可靠性和统计学意义。
数据分析一般包括描述性统计和推断性统计等方法。
5. 临床研究报告和发表：在临床研究结束后，研究者会根据试验结果撰写科学报告，并按照规定提交给相关机构进行评审。
新药临床方案设计 对照组
新药临床方案设计对照组1. 引言临床试验是新药研发的重要环节，其中对照组设计是评估新药疗效和安全性的关键步骤。
对照组的设计合理与否直接影响着临床试验结果的可信度和科学性。
本文将介绍新药临床方案设计中对照组设计的重要性及其常见的设计方法和考虑因素。
2. 对照组的重要性对照组在临床试验中起到了至关重要的作用。
其主要目的是与接受新药治疗的实验组进行对比，评估新药的疗效和安全性。
以下是对照组设计的主要优点：2.1 降低偏倚对照组设计可以减少由于个体差异、时间效应、随机误差等原因引起的偏倚。
通过比较对照组和实验组的差异，可以更准确地评估新药的疗效。
2.2 验证效果对照组设计可以验证新药的疗效是否真实存在。
通过与常规治疗或安慰剂进行对比，可以确定新药的疗效是否优于既有治疗方法。
2.3 评估安全性对照组设计还可以评估新药的安全性。
通过对照组的对比，可以及时发现新药可能存在的副作用和不良反应。
3. 对照组设计方法对照组的设计方法多种多样，根据不同的实验目标和研究内容选择合适的设计方法非常重要。
以下是常见的对照组设计方法：3.1 随机对照试验随机对照试验是最常见也是最可靠的对照组设计方法之一。
通过随机分组将患者分为实验组和对照组，以减少人为干预和偏倚的可能性。
随机对照试验能够更准确地评估新药的疗效和安全性。
3.2 单盲对照试验单盲对照试验是一种让患者不知道自己属于实验组还是对照组的设计方法。
这样可以减少患者因为心理因素或期望效应而产生的影响。
研究人员知道组别信息，但患者不知道。
3.3 双盲对照试验双盲对照试验不仅让患者不知道自己属于实验组还是对照组，同时也让研究人员不知道组别信息。
这样可以减少研究人员主观因素对结果的影响，增加结果的客观性。
4. 对照组设计的考虑因素在制定新药临床方案时，对照组设计的考虑因素应该尽可能全面和科学。
以下是一些常见的考虑因素：4.1 疾病特点对照组的选择应该考虑疾病的特点。
如果该疾病没有明确的常规治疗方法，可以采用安慰剂对照组设计；如果存在已有治疗方法，可以选择常规治疗对照组设计。
新药临床试验方案设计
解放军总医院军医进修学院 医学统计教研室 姚晨
郑筱萸主编 《化学药品和治疗用生物制品研究指导原则》
（试行） 北京.中国医药科技出版社 2002.5 第一版.
“化学药品和生物制品临床试验的生物统计学 指导原则” （P85-P97）
一、前言
1. 新药临床试验必须遵守《中华人民共和国药品管理 法》、《药品注册管理办法》、《药品质量临床试 验管理规范》（GCP）、 《药品临床研究的若干规
观察指标----全局评价变量
将客观指标和研究者对病人的病情及其改变总的印象综 合起来所设定的指标称为全局评价变量(global assessment variable)，它通常是有序分类指标。全局评价变量在最后判 定(如分属不同等级)时往往含有一定的主观成份。如必须通 过全局评价变量确认疗效或安全性时，在试验方案中一定要 明确规定判断等级的方法，并提供依据和理由。全局评价变 量中的客观指标一般应该同时单独作为主要变量进行分析。
随机数重新产生。申办者应根据生物统计学专业人员产生的随机
表对试验用药品进行编码，经过编码后的药品已达到了处理的随
机分配要求，研究者应严格按照试验用药品编号的先后顺序入组，
不得随意变动。否则会破坏随机化效果。
偏倚的控制------盲法（1）
盲法(blind method)是为了控制在临床试 验的过程中以及对结果进行解释时产生有意或 无意的偏倚，这些偏倚可能来自于对治疗的了 解而对筛选和安排受试者、照顾受试者、受试 者对治疗的态度、对终点(end point)的评价、 对脱落(drop out)的处理，在分析中剔除数据 等等的影响。
随机化(randomization)是使临床试验中的受试者 有同等的机会被分配到试验组或对照组中，而不受研 究者主观意愿的影响，可以使各处理组的各种影响因 素，不论是已知或未知的，分布趋于相似。随机化包 括分组随机和试验顺序随机，与盲法合用，随机化有 助于避免在受试者的选择和分组时因处理分配可预测 性而导致的可能偏倚。
中药新药临床研究的技术要求
中药新药临床研究的技术要求中药新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验，临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，临床研究须符合我国《药品临床试验管理规范》（GCP）的有关规定。
一、临床试验（一）I期临床试验1．目的初步的临床药理学及人体安全性评价试验。
观察人体对于新药的耐受程度，在具有技术可行性时需进行药物代谢动力学研究，为制定给药方案提供依据。
2．适应范围对于一、二类及《新药审批办法》规定的某些三、四、五类新药，应进行Ⅰ期临床试验。
3．试验设计试验方案由申办者和研究者共同商定。
必须由有经验的合格的医师及相关学科的专业技术人员根据中医药理论，结合临床实际进行设计。
（1）临床研究单位国家药品监督管理局确定的具有Ⅰ期临床试验条件的药品临床研究基地。
（2）受试对象选择健康志愿者，特殊病证可选择志愿轻型患者。
年龄：一般以18-50岁为宜。
性别：一般男女例数最好相等。
健康状况：必须经过健康检查，除一般体格检查外，并经血、尿、粪便常规化验和心、肝、肾功能检查，均属正常者。
并注意排除有药物、食物过敏史者。
妊娠期、哺乳期、月经期，及嗜烟、嗜酒者亦应除外。
注意排除可能影响试验结果和试验对象健康的隐性传染病等。
受试例数：20-30例。
（3）给药方案剂量确定应当慎重，以保证受试者安全为原则。
应当充分考虑中医药特点将临床常用剂量或习惯用量作为主要依据。
亦可参考动物试验剂量，制定出预测剂量。
然后用其1/5量作为初试剂量；对动物有毒性反应的药物或注射剂的剂量，可取预测量的1/10～1/5量作为初试剂量。
试验应事先规定最大剂量，可参照临床应用该类药物单次最大剂量设定。
从初试起始量至最大量之间视药物的安全范围大小，应根据需要确定几个剂量级别，试验从低剂量至高剂量逐个剂量依次进行。
如在剂量递增过程中出现了不良反应，虽未达到规定的最大剂量，亦应终止试验。
在达到最大剂量时，虽无不良反应亦应终止试验。
一个受试者只能接受一个剂量的试验。
首先进行单次给药安全性考察，是否需要多次给药及给药次数应依据该药特性和疗程等因素确定。
新药临床研究各期内容及目的
新药临床研究各期内容及目的临床前小试产品--药效筛选--制备工艺优化数据---质量标准---中试放大---药理毒理----药剂工艺----稳定性实验----资料整理报批临床各类新药视类别不同进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验主要是I期安全性 II期有效性Ⅰ期临床试验在新药开发过程中,将新药第一次用于人体以研究新药的性质的试验,称之为Ⅰ期临床试验.即在严格控制的条件下,给少量试验药物于少数经过谨慎选择和筛选出的健康志愿者(对肿瘤药物而言通常为肿瘤病人),监测药物的血液浓度\排泄性质和任何有益反应或不良作用,以评价药物在人体内的性质.Ⅰ期临床试验通常要求健康志愿者住院以进行24小时的密切监护.随着对新药的安全性了解的增加,给药的剂量可逐渐提高,并可以多剂量给药.通过Ⅰ期临床试验,还可以得到一些药物最高和最低剂量的信息,以便确定将来在病人身上使用的合适剂量.可见,Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验,目的在于观测人体对新药的耐受程度和药代动力学,为制定给药方案提供依据.Ⅱ期临床试验通过Ⅰ期临床研究,在健康人身上得到了为达到合理的血药浓度所需要的药品的剂理的信息,即药代动力学数据.但是,通常在健康的人体上是不可能证实药品的治疗作用的. 在临床研究的第二阶段即Ⅱ期临床试验,将给药于少数病人志愿者,然后重新评价药物的药代动力学和排泄情况.这是因为药物在患病状态的人体内的作用方式常常是不同的,对那些影响肠、胃、肝、和肾的药物尤其如此。
以一个新的治疗关节炎的止通药的开发为例。
Ⅱ期临床研究将确定该药缓解关节炎病人的疼通效果如何，还要确定在不同剂量时不良反应的发生率的高低，以确定疼痛得到充分缓解但不良反应最小的剂量。
可以说，Ⅱ期临床试验是对治疗作用的初步评价阶段。
Ⅱ期临床试验一般通过随机盲法对照试验（根据具体目的也可以采取其他设计形式），对新药的有效性和安全性作出初步评价，并为设计Ⅲ期临床试验和确定给药剂量方案提供依据。
四期临床试验
四期临床试验 Prepared on 22 November 2020关于四期临床试验新药Ⅳ期临床试验是新药临床试验的一个重要组成部分,是上市前新药Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试验的补充和延续。
Ⅳ期临床试验既可以验证上市前临床试验的结果，还可以对上市前临床试验的偏差进行纠正，更重要的是可以弥补上市前临床试验缺乏的资料和信息，从而为临床合理用药提供依据，故本文拟对IV期临床试验相关法律规定和实施作一简要介绍。
1 Ⅳ期临床试验的定义国际上多数国家把上市后的研究称为“IV期临床试验”,我国《药品注册管理办法》（2005-05-01施行）规定：IV期临床试验为新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。
其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。
因此，新药上市后的临床研究即为IV期临床试验。
2 Ⅳ期临床试验的特点Ⅳ期临床试验要求的病例数较多，一般为上市前临床试验例数的5～8倍。
《药品注册管理办法》要求Ⅳ期临床试验的最低病例数（试验组）为2000例，其中避孕药的Ⅳ期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本量的研究工作。
Ⅳ期临床试验以观察药品安全性和长期有效性为主要目的。
本期试验注重对不良反应、禁忌、长期疗效和使用时的注意事项进行考察，以便及时发现可能有的远期副作用，并对其远期疗效加以评估。
此外，还将进一步考察药物对患者的经济与生活质量的影响。
Ⅳ期临床试验注重对特殊人群(如老人、儿童、孕妇、肝肾功能不全者)及临床药物相互作用的研究。
在Ⅳ期临床评价方法方面，除了临床试验外还可以采用流行病学方法。
3 Ⅳ期临床试验方案设计要点Ⅳ期临床试验不要求设对照组。
Ⅳ期临床试验为上市后进行的试验，可不设对照组，但也不排除根据需要对某些适应症或某些试验对象进行小样本随机对照试验。
Ⅳ期临床试验病例数应≥2000例。
《药品注册管理办法》规定IV期临床试验病例数应当符合临床试验的目的和相关统计学的要求，并且不得少于办法规定的最低临床试验病例数（IV期2000例）。
新药临床实验方案主要内容
新药临床实验方案主要内容一、背景随着科技的发展和人们对健康的关注，新药的研发和临床实验变得日益重要。
新药临床实验方案是一项必要的工具，旨在确保新药的安全性和有效性。
本文将重点介绍新药临床实验方案的主要内容。
二、目的和研究设计临床实验方案的第一部分是目的和研究设计。
该部分旨在明确研究的目标和方法。
主要包括新药的研究目的、研究设计类型（如随机对照试验、非随机试验等）、研究阶段（如I期、II期等）以及参与人群的选择标准。
三、样本规模和参与者在新药临床实验方案中，样本规模和参与者是一个重要的部分。
该部分会详细说明需要招募的参与者人数，以及参与者的选择标准。
同时，也会说明有关伦理委员会的批准和知情同意的程序。
四、实验干预措施和测量指标实验干预措施和测量指标是新药临床实验方案中的核心内容。
该部分会详细介绍新药的给药方法、剂量、频率等实验干预措施。
同时，还会列出主要的测量指标，以评估新药的疗效和安全性。
五、数据收集和分析数据收集和分析是新药临床实验的关键步骤。
该部分会说明数据收集的方法和工具，以及数据分析的统计方法和方法学。
同时，还会解释数据监测和质量控制的措施，确保数据的准确性和可靠性。
六、伦理和安全考虑伦理和安全考虑是新药临床实验方案中不可或缺的内容。
该部分会详细说明伦理委员会的批准程序，并强调保护参与者的权益。
同时，还会列出实验过程中可能出现的不良事件和安全性监测的措施。
七、时间计划和预算时间计划和预算是新药临床实验方案的具体安排。
该部分会列出实验的起止时间、不同阶段的时间安排，以及预算分配的细节。
这有助于研究人员和资金方了解实验进程和费用。
八、预期结果和讨论预期结果和讨论是新药临床实验方案最后一个部分。
该部分会明确预期的结果，并对可能的结果进行分析和讨论。
同时，也会包括对实验结果的解读和对未来研究的展望。
结论新药临床实验方案是确保新药研发的关键步骤。
通过正确编写实验方案，可以明确研究的目的和方法，保护参与者的权益，获得准确和可靠的数据，进一步推动新药的发展和应用。
在新药的临床实验中
在新药的临床实验中新药的临床实验是药物研发过程中不可或缺的重要环节。
在临床实验中，科学家和研究人员通过一系列的试验和观察来评估新药的安全性和疗效。
本文将介绍新药的临床实验的意义、设计和伦理要求，以及其对药物研发的影响。
一、临床实验的意义新药的临床实验是将实验室中的药物研发成品应用于真实人体的必要步骤。
通过临床实验，可以全面了解药物的安全性、药代动力学、药效学和不良反应等信息。
临床实验可以为药物研发提供重要的数据，为新药获得药品注册和上市许可提供科学依据。
二、临床实验的设计临床实验的设计主要包括研究方案的制定、样本的选择、实验组和对照组的设定，以及数据收集和分析等。
在研究方案制定中，需要明确实验的目的、方法和评价指标。
样本的选择应该遵循科学原则，包括适龄、适性别、适病情等条件。
实验组和对照组的设定可以通过随机对照实验的方法，以保证研究结果的可靠性和可重复性。
数据收集和分析应该符合统计学原则，准确地反映药物的疗效和安全性。
三、临床实验的伦理要求在进行临床实验时，应该严格遵守伦理要求，确保研究人员和受试者的权益得到保护。
首先，研究人员应该获得患者的知情同意，告知他们实验的目的、方法和可能的风险与收益。
患者有权拒绝参与实验或者在任何时候退出实验。
其次，实验应该符合伦理委员会和当地法规的规定，保证实验的科学性和道德性。
研究人员应该保护受试者的隐私信息，确保其个人信息不外泄。
对于弱势群体的受试者，应该特别关注其权益，确保其获得公平和合理的待遇。
四、临床实验的影响临床实验对药物研发有着重要的影响。
通过临床实验，可以及早发现药物的不良反应和其他安全问题，从而加强对新药的安全性评估和监测。
同时，临床实验可以为新药的疗效评价提供科学依据，指导临床医生在临床实践中的药物选择和用药方案制定。
此外，临床实验还可以为药物的适应症拓宽提供重要的数据支持，促进药物的进一步开发和应用。
综上所述，新药的临床实验是药物研发过程中不可或缺的一环。
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伦理委员会如何工作
临床试验开始前，试验方案需经伦理委员会审议同意 并签署批准意见后方能实施。
在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委 员会批准后方能执行。
临床试验中发生任何严重不良事件，均应向伦理委员 会报告。
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临床试验的基本步骤
↓ 向SFDA申请、批准
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试验是否需要征得病人的同意 赫尔辛基宣言(Declaration of Helsinki) 任何预期的学术价值和社会利益均不 可凌驾于受试者的权益和健康 医师应当得到研究对象自愿地申明同 意，最好是书面的
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临床试验受试者权益的保障 ➢伦理委员会批件 Ethics Committee, EC ➢知情同意书 Informed Consent Form, ICF
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(3)重视盲法设计
盲法意义：减少由于受试者或研究人 员了解治疗分配后引起的在管理、治 疗或对病人的评价以及解释结果时出 现的偏倚
盲法类型
➢单盲法试验 ➢双盲法试验 ➢双盲、双模拟
盲法实施过程
➢盲底产生与保存 ➢应急信件准备 ➢揭盲规定
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双盲法和双盲双模拟法示意图
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(2)诊断标准、疗效评定标准的建立c
制定疗效的主要评定指标 ➢选择反应适应征特异性症状、体征的
指标 ➢不选择可明显自愈倾向的临床症状、
体征 ➢不应选择与疾病诊断标准不一致的临
床、症状体征来作为主要效应指标
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(3)给药方案Βιβλιοθήκη 确立剂量与疗程 ➢试验药物给药方案 ➢对照药物的选择 ➢疗程的规定
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新药临床试验方案设计的要点
➢ 医学专业技术规范 ➢ 方案设计的科学性和可靠性要素 ➢ 统计设计的基本要求 ➢ 伦理设计原则 ➢ 试验的质量控制和管理
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新药临床试验方案设计的要点(1) 医学专业设计的技术规范
(1)制定入选、排除等标准 (2)诊断标准、疗效评定标准 (3)确立给药方案
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(1)制定入选/排除等标准的基本点a
▪ 入选标准
➢临床公认的疾病适应征的诊断标准 ➢特殊诊断标准——特殊疾病说明要求 ➢病程和病情轻重程度的选择
▪ 排除标准
➢具有特异性及合理性 ➢疾病：患试验药物适应征以外的疾病 ➢对试验药物易产生毒性反应的人群
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(1)制定入选/排除等标准的基本点b
专业和统计学原则
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ICH GCP对临床试验
临床试验(Clinical Trial)：指任何在人体 (病人或健康志愿者)进行的药品系统性 研究，以证实或揭示试验用药品的作 用、不良反应/或试验用药品的吸收、 分布、代谢和排泄，目的是确定试验 用药品的疗效与安全性
I II III IV期
A药
B药
双盲法
双盲双模拟法
A药 1
试验药
A药安慰剂 3
B药
2 对照药
B药安慰剂 4
服A药组： 1
4
(A试验药，B安慰剂)
服B药组： 3
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2
(B试验药，A安慰剂) 42
新药临床试验方案设计的要点(3)
统计设计的基本要求 一个规范、适用的新药临床试验方案，应
该由临床专家和生物统计专家共同完成
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生物等效性研究 生物等效性(bioequivalence) 理论上同一药物同一剂型的制剂，生物利
用度应当是相同的 制剂工艺可引起生物利用度的差异
生物等效性评价方法研究 药代动力学方法：单剂、多剂 药效学方法：
生物利用度(bioavailability，F)
是指不同剂型的药物能被吸收并经首过效应 消除后进入体循环的相对份量及速度
IRB：机构审查委员会
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伦理委员会(Ethics Committee)
➢ 由医学专业人员、法律专家及非医务人 员组成的独立组织(至少5人)
➢ 其职责为核查临床试验方案及附件是否 合乎道德，并为之提供公众保证，确保 受试者的安全、健康和权益受到保护
➢ 该委员会的组成和一切活动不应受临床 试验组织和实施者的干扰或影响
随机分组方法 ➢单纯随机（掷币法、随机数字表法） ➢区组随机（区组随机表） ➢分层分段均衡随机
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(2)合理设置对照a
对照的目的与意义
➢目的：比较新药与对照治疗结果的差别
有无统计学意义
➢意义：判断受试者治疗前后的变化是试
验药物，而不是其它因素如病情的自然 发展或受试者机体内环境的变化所引起
法和评价紧急情况下破盲的规定
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新药临床试验方案的主要内容（3）
17. 统计计划，统计分析数据集的定义 和选择
18. 数据管理和可溯源性的规定 19. 临床试验的质量控制与质量保证 20. 试验相关的伦理学 21. 临床试验预期进度和完成日期 22. 试验结束后的随访和医疗措施 23. 各方承担的职责及其他有关规定 24. 参考文献
Brochure) ➢具有资格的药物临床研究机构 ➢合格的研究人员
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实施新药临床试验的必备条件(2)
➢规范设计的新药临床试验方案(Protocol) ➢制定可操作的SOPs (Standard Operation
Procedures) ➢研究者对试验药物研究背景的了解 ➢伦理委员会批件
▪ 剔除标准：
➢事先确定的剔除标准应从治疗或评价
的角度考虑，并说明理由
➢对剔除的受试者的随访观察措施及随
访时间也应进行描述
▪ 脱落标准：
➢所有填写了知情同意书并筛选合格进
入试验的患者，无论何时何因退出临
床研究，只要没有完成方案所规定的 观察项目，则为脱落病例
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(2)诊断标准、疗效评定标准的建立a
合并用药的规定 ➢从试验的科学性与安全性角度考虑 ➢允许合并用药与禁止合并用药的规定 ➢具体药物及其剂量与疗程
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新药临床试验方案设计的要点(2) 临床试验方案设计的科学性和可靠性
(1) 实行随机分组 (2) 合理设置对照 (3) 重视盲法设计
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(1)实行随机分组 Randomization（随机分组） 保证试验组和对照组的均衡性
诊断标准和疗效评定标准确立原则 ➢尽量采用国际、国内普遍推行的诊断
和疗效评定标准 ➢选择权威性机构颁布、全国性专业学
会和权威性著作标准 ➢注意标准的公认、先进、可行，并注
明来源
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(2)诊断标准、疗效评定标准的建立b
临床症状、体征的指标量化 ➢ 指标量化的意义、原则 ➢ 有意义的指标量化 ➢ 主观指标量化记分 ➢ 量化指标采集的规范化
➢ 必须由参加临床试验的主要研究者、其 所在单位以及申办者签章并注明日期
➢ GCP 规定的临床试验方案应包括的内容
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新药临床试验方案的重要性
➢ 药物临床试验的主要文件 ➢ 研究者实施临床试验的科学依据 ➢ 监查员对试验进行监督与核查的工作依据 ➢ 处理研究者和受试者纠纷的法律依据 ➢ 组织和协调多中心临床试验：保证多中心
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使用安慰剂对照的注意事项
应在有经验临床药理医生与/ 或有经验临床医生指导下进
行。
试验前应制订病例选择标准 与淘汰标准。急、重病人不 设安慰剂对照。应确保危重 病人不被选入试验对象，并 规定终止试验的指征。
在设立安慰剂对照的临床试 验中，应对受试者进行医疗 监护。
参加试验的医生、护士应经 过临床药理培训，掌握必要 的随机对照临床试验知识。
↓ 试验方案
↓ CRF 制定
↓ 主要研究者、研究者（多中心）
↓ EC（IRB）通过
↓
PI Meeting
↓
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临床试验的基本步骤（续）
↓ 实施与监查
↓ （数据管理计划）数据管理 （保证数据的正确完整）
↓ （统计分析计划）统计分析
↓ 统计分析报告
↓ 临床试验报告
↓
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绝对生物利用度F =
进入循环的药量A 服药量D
检品的吸收量 相对生物利用度 = 标准品的吸收量
第二节 新药的临床试验设计
临床试验前准备的要点 充分的科学依据 试验用药的准备和提供 试验机构的要求 研究者和申办者的协议
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实施新药临床试验的必备条件(1)
➢SFDA审批的新药临床试验 “批准件” ➢合格的药检报告 ➢内容齐备的研究者手册(Investigator's
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统计设计的基本内容
试验设计的类型:优效、等效、非劣效 性检验，设盲水平等
随机化分组方法:分层分段随机：中心、 疾病亚型分层。事先确定中心数及中心 病例数
数据管理与数据集的统计分析:数据迅 速、完整、无误纳入报告，数据管理步 骤记录备查
新药临床试验方案设计的要点(4) 伦理设计原则 (1)风险与受益的分析 (2)伦理审查的约定 (3)知情告知
三组比较 治疗组 A 治疗组 B 对照组 C
四组比较 治疗组 A 治疗组 B 治疗组 A+B 对照组 C
交叉对照试验 (自身交叉或拉丁方设计)
二药比较(设二个治疗组) 治疗组 I(先 A 药后 B 药) 治疗组 II(先 B 药后 A 药)