海洋贝类Toll样受体及信号通路的研究进展

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Toll样受体信号通路的研究进展

Ｔｏｌｌ样受体信号通路的研究进展摘要Toll样受体(Toll-like receptor,TLR)是近年来发现的一类模式识别受体，通过识别病原相关分子模式(pathogen-associated molecular pattern,PAMP)激活天然免疫。

而髓样分化因子(myeloid differentiation factor 88，MyD88)是TLR信号通路中的一个关键接头分子，在传递上游信息和疾病发生发展中具有重要的作用。

本文对Toll样受体、髓样分化因子88的分子结构和基本功能，及Toll样受体的信号传导通路进行了综述。

关键词Toll样受体；髓样分化因子88；信号通路；负调控机制免疫系统识别“非我”和“自我”的过程是依赖于不同的受体来完成的,作为先天性免疫系统的重要组成部分及连接获得性免疫与先天性免疫的“桥梁”, TLRs 是生物的一种模式识别受体(pattern recognition receptor, PRR),它主要通过识别病原相关分子模式PAMPs来启动免疫反应。

而MyD88是Toll受体信号通路中的一个关键接头分子，是第一个被鉴定的含TIR结构域的接头蛋白分子，在传递上游信息和疾病发生发展中具有重要的作用。

1TLR的结构与基本功能Toll样受体一词来自对果蝇的研究,是决定果蝇背腹分化的基因所编码的一种跨膜受体蛋白,同时还参与果蝇的免疫反应,具有介导抗真菌感染信号转导的功能[1]。

后来在哺乳动物也发现有与Toll受体同源的受体分子，统称为称为Toll 样受体TLRs。

TLRs是广泛分布在免疫细胞尤其非特异免疫细胞以及某些体细胞表面的一类模式识别受体，它们可以直接识别结合某些病原体或其产物所共有的高度保守的特定分子结构，即病原相关分子模式。

迄今为止,已经发现哺乳动物至少有13种toll样受体,其中人的toll样受体鉴定出11种(TLR1-TLR11) [2]。

TLRs识别的配基各不相同，其中TLR1-TLR5的结构已被确定,但只有TLR2与TLR4的功能被部分揭示。

toll样受体信号通路

Toll 样受体(TLRs)是一个模式‎识别受体家‎族，它们在进化‎上高度保守‎，从线虫到哺‎乳动物都存‎在TLRs‎，目前在哺乳‎动物中已发‎现 12 个成员[1]．TLRs 主要表达于‎抗原递呈细‎胞及一些上‎皮细胞，为玉型跨膜‎蛋白，胞外区具有‎富含亮氨酸‎的重复序列‎，能够特异识‎别病原微生‎物进化中保‎守的抗原分‎子———病原相关分子模式 (patho‎gen-assoc‎iated‎molec‎ular patte‎rns, PAMPs‎)[2]．为了有效地‎抵抗入侵的‎病原体，机体需要对‎多种 PAMPs‎产生适当的‎免疫应答，TLRs 可以通过识‎别 PAMPs‎诱发抵抗病‎原体的免疫‎反应．而且 TLRs 也参与识别‎有害的内源‎性物质．TLRs 的激活可诱‎导很强的免‎疫反应，有利于机体‎抵抗病原体‎感染或组织‎损伤，但是过度的‎免疫反应也‎会带来不利‎影响，如产生内毒‎素休克、自身免疫性‎疾病等．为了保证 TLRs 介导正确的‎免疫应答，机体存在精‎密的负调控‎机制，及时抑制 TLRs 信号，维持机体的‎免疫平衡[3]TLR 家族成员(TLR3 除外)诱导的炎症‎反应都经过‎一条经典的‎信号通路(图 1)，该通路起始‎于TLRs‎的一段胞内‎保守序列———Toll/IL-1 受体同源区‎(Toll/IL-1 recep‎tor homol‎ogous‎regio‎n，TIR)．TIR可激‎活胞内的信‎号介质———白介素 1 受体相关蛋‎白激酶(IL-1R assoc‎iated‎ kinas‎e， IRAK) IRAK-1 和IRAK‎-4、肿瘤坏死因‎子受体相关‎因子 6(TNFR-assoc‎iated‎ facto‎r 6, TRAF-6)、促分裂原活‎化蛋白激酶‎(mitog‎en activ‎ated prote‎in kinas‎e，MAPK)和 I资B激酶 (I资B kinas‎e， I资K )，进而激活核因子资B(nucle‎ar facto‎r 资B，NF-资B)，诱导炎症因‎子的表达．TLRs 信号通路上‎的许多接头‎蛋白都具有‎ TIR结构‎域：髓系分化因‎子 88(myelo‎id diffe‎renti‎ation‎facto‎r 88， MyD88‎)、 MyD88‎- 接头蛋白相似物(MyD88‎-adapt‎or like，Mal)、含有 TIR 结构能诱导‎干扰素茁的接头分子 (TIR domai‎n-conta‎ining‎adapt‎or induc‎ing inter‎feron‎茁，TRIF)、TRIF 相关接头分‎子(TRIF-relat‎ed adapt‎or molec‎ule，TRAM)和SARM‎ (steri‎le 琢 and armad‎illo motif‎-conta‎ining‎prote‎in)[4]．它们参与 TLRs 所介导的信‎号转导，其中 MyD88‎最重要，参与了除 TLR3 外所有 TLRs介‎导的信号转‎导．MyD88‎首先通过 TIR 与 TLRs 相结合，接着募集下‎游信号分子‎ IRAK-4，IRAK-4 磷酸化激活‎IRAK-1，随后活化 TRAF6‎．活化的 TRAF6‎具有泛素连‎接酶(E3)的活性，能够结合泛‎素结合酶(E2)，进而泛素化‎降解 IKK-酌．这种泛素化‎降解可以活‎化TGF-茁激酶(TGF-茁activ‎ated kinas‎e 1， TAK1) 和TAK1‎结合蛋白 (TAK1 bindi‎ng prote‎in，TAB1、TAB2、TAB3)．活化的 TAK1 会催化 IKK-茁磷酸化，最终激活 NF-资B，促使炎症因‎子的表达．除了共同的‎ NF-资B 激活通路，不同的 TLRs 还存在着其‎特有的信号通路，一些 TLRs 具有募集 Mal、TRAM 和 TRIF 的作用．不同的接头‎分子在信号‎传导中发挥‎的作用不同‎[5]，TRIF 在脂多糖(LPS)激活的 TLR4 途径和 Poly(I∶C)激活的 TLR3 途径中都起‎到了重要的‎作用，而 TRAM 仅在 TLR4 的途径中发‎挥作用．TLRs 的激活是一‎把双刃剑，它可以通过‎刺激先天性‎免疫应答和‎提高获得性‎免疫反应来‎保护机体，但是它所引‎起的持续性‎炎症反应也‎会对机体产‎生损伤，自身免疫、慢性炎症和‎感染性疾病‎都与它有一‎定关系．例如 LPS 持续刺激 TLR4 就可以引起‎严重的败血‎病和感染性‎休克，此外，类风湿性关‎节炎、慢性阻塞性‎肺心病、结肠炎、哮喘、心肌病、狼疮和动脉‎粥样硬化的‎发生也与 TLRs 的激活有关‎．因此 TLRs 的激活必须‎受到严格的‎负调控，以保持免疫‎系统的稳定‎．对于负调控‎机理的研究‎是近几年免‎疫学的热点‎，以下将介绍‎ TLRs 负调控的研‎究进展(图 1)．。

TOLL样受体4的研究进展

２０５：９Ｏ７７～７９１
宋锦宁，守勋，刘鲍
刚，，破裂颅内动脉瘤的临床等未
特点及血管内栓塞治疗卟中华神经外科疾病研究杂志，
惠品晶，世明，张刘
曼，，血管多普勒超声在颅内等微
作者简介：安强（９６）男，治医师杨１７一，主
膜蛋白。其胞外段主要包括十几到二十几个串联的富含亮氨
第３期杨安强等：ＯＬＴＬ样受体４的研究进展酸重复序列（ｕｉｅｒｈｅｅｔＬ１ｃ —ｉｒａ，ＲＲＳ，间有非Ｌｅｎｃｐｓ）其ＲＲ序列分隔。ＲＲ序列一般由２Ｌ４个氨基酸组成，特征是亮氨酸间其
ｔｉｋｎｅｓｎｐａｋｉ，ｒｈｃｓｏｃｎｇｅ—ｏｎｎｇａｅｒａｍｅｎ— ｐｅｉｎｄｒｔｅｔｎｔｏｆｉｔａｒｎｉｌｎｕｒｓｓａｏｐｒｔｖｓｕｙｂｅｗｅｎｗｏｒｃａａａｅｙｍ：ｃｍａａｅｔｄｉｔｅｔ
ＴＲ４基因定位于９３２３ｃＬ９２３，ＤＮＡ长度有３１ｂ，７８ｌｐ８９个
氨基酸，主要表达于单核巨噬细胞、中性粒细胞、皮细胞和内
上皮细胞等。其中，正常人Ｃ（ｅｔｌｅｖｕｓｍ），在ＮＳｃｎｒｒｏｒｙｔ内ａｎｓｅ
进展作如下综述。１Ｌ４的结构特点与分布ＴＲ

Toll样受体及其激动剂的研究进展

Ｔｏｌｌ样受体及其激动剂的研究进展王嘉雯　李永祥　江青艳　王丽娜△（广东省动物营养调控重点实验室，华南农业大学动物科学学院，广州５１００００）摘要　Ｔｏｌｌ样受体（Ｔｏｌｌｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＴＬＲｓ）是在各种生物的各器官都广泛表达的一系列模式识别受体。

微生物、病毒及一些原虫等病原体相关分子模式都能作为ＴＬＲｓ的激动剂介导机体产生先天性免疫反应，ＴＬＲｓ也能活化细胞因子介导适应性免疫反应。

ＴＬＲｓ在细胞增殖，存活，凋亡和血管生成过程中起到重要作用。

小鼠上现已发现１３种ＴＬＲｓ，其中有１１种以上存在于人类机体中。

随着对ＴＬＲｓ研究的深入，人们发现激活ＴＬＲｓ能够产生一系列具有抗肿瘤，抗病毒作用的细胞因子，为疾病的治疗开拓了新的道路。

本文对ＴＬＲｓ家族及其激动剂的最新研究进展做一综述。

关键词　ＴＬＲｓ；信号通路；激动剂；功能中图分类号　Ｓ８５８一、ＴＬＲｓ及其信号通路ＴＬＲｓ（Ｔｏｌｌｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＴＬＲｓ）作为机体内广泛存在的模式识别受体，能够感知一系列病原体如微生物、病毒、原虫等，以此介导机体的免疫应答。

ＴＬＲｓ在上皮细胞、树突状细胞及巨噬细胞都有表达，广泛分布于机体各个部位，为机体对病原体的防御起到重要作用。

１９９６年Ｌｅｍａｉｔｒｅ等［１］发现，果蝇的Ｔｏｌｌ样信号通路突变会显著降低真菌感染后的果蝇生存率，证明Ｔｏｌｌ受体与真菌的检测与防御有关。

随后在１９９７年Ｍｅｄｚｈｉｔｏｖ等［２］发现并克隆了果蝇Ｔｏｌｌ蛋白的人类同源物，且这种同源物能在成年果蝇诱发先天免疫反应，这种在哺乳动物中果蝇Ｔｏｌｌ蛋白的同源物被定义为Ｔｏｌｌ样受体。

ＴＬＲｓ是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，由胞外区，跨膜区和胞内信号转导区组成。

ＴＬＲｓ胞外区富含亮氨酸重复，在每个亮氨酸重复中，保守的氨基酸残基形成了基本结构，而可变残基与病原相关分子结合。

ＴＬＲｓ胞内区含有Ｔｏｌｌ和白介素受体同源的结构域（Ｔｏｌｌ／ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ１ｒｅｃｅｐｔｏｒｄｏｍｉａｎ，ＴＩＲ）信号区，当配体引起ＴＬＲｓ生成二聚体为ＴＩＲ区信号传导募集接头蛋白，如髓样分化因子８８（ｍｙｅｌｏｉｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｐｒｉｍａｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｇｅｎｅ８８，ＭｙＤ８８）；ＴＩＲ结构域衔接蛋白（ＴＩＲｄｏｍａｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇａｄａｐｔｏｒｉｎｄｕｃｉｎｇ，ＴＲＩＦ）；桥联适配分子（ｂｒｉｄｇｉｎｇａｄａｐｔｏｒ，ＭＡＬ）；ＴＲＩＦ相关接头分子（Ｔｒｉｆｒｅｌａｔｅｄａｄａｐｔｏｒｍｏｌｅｃｕｌｅ，ＴＲＡＭ）；ＳＡＲＭ（ｓｔｅｒｉｌｅα ａｎｄａｒｍａｄｉｌｌｏｍｏｔｉｆｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ）［３］，最后激活核因子κＢ（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒｋａｐｐａＢ，ＮＦ κＢ）；ＣＪｕｎ氨基末端激酶（ＣＪｕｎａｍｉｎｏｔｅｒｍｉｎａｌｋｉｎａｓｅ，ＪＮＫ）；胞外信号调节激酶和干扰素调节因子进入细胞核调控促炎因子基因表达。

Toll受体及其配体Spatzle研究进展

个具有ｄｒａ的核与腹部形成的一致性。ｄｒａ蛋白在ｏｓｌｏｓｌ
ｅｓｒａｅ的产物剪切ｓａｌｔｐｔｅ的产物，ｚ依次被激活。Ｓａｌ被ｐｔｅｚ剪切激活后，为Ｔｌ基因编码的受体提供配体，ｏ是能ｏｌＴｌｌ
在卵母细胞中起作用的该途径中的第一个组分 … 。
的过程中发现了一种突变基因导致果蝇的胚胎发育发生变化，首次有了“ ｏ ” Ｔｌ这一概念。Ｔｌ是一种跨膜蛋白，ｌｏｌ与
脊椎动物的白细胞介素一（Ｌ）１Ｉ１的受体同源。随后在哺乳动物中发现了相似的蛋白，研究表明其不仅在发生学上
产生。关键词：ｏ；ｐｔｅ背腹轴分化；天性免疫ＴｌＳａｌ；ｌｚ先
中图分类号
Ｑ１８６
文献标识码
Ａ
文章编号
１０７３（０００４Ｏ０７— ７Ｉ２１）７— ８一３
１Ｔｌ通路相关研究进展ｏｌ
１８９０年，生物学家Ｎ摘
要：ｏｌＴｌ是一种与脊椎动物白介素一１受体同源的一种跨膜蛋白，的首次发现是在果蝇胚胎发育背腹轴分化过它
程中的作用。同时Ｔｌ作为一种病原识别受体，固有免疫中通过对病原体相关的分子模式的识别发挥作用，ｏｌ在通过
要１个母体效应基因，１它们的产物在受精到产生细胞囊胚层期间建立了背一腹轴。ｄｒｌｏａ系统对腹部结构包括中ｓ胚层和神经外胚层的发育是必需的，由于这个系统的突变

Toll样受体信号通路与抗病毒免疫研究进展

Toll样受体信号通路与抗病毒免疫研究进展作者：窦颖来源：《现代养生·下半月》2017年第08期[摘要]Toll样受体（Toll-likereceptor，TLRs）是一类受体蛋白，其家族成员通过识别各自特异的病原体相关分子模式（PAMP）来启动天然免疫和获得性免疫应答，从而抵抗病原微生物对机体的入侵。

对于TLRs在抗感染免疫中所起的作用及其可能的机制已经进行了大量的研究。

本文将对TLRs与抗病毒免疫应答的研究进行综述，这将有助于更好地理解Toll样受体介导的抗病毒免疫机制，为预防、干预、治疗病毒感染性疾病新策略新方案的提出提供指导。

[关键词]Toll样受体;天然免疫;抗病毒免疫;信号转导Toll样受体（TLR）是一类广泛表达于哺乳动物细胞表面的跨膜信号转导蛋白，其最初是在果蝇中被发现。

之后Hoffmann小组成功克隆出果蝇的Toll受体，并证实其能够识别并抑制真菌繁殖，这一发现，也证实了Janeway在1989年所提出的学说，即模式识别受体（patternrecognitionreceptor，PRR）可特异性的识别与其相对应的病原相关模式分子（pathogen-associatedmolecularpattern，PAMP）。

其后科学家们发现人类同样存在Toll受体，并有多个成员，故将其统称为Toll样受体家族（TLRs）。

TLRs通过对相应PAMP的识别，来激活天然免疫系统，同时通过炎症因子释放等途径诱导适应性免疫应答建立，来共同抵抗病原微生物的入侵，所以Toll样受体被认为是连接天然免疫应答和获得性免疫应答的桥梁。

对于Toll受体的研究自其发现开始就与感染的研究密不可分，之前的研究主要集中在其对细菌感染的作用，后来由于呼吸道合胞病毒（Respiratorysyncytialvirus，RSV）的F蛋白被发现的为TLR4所识别的病毒性PAMP，使的TLRs与病毒感染关系的研究日益增多。

toll样受体信号通路

Toll 样受体(TLRs)是一个模式识别受体家族，它们在进化上高度保守，从线虫到哺乳动物都存在TLRs，目前在哺乳动物中已发现 12 个成员[1]．TLRs 主要表达于抗原递呈细胞及一些上皮细胞，为玉型跨膜蛋白，胞外区具有富含亮氨酸的重复序列，能够特异识别病原微生物进化中保守的抗原分子———病原相关分子模式 (pathogen-associatedmolecular patterns, PAMPs)[2]．为了有效地抵抗入侵的病原体，机体需要对多种 PAMPs 产生适当的免疫应答，TLRs 可以通过识别 PAMPs 诱发抵抗病原体的免疫反应．而且 TLRs 也参与识别有害的内源性物质．TLRs 的激活可诱导很强的免疫反应，有利于机体抵抗病原体感染或组织损伤，但是过度的免疫反应也会带来不利影响，如产生内毒素休克、自身免疫性疾病等．为了保证 TLRs 介导正确的免疫应答，机体存在精密的负调控机制，及时抑制 TLRs 信号，维持机体的免疫平衡[3]TLR 家族成员(TLR3 除外)诱导的炎症反应都经过一条经典的信号通路(图 1)，该通路起始于TLRs 的一段胞内保守序列———Toll/IL-1 受体同源区(Toll/IL-1 receptor homologous region，TIR)．TIR可激活胞内的信号介质———白介素 1 受体相关蛋白激酶 (IL-1R associated kinase， IRAK) IRAK-1 和IRAK-4、肿瘤坏死因子受体相关因子 6(TNFR-associated factor 6, TRAF-6)、促分裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)和 I资B激酶 (I资B kinase， I资K )，进而激活核因子资B(nuclear factor 资B，NF-资B)，诱导炎症因子的表达．TLRs 信号通路上的许多接头蛋白都具有 TIR结构域：髓系分化因子 88(myeloid differentiationfactor 88， MyD88)、MyD88- 接头蛋白相似物(MyD88-adaptor like，Mal)、含有 TIR 结构能诱导干扰素茁的接头分子 (TIR domain-containingadaptor inducing interferon 茁，TRIF)、TRIF 相关接头分子(TRIF-related adaptor molecule，TRAM)和SARM (sterile 琢 and armadillo motif-containingprotein)[4]．它们参与 TLRs 所介导的信号转导，其中MyD88 最重要，参与了除 TLR3 外所有 TLRs介导的信号转导．MyD88 首先通过 TIR 与 TLRs 相结合，接着募集下游信号分子 IRAK-4，IRAK-4 磷酸化激活IRAK-1，随后活化 TRAF6．活化的 TRAF6 具有泛素连接酶(E3)的活性，能够结合泛素结合酶(E2)，进而泛素化降解 IKK-酌．这种泛素化降解可以活化TGF-茁激酶(TGF-茁 activated kinase 1， TAK1) 和TAK1 结合蛋白 (TAK1 binding protein， TAB1、TAB2、TAB3)．活化的 TAK1 会催化 IKK-茁磷酸化，最终激活 NF-资B，促使炎症因子的表达．除了共同的 NF-资B 激活通路，不同的 TLRs 还存在着其特有的信号通路，一些TLRs 具有募集 Mal、TRAM 和 TRIF 的作用．不同的接头分子在信号传导中发挥的作用不同[5]，TRIF 在脂多糖(LPS)激活的 TLR4 途径和 Poly(I∶C)激活的 TLR3 途径中都起到了重要的作用，而 TRAM 仅在 TLR4 的途径中发挥作用．TLRs 的激活是一把双刃剑，它可以通过刺激先天性免疫应答和提高获得性免疫反应来保护机体，但是它所引起的持续性炎症反应也会对机体产生损伤，自身免疫、慢性炎症和感染性疾病都与它有一定关系．例如LPS 持续刺激TLR4 就可以引起严重的败血病和感染性休克，此外，类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺心病、结肠炎、哮喘、心肌病、狼疮和动脉粥样硬化的发生也与 TLRs 的激活有关．因此 TLRs 的激活必须受到严格的负调控，以保持免疫系统的稳定．对于负调控机理的研究是近几年免疫学的热点，以下将介绍 TLRs 负调控的研究进展(图 1)．。

Toll样受体信号转导途径研究进展

中图分类号
ＰｒｒｓｏｓａｃｏＴＬＲｓＭｅａｅＳｇｌｎＰａｈｙｏｇｅｓｆＲｅｅｒｈｎ－ｄｉｔｄｉｎａｉｇｔｗａ
ＦｎＷＡＧＺｅ — ｕ（ＤｐｒｎｏｉｈｍｓｙＨｂｉｏｔｎｖｒｔ，ｈｎｉｏ０５０，ｈａｅｇ，ＮｈｎＨｉｅａｔｔｆＢｏｅｉｒ，ｅｅＮｒＵｉｓｙＺａｇａｕ７００Ｃｉ；ｍｅｃｔｈｅｉｊｋｎＤｐｒｅｔｆＮｃａｄｃｅｔｅ２１ｔｏｉｌ尸，ｈｎｊｋｕ７００Ｃｉ）ｅａｔｎｕｌｒｍｏｅＭｅｉｎ，ｈ５ｓＨｓｔＺａｇａｏ５０，ｈａｉｐａｏｆｉ０ｎ
ｈｖｅｄｎｉｅｎｈａｅｂｅｎｉｅｔｉｄｉｕｍａｅｏ．ＥａｈＴｆｎｇｎｍｅｃＬＲｅｅｉｅｅｔｓｔｏｃｏｉｌｓｉｌ，ａｄｒｃｕｔｓｎｓｓａｄｆｒｎｅｆｍｉｒｂａｔｍｕｉｎｅｒｉｓｆｖｒｏｓｏｄａｔｒｎｃｉａｅｅｉｓｏｓｉｃｉｎｌｎａｃｄｓ，ａｄｄｉｅｐｃｆｅｐｎｅ — ａｉｕｆａｐｏｓａｄａｔｔｓａｓｒｅｆｄｉｔｎｔｓｇａｉｇｃｓａｅｖｎｒｖｓｓｅｉｃｒｓｏｓｓａｉｇｉｓｈａｈｇｎ．ＴＬｉｇｄｉｎｔｎｄｐｔｅｉａｎｔｔｅｐｔｏｅｓＲｓｂｒｄｅｎａｅａｄａａｉｍｍｕｉｖｎｔｙ．ＴｉｃｖｒｅｆＴｌ—ｉｅｒｃｐｏｓｈｅｄｓｏｅｉｓｏｏｌｌｋｅｅｔｒｇｄｄｔｅｆｅｄｏｎｔｍｍｕｉｙｔｔｒｓｎｒｆａｃｌｒｔｄａｖｎｅｎ．Ｉｈｓｒｖｅｕｉｅｈｌｆｉｎａｅｉｉｎｔｏｉｓｐｅｅｔｅａｏｃｅｅａｅｄａｃｍｅｔｎｔｉｅｉｗ，ｗｅｗｉｌｌｆｃｓｏｈｅｅｔｐｏｒｓｅｆＴＬ — ｄｉｔｄｓｇａｉｇＡｅｔｒｕｎｅｓａｄｎｆｔｅｉｏｕｎｔｅｒｃｎｒｇｅｓｓｏＲｓｍｅａｅｉｎｌｎ．ｂｔｅｄｒｔｎｉｇｏｈｍｍｕｏｏｉａｎｌｇｃｌａｄｍｏｅｕｌｒｍｅｈｎｉｍｓｍｅｉｔｄｂＲｓｗｉｌｏｖｏｌａｉｔｔｈｅｅｐｏｔｇｍｏｅｕａａｇｔｆｎｌｃａｃａｓｄａｅｙＴＬｌｂｉｕｓｙｆｃｌａｅｔｘｌｉｉｌｃｌｒｔｒｅｓｏｉｎｉｍｍｕｏｈｒｐｏｃｎｒｌＴＬｍｅｉｔｄｄｓａｅ．ｎｔｅａｙｔｏｔｏＲ— ｄａｅｉｅｓｓ

Toll样受体信号通路在两栖类中的研究进展

野生动物学报Chinese Journal of Wildlife2021,42(2):575-584Chinese Journal of Wildlife驚暑暑暑暑書書書書書蕭殲§詈蠹飜®®炉滁谶野生动物学扌艮鑿i濛i濛i濛i濛i濛i镰http://ysdw.paperopen,comToll样受体信号通路在两栖类中的研究进展许晴#吴晨薇#李义军张晶饪柴龙会肖向红郝丽*(东北林业大学，哈尔滨，150040)稿件运行过程摘要:收稿日期：2020-09-30修回日期：2020-11-18发表日期：2021-05-10关键词：两栖类；先天性免疫；Toll样受体；信号通路Key words:Amphibians；Innate immune system；TLRs；Signaling pathway中图分类号：Q953文献标识码：A文章编号：2310-1490(2021)02-575-10两栖类处于脊椎动物由水生向陆生进化的过渡阶段，进化地位重要。

近年来因疾病的爆发、生境破碎化、环境污染、紫外辐射增加、人为过度捕捉和生物入侵等诸多因素引起的全球范围内两栖类种群数量锐减已引起人们的广泛关注。

Toll样受体(Toll-like receptor,TLR)家族是一类从线虫到哺乳动物普遍存在的高度保守的模式识别受体(PRRs),可以识别侵入机体病原体的病原相关分子模式(PAMPs),是两栖类先天性免疫防御系统的重要组成部分。

本文结合近些年国内外对两栖类TLRs的研究对两栖类TLRs结构特征、进化特点、在两栖类发育早期的差异表达特征和两栖类TLRs信号通路中相关分子的表达研究进行概述。

目前对于两栖类TLRs的研究发现两栖类TLRs兼具鱼类和哺乳类TLRs的特征，并在从鱼类到两栖类到哺乳类的进化过程中，TLRs家族部分成员如TLR2的配体识别功能可能发生了一定程度的特化；在两栖类早期发育阶段，获得性免疫不够完善，以TLRs为主的先天免疫防御系统在抵御病原体的侵袭方面发挥了重要作用；在特定病原菌和病毒的胁迫下，可能激活了TLRs下游不同的途径参与两栖类对病原体的免疫应答反应。

Toll样受体及其信号通路研究进展

Toll样受体及其信号通路研究进展摘要：Toll样受体（TLRs）是一类模式识别受体，可以识别微生物并对其作出反应。

TLRs家族成员在免疫系统中起着重要作用，既是参与先天免疫的重要分子，也是连接先天免疫和特异性免疫的桥梁。

该受体可以特异性地识别微生物，并启动免疫应答。

本文对TLRs结构、功能和信号通路等方面进行综述。

关键词：Toll样受体免疫系统信号通路在天然免疫系统的研究中，Toll样受体的发现是最重要的进展之一。

TLRs 最早是1980年在果蝇胚胎中发现的，此基因决定了果蝇背腹侧的分化[1]。

1991年Gay等发现，TLRs蛋白的结构与哺乳动物中IL-1具有同源性[2]。

随后，TLRs 被发现能够激活获得性免疫[3]。

至今，已经发现21种TLRs，其中人13种(TLR1-13)，小鼠12种(TLR1-9及TLR11-13)，斑马鱼18种(TLR1-9、TLR11-14和TLR18-22)。

1、TLRs的结构TLRs结构由三部分组成，胞外区、跨膜区和胞浆区。

胞外区是亮氨酸富集的重复序列，识别病原体细胞表面的分子；跨膜区富含半胱氨酸；胞浆区与哺乳动物IL-1受体高度同源，称为TIR[5]。

TIR的构型与病原识别相关，不同种类TLRs，识别不同种类的微生物。

2、TLRs的功能TLRs是抵御感染性疾病的第一道屏障，在免疫系统中起识别微生物的作用。

TLRs通过TIR识别相应的配体来激活免疫反应。

TLR1可识别细菌的三酰脂肽；TLR2可识别革兰氏阳性细菌的脂蛋白、肽聚糖等；TLR3主要识别dsDNA；TLR4能识别革兰氏阴性菌的脂多糖；TLR5特异识别细菌的鞭毛蛋白；TLR6主要识别细菌的肽聚糖；TLR7、TLR8可识别单链RNA病毒；TLR9可识别CpGDNA。

另外树突细胞可表达TLRs。

TLRs在识别脂多糖、肽聚糖、脂蛋白及病毒后，树突细胞被活化并成熟，提供获得性免疫的共刺激信号。

TLRs是微生物成分引起树突细胞活化的桥梁。

Toll样受体的研究进展

Toll样受体的研究进展垦匿壁堡盘查至箜！！鲞筮！塑！！！』垦！！ｅｉ！！墅￡：∑！！：；！：堕！：！Ｔｏｌｌ样受体的研究进展何凤莲张妍蓓【摘要】Ｔｏｌｌ样受体（ＴＬＲ）是新近发现的存在于哺乳动物细胞表面，在天然免疫中发挥重要作用的一种细胞跨膜蛋白受体，亦是病原模式识别受体之一。

目前，已克隆的ＴＬＲｓ成员有１１个即ＴＬＲｌ～ＴＬＲｌｌ。

本文就ＴＬＲ家族的研究进展作一综述：【关键词１Ｔｏｌｌ样受体；信号转导；配体Ｔｏｌｌ样受体最早是在研究果蝇的胚胎发育中发现的，属于Ｉ型跨膜蛋白受体，称为Ｔｏｌｌ受体。

它们不仅是果蝇胚胎发育过程中的必须成分蛋白，而且在果蝇的抗真菌和抗细菌感染中起重要作用，因为果蝇不具有获得性免疫系统。

Ｍｅｄｚｈｉｔｏｒ等口］首次鉴定出与果蝇同源的第一个人类细胞表面的Ｔｏｌｌ样蛋白，并命名为ＴＬＲ（Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ）即现在的ＴＬＲ４。

迄今为止人类ＴＬＲ家族至少包括有１１个成员［２］，主要表达在单核细胞和树突状细胞。

由于ＴＬＲ能识别病原微生物，在病原体入侵机体的早期即可通过其介导的信号转导途径引起相关基因的表达，这些基因产物就可启动和调节天然免疫，并诱导获得性免疫的产生。

１ＴＬＲｓ的组成和结构哺乳动物的ＴＬＲｓ同果蝇的Ｔｏｌｌ蛋白一样，亦属于Ｉ型跨膜蛋白受体，主要由三个功能区构成：胞外区、跨膜区和胞内区。

胞外区含有１８＂－－３１个富含亮氨酸的重复序列（１ｅｕｃｉｎｅ—ｒｉｃｈｒｅｐｅａｔｓ，ＬＲＲ），其特征是亮氨酸间隔分布于几个固定位点，这种结构可加强蛋白质之间的黏连，有利于ＬＲＲ参与对病原微生物或其产物的特征性识别。

研究还发现ＴＬＲ家族成员的胞外区间同源性较差，如ＴＬＲ２和ＴＬＲ４胞外区的同源序列仅为２４％，提示不同的ＴＬＲ成员与不同的配体结合，亦即表示ＬＲＲ具有决定ＴＬＲｓ与配体结合部位的特异性。

ＴＬＲ的胞内区与人白介素一Ｉ受体（ＩＬ—ＩＲ）胞内区结构相似，故称为ＴＩＲ结构域（Ｔｏｌｌ／ＩＬ－ＩＲｄｏｍａｉｎ，ＴＩＲ），由Ｔｏｌｌ同源结构域和分子羧基端长短不同的短尾肽组成。

Toll样受体及其对水生动物疾病调控作用的研究进展

Toll样受体及其对水生动物疾病调控作用的研究进展作者：梁利国陈凯谢骏来源：《江苏农业科学》2015年第05期摘要：Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）是近年来倍受关注的一类模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs），在病原识别、介导机体免疫反应中发挥着重要作用。

本研究对Toll样受体的发现、种类、结构、分布、配体及其信号转导途径与功能、在水生动物疾病调控中的作用进行了概述，以期进一步了解TLRs在水生动物疾病中所起的关键作用。

关键词：Toll样受体；水生动物；信号转导；疾病调控中图分类号：S941.4 文献标志码：A 文章编号：1002-1302（2015）05-0012-04宿主对病原体的防御反应主要依靠免疫系统。

免疫系统分为先天性免疫和获得性免疫2种，其中获得性免疫以T细胞和B细胞为媒介且仅存在于哺乳动物体内，而先天性免疫在无脊椎动物到脊椎动物体内普遍存在。

Toll样受体是一种广泛存在于哺乳动物、昆虫及植物体内的天然免疫分子，属于高度保守的蛋白家族成员，最早于1988年在果蝇体内发现。

后期研究显示，该受体在病原微生物识别、机体免疫等方面具有重要意义。

1.TLRs的种类、结构及分布迄今为止，果蝇体内的TLRs在先天免疫中的作用被广泛探讨，9种TLRs先后被发现于果蝇体内并进行了后续研究。

之后又在人体、小鼠及真菌中克隆出10种TLRs的同源序列。

所有的TLRs蛋白都属于I型横跨膜蛋白，具有相同的结构特征，由胞外区、跨膜段和胞内区3部分组成。

胞外区富含亮氨酸重复序列（1eucn-rich repeats，LRR）并有1个富含半胱氨酸的区域。

胞内有1个被称为Toll/IL-1（Toll/in-terleukin-1，TIR）的高度保守区域。

2000年，鱼类首个TLR超家族成员分离出来。

其后，TLRs陆续从河豚、斑马鱼和牙鲆中分离出来，并证实鱼类不仅具有哺乳类所有TLR种类的同源基因，还具有几个在哺乳类尚未发现的TLR种类。

Toll样受体介导的细胞内信号通路及其免疫调节功能

Toll样受体介导的细胞内信号通路及其免疫调节功能Toil样受体（TLR）通过富亮氨酸重复序列识别不同病原体表面共有且进化高度保守的特定分子结构，引发细胞内信号传导及炎症递质释放，启动宿主的免疫反应，而TLR介导的牙髓细胞内信号通路对机体的免疫反应具有重要的调控作用。

本文就TLR在牙髓组织中的表达，TLR信号通路，TLR在牙髓炎症治疗中的应用前景等研究进展作一综述，以期丰富牙髓炎的发生机制，为牙髓炎的临床药物研发提供新的思路。

标签：Toll样受体；免疫调节；牙髓炎【文献标志码】AToll样受体（Toll-likereceptor，TLR）是一类重要的天然免疫识别受体，属于I型跨膜糖蛋白，由富含亮氨酸重复片段的细胞外区（leucine-richrepeat，LRR）、跨膜区和细胞内区（Toll／inter-leukin-1receptor domain，TIR）三部分组成。

TLR通过LRR识别不同病原体表面共有且进化高度保守的病原相关分子模式，如细菌胞壁成分脂磷壁酸（lipoteichoic acid，LTA）和脂多糖（lipopolysac-charide，LPS）等，引发细胞内信号传导及炎症递质释放，启动宿主的免疫反应。

TLR一旦与特异的病原相关分子模式结合后，将会改变自身的异构形态，以利于TIR 结合衔接分子。

TLR通过磷酸化和遍在蛋白化或蛋白质与蛋白质间的交互作用激活下游信号通路，最大程度地激活炎性转录因子，调节炎性基因表达，参与介导宿主炎症或免疫防御反应。

迄今为止，已发现10个TLR家族成员。

1TLR在牙髓组织中的表达人体各器官包括口腔组织均存在着TLR，且TLR与牙髓炎密切相关。

Staquet 等通过反转录聚合酶链反应和基因测序证实，TLR-2、3和4均表达于牙髓组织内的成牙本质样细胞和成纤维细胞，其表达水平与LTA、双链RNA和LPS等特异性细菌产物相关。

牙髓细胞受革兰阳性细菌感染后，细胞内TLR-2mRNA 表达上调，在9h达最高水平，至72h表达水平持续降低，故TLR-2在牙髓炎症早期发挥调控作用。

TOLL样受体的研究进展及其与自身免疫性疾病的关系

如果封管方法得当，不仅可以防止并发
择靠近神经、韧带、节部位的血管，关以选上肢头静脉、贵要静脉、肘正中静脉为宜。
３２与季节和时间关系夏季天气炎热，．皮脂腺分泌汗液增多是引发留置针感染的一个重要因素，以在夏季输液前所
症发生，而且还可以延长留置时间。如果封管不当，可造成局部血栓形成导致堵管，或渗漏诱发浅表静脉炎。因此，应在确保病人安全舒适的情况下，选择合适封管液及方法，同
技术的执行情况也是发生感染的主要因素。所以洗手、带无菌手套和严格的消毒对减少感染尤为重要。另外静脉留置针操作过程中应特别注意无菌操作，尽量缩短留置时间，以
不超过７为宜。２ｈ
３１与部位关系由上表可以看出手背、部静脉炎发生．踝
针保留天数一般以不超过５ｄ夏季不超过３ｄ宜。，为
３７与化学性及机械性刺激关系化学性及机械性刺激均．可诱发感染和静脉炎症，以皮肤消毒时，所消毒剂不宜过多，
以免消毒剂通过皮肤与血管间的窦道传人血管，造成化学性
３３与敷贴更换关系通过上表显示，．频繁更换敷贴也是引发感染的一个因素，留置期间粘贴牢固，减少粘贴与皮肤问缝隙，保证敷贴清洁、干燥，敷贴视污染状况随时更换。更换敷贴消毒时由内向外作圆周状消毒，保持足够的消毒时间，勿用手触摸到消毒部位以防感染，消毒液不宜接触针孔以免引发静脉炎。拔针前消毒，应掀开粘贴，７％酒精消用５
冲洗管路。

Toll样受体信号传导通路及其免疫调节作用的研究进展

Toll样受体信号传导通路及其免疫调节作用的研究进展高明;敖越;栾新红;曹中赞【期刊名称】《中国预防兽医学报》【年(卷),期】2014(036)004【总页数】4页(P335-338)【作者】高明;敖越;栾新红;曹中赞【作者单位】沈阳农业大学畜牧兽医学院,辽宁沈阳110866;沈阳市动物疫病预防控制中心,辽宁沈阳110034;沈阳农业大学畜牧兽医学院,辽宁沈阳110866;沈阳农业大学畜牧兽医学院,辽宁沈阳110866【正文语种】中文【中图分类】S852.4Toll样受体(Toll like receptors，TLRs）作为模式识别受体(Pattern recognition receptors，PRRs）的一员，是介导天然免疫及病原体信号传导与细胞活化信号转导中的重要跨膜信号传递受体，可以识别高度保守的微生物组分-病原相关分子模式(PAMPS）。

1984年在果蝇体内发现TLRs，参与成蝇的免疫反应，与果蝇的生长发育密切相关[1]。

近些年，在人与许多动物体内均有类似跨膜蛋白的发现，后被统一称为TLRs受体家族。

TLRs能够识别许多不同种类的病原体，并迅速激活机体自身的免疫应答反应，也可以在某些特殊条件下被宿主自身的抗原激活。

TLRs属于跨膜蛋白，其大体分为3个部分：胞膜外区、胞浆区和跨膜区。

其中，胞膜外区包含17～31个富含亮氨酸的重复序列(LRRs），其间有非LRR序列分隔，LRR基序一般由24个氨基酸组成主要是有利于促进蛋白间的相互黏附可以参与识别PAMPS[2]。

TLRs受体分布非常广泛，在B淋巴细胞、NK细胞、单核-巨噬细胞及树突状细胞表面都有分布，主要在天然免疫系统中表达。

其中，TLR1分布比较广泛，在多核及单核细胞等的表面均可进行表达；TLR2、4、5则主要分布于髓系统的单核细胞中，在外周血的白细胞中表达尤为丰富；而TLR3却只在未成熟的树突状细胞中进行表达。

而且，TLRs在不同的组织和细胞表达量有所不同[3]。

海洋贝类Toll样受体及信号通路的研究进展

资助项目：省属公益类科研院所基本科研专项（２０１５Ｒ１００３—９，２０１４Ｒ１００３—９）；福建省科技重大专项（２０１４ＮＺ０００１ — １）；国家海洋公益性行业科研专项（２０１４０５０１６）；福建省海洋高新产业发展专项；福建省海洋生物增养殖与高值化利用重点实验室开放课题（２０１５ｆｊｓｃｑ０４）．依托平台：海洋经济创新发展区域示范项目（１２ＰＹＹＯ０１ＳＦ０８）；福建省海洋经济创新发展区域示范项目（２０１４ＦＪＰＴ０１）；厦门南方海洋研究中心项目（１４ＰＺＹ０１７ＮＦ１７）．作者简介：乔琨（１９８３一），女，助理研究员，博士，研究方向：海洋活性物质研究、海洋分子生物技术．Ｅ
（１．福建省水产研究所，国家海水鱼类加工技术研发分中心（厦门），
福建省海洋生物增养殖与高值化利用重点实验室，福建厦门３６１０１３；
２．福建省海洋生物资源开发利用协同创新中心，福建厦门３６１０１３；
ห้องสมุดไป่ตู้
３．福建农林大学食品科学学院，福建福州３５０００２）
渔业研究
２０１６，３８（６）：５０１— ５０９
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈｙｙｙｓｃｉ．ｔｏｍ
ＪｏｕｒｎＭｏｆＦｉｓｈｅｒｉｅｓＲｅｓｅａｒｃｈ

长牡蛎Toll样受体介导的抗病毒相关基因的功能及调控机制研究

长牡蛎Toll样受体介导的抗病毒相关基因的功能及调控机制研
究
长牡蛎(Crassostrea gigas)是我国重要的海水养殖经济贝类,但夏季大规模死亡事件时有发生,造成的经济损失直接影响了我国牡蛎养殖产业的可持续发展。

已有研究证实,牡蛎疱疹病毒(Ostreid Herpevirus-1,OsHV-1)是造成长牡蛎大规模死亡的重要病原微生物。

因此,深入研究长牡蛎抗病毒免疫防御机制对探索病毒防治方法有重要的意义。

Toll-样受体(Toll-like receptor,TLR)是一类重要模式识别受体(Pattern recognition receptor,PRR),在识别以及清除病原微生物中有重要作用。

TLR信号通路在脊椎动物中研究较为透彻,然而在无脊椎动物的研究中还处于探索阶段。

已有研究发现,在若干无脊椎动物中TLR基因有明显的扩张现象,在基因组中预测到了上百个TLR同源序列(长牡蛎,小头虫,紫海胆),暗示TLR通路在无脊椎动物中可能存在功能分化。

目前关于软体动物TLR信号通路的研究有限,所得结果较为简单零散。

深入了解这些基因在通路中的作用机制有助于我们更好地认识TLR信号通路在抗病毒天然免疫防御过程中的作用。

本研究利用分子生物学和细胞生物学等方法对长牡蛎TLR信号通路关键基因的作用机制进行了探究。

大量研究表明在脊椎动物中TLR通过TIR-TIR结合作用招募接头分子。

我们首先以OsHV-1爆发期表达上调的4个TLR基因为研究对象,通过酵母双杂交文库筛选了可能与之存在相互作用的蛋白。

结果发现,这4个TLR蛋白只有CgTLR-27513筛选到的接头分子蛋白中有TIR结构域,因此我们后续实验则以该。

Toll样受体信号转导通路简介

Toll样受体信号转导通路简介TLRs（Toll-like Receptors）属于固有免疫病原模式识别受体，可以识别⼊侵机体的病原微⽣物的蛋⽩质、核酸和脂类及其在反应过程中合成的中间产物和代谢产物，如⾰兰阴性细菌的脂多糖（LPS）、⾰兰阳性菌的肽多糖和病毒的双链RNA等，这些都是属于分⼦结构⾼度保守的PAMP（Pathogen-associated molecular pattern，病原相关分⼦模式）。

TLR通过对PAMP的识别，快速激活包括接头蛋⽩、信号复合体和转录因⼦复合体负责的细胞内信号级联反应，最终导致机体产⽣促炎性细胞因⼦、抗炎症细胞因⼦及趋化因⼦。

TLR通过不同的识别途径活化多种免疫细胞，启动⾮特异性免疫应答并激起适应性免疫应答以清除病原体。

它们是抵御病原体⼊侵的第⼀道防线，在炎症、免疫细胞调控、存活和增殖⽅⾯发挥着关键作⽤。

TLR的结构和分⼦特征⽬前为⽌，已经在哺乳动物中发现的TLR有13种，其中TLR1-9为⼈、⼤⿏和⼩⿏共有，TLR10存在于⼈类、⼤⿏和负⿏，TLR11存在于⼩⿏。

TLR属于I型跨膜蛋⽩，可分为胞膜外区、跨膜区和胞内区三部分。

TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6、TLR10和TLR11位于细胞膜上，TLR3、TLR7、TLR8和TLR9位于细胞内的细胞器膜上。

TLR的信号转导通路TLR家族的信号转导⽅式主要有两种：⼀种是髓样分化因⼦88（MyD88）依赖型TLR信号转导通路；另⼀种是MyD88⾮依赖型/TRIF(IFN-β)依赖型信号转导通路。

MyD88是TLR信号转导通路中的⼀个关键的接头蛋⽩，除TLR3以外，在所有的TLR的信号通路中起作⽤。

MyD88依赖型TLR信号转导通路TLR信号转导通路的激活来源于细胞浆Toll/IL-1受体(TIR)的结构域，该结构域与TIR结构域包含的接头蛋⽩MyD88发⽣相互作⽤。

经过配体的刺激，通过两个分⼦死亡结构域的相互作⽤，MyD88将IL-1受体相关激酶-4(IRAK-4)吸引到TLRs。