实验流行病学研究

1.药物临床试验的分期 • Ⅰ期临床试验 • Ⅱ期临床试验 • Ⅲ期临床试验 • Ⅳ期临床试验 2.病例报告表（CRF）
二、基本特征
1．是研究人员主动地采取各项治疗措施。有一个与试验 组可比的对照组，且多采用双盲法收集资料
2. 临床试验是一种前瞻性研究
3. 临床试验是在人体上进行的，研究人员应充分考虑到 受试者的安全---人道主义
研究对象
实验组 (干预组）
对照组
有效 无效 有效 无效
流行病学实验研究的结构示意图
三、实验流行病学研究的分类
（一）按研究场所划分
1.现场试验（field trial）
两种类型： 个体试验（individual trial）
个体试验 社区试验(community trial) 有效
实验组
研究对象
(干预组）
*缺点：（1）文献资料不完整 （2）诊断、护理技术进步， 使两组缺乏可比性
4）交叉设计
整个设计分为两个阶段，先将研究对象随机 分为研究组（A组）和对照组（B组）。
第一阶段A组接受治疗，B组接受安慰剂。 此阶段结束后，两组患者均休息（洗脱、停药） 一段时间。
之后再进入第二阶段，但两组在接受治疗措 施上对调。
8. 盲法 (1)单盲(single blind)
研究对象不了解试验分组情况 (2)双盲(double blind)
研究对象和研究者都不了解试验分组情况 (3)三盲(triple blind)
负责资料收集和分析的人员也不了解分组情况
资料的收集和分析
偏倚的防止 1. 准入(inclusions)与排除(exclusions) 2. 退出(withdrawal) (1) 不合格(ineligibility) (2) 不依从(noncompliance) (3) 失访(loss of follow-up)
四、实验性研究的基本要素
临床试验设计应包括研究因素、研究对象和效应 三个基本要素。
（一）研究因素
1．研究因素的性质 1） 研究因素一般是自外界强加给研究对象的 2）研究对象自己的某些特征，如年龄、性别等 3） 体内各种影响因素，如遗传因素、心理因素 4） 不良生活方式，如吸烟、酗酒
研究人员应十分明确研究因素是什么，其性质 为何？而且要求它们充分体现临床科研的本意
(二)随机化分组 将研究对象随机分配到研究组和实验组
(三)盲法设计 1.非盲试验 2.单盲试验 3.双盲试验：患者、临床医师均不知分组
情况、措施内容
六、实验流行病学的设计与实施步骤
• 确定实验目的 • 确定研究类型 • 选择实验现场 • 选择研究对象 • 确定干预措施 • 确定样本含量 • 确定随机分组类型、对照方式、应用盲法类型 • 确定观察期限 • 选择结局变量及测量方法
效果指数
对照组发病 (或死亡)率 实验组发病 (或死亡)率
❖抗体阳性率
抗体阳性率
抗体阳性人数 检查总人数
100 %
第三节 现场试验研究
一、定义
以正常人为研究对象，以个体或群体为研究 单位，将研究对象随机分为实验组和对照组，将 研究的干预措施给予实验组人群后，随访观察并 比较两组结局，如发病率、死亡率、治愈率、健 康状况改变情况等，对比分析两组效应上的差别， 从而判断干预措施的效果的一种前瞻性、实验性 研究方法。
4．注意研究对象依从性（compliance）
5．在判断试验效果时，应充分考虑其他因素如疾病类型、 病情轻重，对治疗措施反应的差异（患者的特征、过 去治疗的经历、家族史、体内外环境及疾病本身的特 点）对试验效果的作用以及它们之间的交互影响，以 得出正确的结论。
三、临床试验设计步骤及其基本原则
（一）基本原则
3）要规定及时发现和克服非标准化的方法。
（二）研究对象
目标人群：靶人群或参考人群 ---一般是指总体人群
实际人群：符合研究对象标准的人群 研究人群：实验人群，研究对象人群
1.应规定明确的诊断标准以选择患者，并 避免将未患所研究疾病的人或患其他疾 病者选入。
一般根据国际疾病分类和全国性学术 会议规定的诊断标准来选择患者
*优点：效率高（自身前后对照、组间对照、变 异度小） 样本少
*缺点：要求进入第二阶段两组病情与进入第一 阶段时相同
3.对照形式 （1） 安慰剂对照 安慰剂效应：PLACEBO EFFECT
没有药理作用，但由于心理暗示作用会使机 体产生一些积极的反应，可以有利于疾病 症状的缓解。
（2）空白对照 （3）实验对照 （4）自身对照 （5）标准对照
迁移
继续监测
迁移
失访（结局不知） 结局可知
失访（结局不知）
图6-2 社区随机对照试验研究的结构示意图
（二）按照具备设计的基本特征划分
1.真实验
（1） 是前瞻性研究 ，必须有明确的观察起止点；
（2） 必须有明确的由研究者所控制的一种或多种 干预措施； （3） 研究对象必须是来自同一个合格总体的抽样 人群，并且被随机地分配到两组中； （4） 须有较严格的平行的对照组。 2.类实验 （1） 不设对照组 （2） 设对照组
*优点：简便易行，易为患者和医师接受
*缺点：不同医院收治的患者在基本特征与主要预 后因素分布上不均衡，缺乏可比性，产生偏倚
3） 历史性对照(historical control)
一组患者接受新疗法，将其疗效与以前某 时间用某种方法治疗的同类型患者的疗效加以 比较。为非随机、非同期的对照研究。
*优点： （1）易为患者接受，符合医德 （2）省钱，省时间
（二）临床试验设计 3. 选择研究现场 4. 估计样本量 （1）影响样本量大小的主要因素
干预措施实施前后研究人群中疾病的治愈率
或有效率；第Ⅰ类错误概率α ；第Ⅱ类错误概 率β；单/双侧检验；分组情况
5. 确定试验的观察期限
6. 随机化分组 可比性：研究对象基本特征可比；对药物或
治疗方法敏感性相近。 常用方法有三种： （1）简单随机分组 （2）分层随机分组 （3）整群随机分组
7. 设立对照
最大可能避免影响临床试验研究结果的因素： （1）不能预知的结局 （2）向均数回归 （3）霍桑效应（Hawthorne effect） （4）安慰剂效应（placebo effect） （5）潜在未知因素的影响 设立对照的主要方式有以下几种：
标准疗法对照、安慰剂对照、自身对照、
总人口对照、交叉对照
观察是指对自然现象或过程的“袖手旁观”， 而实验是指对研究对象有所“介入”或“安 排”，即在一定的条件下，研究者有意改变一 个或多个因素，并前瞻性地观察其效应的研究。
实验流行病学是指将来自同一总体的研究人 群随机分为实验组和对照组，研究者对实验组 人群施加某种干预措施后，随访并比较两组人 群的发病（死亡）情况或健康状况有无差别及 差别大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻 性、实验性研究方法。
*优点：
（1）两组有较好的可比性（临床特征、预后、 其他因素）
（2）消除分组上的主观因素，即选择偏倚
（3）便于统计处理 *缺点：（1）需要较多的患者
（2）涉及医德问题
2）非随机同期对照
（non-randomized concurrent control）
由主管医师实施分配或在协作科研中按不同医 院加以分组。一所医院作为对照组，另一所医 院作为研究组。经过一段时间后比较两组的疗 效。
N 2 Z Z 2 2 d2
第二节 临床试验
临床试验的主要类型
（一）随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）
（二）非随机同期对照试验 （三）交叉设计试验
一、临床随机对照试验定义
临床随机对照试验是按流行病学 实验方法，运用随机分配的原则将试 验对象（患者）分为试验组和对照组， 前者给以某种治疗措施，后者则不给 这种措施或给以安慰剂，经过一段时 间后评价两种措施产生的效应。试验 目的是评价临床治疗、预防及护理措 施的效果和研究病因。
第二十六章 实验性研究
第一节 概述
一、概述
流行病学实验研究领域不断扩展，除了常 用于生物制品预防效果和药物或新疗法的治疗 效果评价外，还广泛地应用于恶性肿瘤、冠心 病、糖尿病、意外伤害等非传染病和原因不明 疾病的病因研究。此外，流行病学实验研究也 常被用于评价预防保健措施效果和保健工作质 量等。
二、概念
1)自拟诊断标准应尽量采用客观指标,并 了解其灵敏度、特异度
2) 在诊断标准基础上制订入选标准
3) 设计时还应规定排除标准，如影响本 试验效果的疾病，患其他病情险恶的疾 病，对药物有不良反应者。
2．选择研究对象的注意事项 1)入选的研究对象确能从科研中受益 2)研究对象的代表性 3)选择依从性好的患者作研究对象 4)志愿者（volunteer）慎用 5）研究疾病的发病率
(三)效应指标
*应注意的问题*
1)指标的关联性 :选用的指标须与临床试验所要回 答的主要问题有密切的关系，即所选用的指标与 本次试验的目的有本质上的联系
2)指标的客观性 : 客观指标是指那些不易受主观因 素影响的，并能客观记录的指标，如心电图、化 验数据等
3)应尽量少用主观指标 :主观指标是靠研究对象回 答或研究人员自行判断而不能客观记录的指标
4）指标特异性
5）灵敏度和特异度
1． 指标的分类 2． 指标的数量： 效应指标可有多种 3． 增强主观指标客观性的方法。 1） 随机分组 2） 安慰剂使用 3） 盲法设计 4） 制定等级指标 5） 明确判定标准
4. 制订效应指标观察常规
制订具体观察方法，如观察标准、次数、间隔 和期限，制订记录表格和登记方法。
1. 随机 目的是保证试验组和对照组有较好的可比
性，即两组之间除了所研究的处理因素外，其 他的因素相同或者相近。 2. 对照
合理的对照组可以科学客观地评价临床试 验干预措施的效果，增强研究的说服力。 3. 盲法
（二）临床试验设计
1. 明确研究目的 2. 确定研究对象 （1）选择对干预措施有效的对象 （2）选择预期发病率较高的对象 （3）选择干预对其无害的对象 （4）选择能将实验坚持到底的对象 （5）选择依从性好的人群
无效
（未患病者）
图6-1
对照组
有效
无效
个体分组试验研究的结构示意图
2.临床试验（clinical trial）
研究对象
（病人）
实验组 (干预组）
有效 无效
对照组
有效 无效
图6-3 临床试验研究的结构示意图
3.社区试验
选择社区
测定基线值 建立监测系统
随机选择实验组和对照组
对照组（无干预）
实验组（有干预）
100 %
❖生存率（survival rate）
N年生存率
N年存活的病例数 随访满 N年的病例数
100 %
（2）评价预防措施效果的主要指标
❖保护率 （protective rate，PR）
保护率
对照组发病 (或死亡)率 实验组发病 (或死亡)率 对照组发病 (或死亡)率
100 %
❖效果指数(index of effectiveness, IE)
五、实验性研究的基本原则
对照、随机、盲法 （一） 设置对照 1. 意义 1) 科学地评定药物疗效 临床运用疾病自然史评定疗效 许多慢性病自然史难以预测 有些疾病有自限性 2)排除非研究因素对疗效的影响如年龄、性别、 疾病类型、病程、严重程度、疗效经历等 3)确定治疗的毒副反应
2.对照类型
1）随机对照（randomized control） 按随机化方法将研究对象分为研究组和对照组， 同时分别给他们规定的治疗措施和安慰剂或不 给予任何措施，观察一定时期后，比较和分析 两组的疗效，作出试验的结论。
样本大小的确定 影响样本量大小的主要因素
1. 干预措施实施前、后研究人群中研究事件 （疾病或死亡）的发生率 2. I型（α）错误出现的概率 3. II型（β）错误出现的概率 4. 单侧检验或双侧检验 5. 分组数量
样本大小计算公式
N Z
2P 1 P Z P11 P1 P21 P2 2 P1 P2 2
2．研究因素的强度
1 ）研究因素的强度，即所使用的研究因素的次 数，每次的剂量，疗程的数量以及研究因素的 总量等。
2） 考虑研究因素的使用强度，如以观察药物疗 效为例，使用的剂量应在最小有效剂量和最大 不中毒剂量范围之内。
3．研究因素的实施方法
1）找出使用研究因素的适宜强度
2）制订出使用常规和制度，在正式试验中一 般不允许变动（标准化）
资料的收集和分析
（1）评价治疗措施效果的主要指标
有效率 ❖（effຫໍສະໝຸດ ctive rate）有效率
治疗有效例数 治疗的总例数
100 %
治疗有效例数应包括治愈人数和好转人数
❖治愈率（cure rate）
治愈率
治愈人数 治疗人数
100
%
❖病死率（case fatality rate）
病死率
因某病死亡人数 某病受治疗人数