特殊人群的药理学特点2010

儿童的临床用药
要点：
1. 新生儿及婴儿时期药代动力学特点
2. 新生儿及儿童用药的特殊反应 新生儿及儿童的合理用药
按不同人群药物代谢及效应特点合 理用药－个体化用药（individu alization of drug therapy）
• 小儿不是小型成人－不能完全以成人的规律外推到小儿！ • 小儿的不同发展阶段对药物反应不仅可能产生量的差异，还可 能引起质的不同。
（3）皮下注射－不适于新生儿 • 由于新生儿皮下脂肪少，注射容量有限，药物容量过大 时使流向皮肤的血流减少，药物的浓度或腐蚀性可能损 害邻近组织，并且周围循环不良影响药物吸收。
3、皮肤粘膜给药 • 易因药物吸收过量产生不良反应乃致严重中毒，特别是用药面积大、 皮肤或粘膜有炎症或破损时。 • 一般认为新生儿、婴幼儿经皮吸收药物较成人快而强。 －皮肤嫩、角化层薄，药物易通过； －体表面积与体重之比较成人大（约为2倍）。 • 也应当注意皮肤粘膜接触药物引起的不良反应 • 皮肤涂红汞可引起汞中毒； • 阿托品滴眼时如不充分冲洗，可因鼻咽粘膜吸收而引起中毒； • 婴儿穿戴用樟脑丸保存的衣物，在部分6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者因 萘经皮吸收，产生溶血性贫血和黄疸。
D
X
B、C类药物 • • • • • 青霉素、头孢菌素，制霉菌素， 镇痛药，抗风湿药，抗过敏药， 肼屈嗪，β受体阻断药， 支气管扩张药，抗哮喘药， 甲状腺素
D类药物 • • • • • • • • • 四环素类：牙齿黄色色素沉着，牙齿畸形，骨骼生长迟缓 卡那霉素：内耳损伤 氯喹：视网膜色素沉着异常 三环类抗抑郁药：血细胞损害 口服降糖药：畸形 氯噻酮，噻嗪类：尚未证实临床致畸 糖皮质激素：尚未证实致畸，但需谨慎 地西泮：动物实验结果和临床观察资料不一致 氯氮卓，戊巴比妥：待进一步确定
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围生期 (perinatal period) • 指产前，分娩时和产后的一段时间。 • 对于人类，围生期一般是指从妊娠第28周到产后1周， 包括胎儿在母体内生长发育的后1/3阶段到出生后的新 生儿阶段。
围生期药理学(perinatal pharmacology) • 主要研究围生期内药物对胎儿、新生儿和母体的作用特 点与规律，包括有效性，安全性两个方面。
2、注射给药 （1）静脉注射 口服药物生物利用度过低时，常选用静脉给药。 • 危重病人的可靠给药途径，尤其是需要监护的新生儿，在复苏过程中 短期内常有多种药物直接注入静脉。 • 静脉高渗药物（如10%葡萄糖液）有致高渗血症的危险。 －高渗血症可引起致命的颅内出血和坏死性肠炎； －直接注入门静脉或脐静脉可致严重肝坏死； －某些刺激性药物可引起血栓性静脉炎。
4、脂肪含量低 • 早产儿体脂含量仅为3%，足月儿为12%，出生后皮下组织相对量渐 增，直至青春期。体脂含量的变化影响脂溶性药物的分布与再分布。 • 脂肪含量少，脂溶性药物分布容积小，使血浆游离药物浓度升高 → 新生儿易出现药物中毒
• 脑组织富含脂质，新生儿和幼婴脑与身体比例较成人大很多，另外血 脑屏障发育尚未完善，均使脂溶性药物易分布入脑→ 新生儿与幼婴 易出现神经系统反应
根据上述分类标准，临床应用药物中， • 0.7％属于A类 • 19％为B类 • 66％ 为C类 • D类和X类分别占7％。
上述分类标准并不是绝对的，药物对每一位孕妇的危险性还 受到药物剂量、用药时间、遗传因素、孕期保健和潜在疾 病的影响。
（二）药物对胎儿功能的影响
• 胎儿生长发育期对药物损害轻度敏感，如受损害易造 成行为畸形或生理功能异常 根据利弊衡量，掌握适应 证用药
围生期合理用药 1、注意妊娠期用药的致畸问题 （1）不同胎龄的胎儿或同龄胎儿的不同器官，对药物的敏感性差别很 大。人类致畸敏感期约在妊娠第3周至第3个月。 （2）孕妇用药对胎儿是否产生影响，尚取决于药物本身的致畸性。根 据药物对胎儿的致畸危险性，将药物分为A，B，C，D，X 5类。对 于D类与X类药物，孕妇应慎用或禁用。
（2）II 相反应中葡萄糖醛酸结合减少 新生儿葡萄糖醛酸转移酶活 性仅为成人的1%，至3岁才能达到成人水平。 • 与葡萄糖醛酸结合的药物包括氯霉素、吲哚美辛和水杨酸盐。 • 因为氯霉素主要经此途径消除，因此新生儿用一般剂量的氯霉素 就能引起严重毒性反应：灰婴综合征。
氯霉素成人口服后，约有90％在24小时内以葡萄糖醛酸结合 型由尿排出，而新生儿由于肝脏葡萄糖醛酰转移酶生成不足， 活力较低，氯霉素与葡萄糖醛酸的结合不足50％，血中游离 氯霉素浓度增高，能导致循环呼吸衰竭(灰婴综合征)。 • 出生２周以内的新生儿，口服或静脉注射氯霉素的剂量减为2 5mg/kg/d。 • 出生越过2个星期的患儿，口服或静脉注射的剂量为50 mg/kg/ d ，分4次给药。 • 用量若超过100 mg/kg/d，死亡率为对照组的8倍。
• 根据药物可能对胎儿的不良影响，1979年美国FDA根据药物对胎 儿的致畸危险性，将妊娠期药物分为以下5类（危害等级）：
A B C 在有对照的临床研究证实此类药物对人胎儿无不良 最安全 影响， 动物试验及人类未证实对胎儿有危害。动物实验证 青霉素类等(多数 实无危害，但不能保证对人类也无危害。 临床用药) 对动物与人均未进行充分研究，或对动物研究已获 阿司匹林、利福 药物致畸资料，但对人尚无有关报道，这类药物的 平等。 妊娠期临床选用最为困难，应用时必须权衡利弊。 在孕妇的治疗量时，对人类胚胎肯定有一定的危害，苯妥英钠治疗癫 但尚不能确定致畸作用为药物所致，还是疾病所致，痫。 在孕妇用药有绝对益处时才可慎用。 已确证对胎儿有危害的药物，妊娠期应禁用。 抗代谢药、喹诺 酮类等。
2、哺乳期合理用药 大多数药物可随乳汁排泄，但乳汁中浓度较低。 有些药物从乳汁中排出量较大，如对婴儿有影响，乳妇应慎用或禁用， 如非用不可，应暂停哺乳。 1）明确用药指征，选择高效低毒药物; 2）选择t1/2短的药物; 3）进入乳汁少，对婴儿影响小 4)避免血药浓度高峰期授乳; 5)大剂量用药时监测婴儿血药浓度; 6)用药期间暂停授乳
胎儿药效学特点 （一）药物致畸作用 • 胚胎期，器官形成期对药物损害高度敏感，如受损害 则造成器官畸形； • 怀孕4个月内谨慎用药
妊娠期用药与致畸
• 孕妇用药是否对胎儿产生不良影响，主要根据用药时的孕龄及药 物本身的致畸性。 • 不同胎龄的胎儿，或同胎龄胎儿的不同器官对药物的敏感性差别 很大。敏感期约在妊娠第3周至第3个月。
（2）肌内注射 • 吸收量决定于肌肉收缩力、局部血流量和肌肉大小。新生儿及婴儿肌 肉尚未充分发育，血流少、活动弱→吸收缓慢，不规则。
应注意： ①脂溶性高的药物易扩散进入毛细血管内，吸收较好； ②水溶性药物要注意，药物pKa值应接近生理的pH值，防止药物在注射 部位发生沉淀，形成硬结； ③新生儿患外周血流灌注减少的疾病，如充血性心力衰竭、呼吸窘迫综 合征或活动较差的新生儿，均可减少肌注时药物的吸收。
儿童用药的基本原则 1、合理用药，避免滥用 1) 抗生素滥用 2）维生素过度补充 3）慎用影响儿童生长发育的药物 • 皮质激素可对抗生长激素，抑制儿童骨成长及蛋白质合成； • 苯妥英钠、苯巴比妥诱导肝微粒体酶加速维生素D代谢，造成缺 钙； • 磺胺类、硫脲类、地高辛等可影响甲状腺功能； • 氯丙嗪可产生内分泌紊乱； • 雄激素制剂可严重影响儿童生长发育。
对胎儿有害的药物
• • • •
巴比妥盐（D）：全妊娠期；长期应用，新生儿药物依赖性 氯霉素（C）：晚期妊娠；有发生灰婴综合征的危险 氨基甙类抗生素（D）：妊娠期；新生儿听力丧失，肾损害 地西泮（D）：妊娠期；长期应用，使新生儿对药物有依赖性
药物通过乳汁对婴儿的影响 • 大多数药物均可随乳汁排泄，一般由乳汁中排出的药物浓度较低， 不到新生儿的治疗量浓度。 • 有些药物从乳汁中排出的量较大，如红霉素、异烟肼、磺胺甲恶唑、 卡马西平、硫脲嘧啶、巴比妥盐、地西泮、甲硝唑等。 • 这些药物对乳妇应慎用或禁用，如非用不可时，应暂停哺乳。
胎儿药动学特点 （一）经胎盘转运和生物转化 1、经胎盘转运 影响因素 胎盘血流量, 药物和血浆蛋白结合能力; 药物的脂溶性和离子化程度; 妊娠期胎盘绒毛上皮与血管内皮组成的生物膜厚度
2、药物经胎盘代谢 • 胎盘在药物代谢中也起一定作用。胎盘具有许多生物合成和降解的 酶，如微粒体混合功能氧化酶等。
（2）胃排空时间延长 • 新生儿出生后胃蠕动无规律，胃排空时间延长至6～8小时。 约经6～8个月后达到成人水平。 • 胃排空时间延长→峰浓度↓（药物在肠道中吸收减少）， 达峰时间↑ 生物利用度↑（肠蠕动较慢）
（3）胆汁合成速度较成人慢且含量少。 • 对某些脂溶性维生素吸收较差 • 早产儿口服维生素E生物利用度减小，可能继发于胆汁酸和胰酶合 成功能不足，随年龄增大，维生素E吸收增多。 （4）肠粘膜主动转运机制尚未充分发育 • 对主动吸收的药物如核黄素吸收受到限制。 （5）胃肠疾病状态 可恶化肠内情况，进一步减少药物吸收，如 • 脂肪泻的婴儿脂溶性维生素吸收减少； • 腹泻可减少某些药物吸收； • 一些严重全身疾病可减少胃肠道血流量，进而减少药物吸收。
• 因此，有些药物通过胎盘活性增加；而有些药物通过胎盘则活性降 低。如肾上腺皮质激素类药物中，皮质醇及泼尼松经胎盘转化为1酮衍生物；而地塞米松通过胎盘时，则不经过代谢进入胎儿。所以 孕妇疾病可用泼尼松，而治疗胎儿疾病则可用地塞米松。吸烟孕妇 的胎盘中该类酶的活性比不吸烟孕妇要高。
（二）胎儿药动学特点 1、吸收：主要经胎盘，还可通过羊水从胃肠道和皮肤吸收 2、分布：肝、脑相对较大，分布较多 3、代谢：肝脏缺少代谢酶 4、排泄：经胎盘从母体排出，速度较慢；肾及胆道排泄功能均很弱。 排至羊膜腔后，药物可被胎儿再次吞咽，形成药物在胎儿体内再次 循环。
4、直肠给药－常用的给药途径 • 胃刺激性大，首过消除多的药物 • 昏迷，口服不配合
（2）蛋白与药物结合能力低 新生儿血浆中的胎儿白蛋白与药物 的亲和力低，降低了药物结合量，故用药时要注意药理效应。
（3）存在竞争物 新生儿体内存在较多的内源性与血浆蛋白竞争 结合的代谢物，由母体经胎盘进入体内的大量游离脂肪酸、激素、 胆红素及其它竞争性底物的存在，占据了白蛋白的结合位点，减 少了结合容量，并可能诱导白蛋白构型变化。
• 乙底酚：苗勒氏管发育障碍，阴道腺病， 宫颈病变，副睾囊肿，睾丸发育不全 • 苯环利定：不育症，流产，染色体异常 • 异维A酸：心血管畸形等 • 抗甲状腺药：甲状腺功能低下 • 青霉胺：胎儿发育迟缓，四肢畸形，脑瘫 • 苯妥英钠：颜面畸形，发育迟缓，智力低下 • 丙戊酸：发育迟缓，多发畸形 • 抗惊厥药三甲双酮：骨畸形，小头等 • 氯喹：视网膜及第8对脑神经损害 • 喹诺酮类：软骨损伤，骨骼发育受阻
X类药物 • • • • • • • • • 抗叶酸药，抗代谢药：脑和四肢畸形 锂：心血管畸形 碘：孕妇长期用药使胎儿甲状腺功能低下 及甲状腺肿 香豆素类：鼻畸形，眼损害，智力发育障碍，耳聋，心脏畸形， 流产，死产 乙醇（2 g/kg/d）：生长障碍，头骨发生畸形，智力发育障碍， 低出生体重儿，胎儿酒精综合征 雄激素：女性性器官男性化 抗雄激素：男性性器官女性化 孕激素：心脏、四肢畸形（可疑） 炔诺酮：可能使女性生殖器男性化
新生儿及婴儿时期药代动力学特点
机体组成成份比例及解剖结构不同： 1. 水份含量高（主要存在于细胞外液） 2. 血浆蛋白含量低 3. 胃肠功能不足 4. 肝肾功能发育不全 5. 血脑屏障发育不全
（一）吸收 1、经口给药 （1）胃酸过低或缺如 • 新生儿由于胃中有碱性羊水，胃液呈中性，但出生几小时后胃液pH 由6~8迅速降至1~3，约10天左右又逐渐回升到中性，随后由于胃酸 分泌渐增，胃液pH渐降，直至2~3岁左右才稳定在成人水平。 • 青霉素吸收↑ • 弱酸性药物吸收↓
（4）病理状态及其它因素 • 慢性严重营养不良导致蛋白合成障碍；严重肝病合成蛋白不足； 肾病综合征导致大量蛋白经尿流失，均能产生低蛋白血症。 • 慢性肾功能不全还可因弱酸性物质在体内蓄积，妨碍血浆蛋白与 药物的结合。 • 此外，新生儿动脉导管尚未完全关闭，动-静脉短路使其血pH较 低，从而影响药物与白蛋白结合。