b 第6章_第二节 受体_学生

●受体（receptor）
概念：受体是一种能够识别和选择性结合某种配体（信
号分子）的大分子物质，多为糖蛋白，一般至少 包括两个功能区域，与配体结合的区域和产生效 应的区域 。
类型：细胞内受体（intracellular receptor）
细胞表面受体（cell surface receptor）
图6.7
几种甾类激素受体一级结构比较及功能区示意图
GR: glucocorticoid receptor; MR: mineralocoriticoid receptor; PR: progestogen receptor; ER: estrogen receptor.（方框外的数字为氨基酸序号）
甾类激素介导的信号通路
几种甾类受体共同的特点是有三个主要功能区： ① DNA结合区（C区）：位于受体中部，由66～68个氨基酸组成， 富含Cys，形成两个锌指结构，还富含碱性氨基酸，有利于与带 负电荷的DNA相结合，特异地与靶基因调控区的激素反应元件 （HRE）相结合。这个区域保守性最强。这个区域还有一个由8 个氨基酸组成的核定位信号（RKTKKKIK）。 ② 激素结合区（E区）：位于C-端，由250个氨基酸组成，与甾 类激素结合后导致受体活化。E区和C区还可在未结合激素时与 抑制蛋白（Hsp）结合，妨碍受体进入细胞核以及与DNA结合。E 区还与受体的核定位和二聚化有关。 ③ 受体调节区（A/B区）：受体N-端的A/B区具有一个非激素依 赖的组成型转录激活结构，可决定启动子专一性和细胞专一性。 另一个激素依赖的诱导型转录激活结构在E区（图6.7）。
（2）敏感性：胞间信号和受体的浓度通常都极 低，因此受体必须具有极高的敏感性，它们的结 合服从质量作用定律，可用下式表示：
Ka [H]+[R] Ka= Kd [HR]
[HR] [H][R] [H][R] [HR] 1 Ka
Kd=
=
式中[H]为游离信号物质（配 体）浓度，[R]为未结合的受体浓 度，[HR]为信号分子-受体复合物 浓度，Ka为结合常数（亲合常数）， Kd为解离常数，Kd值为50%受体被 结合时的配体浓度（图6.5）。
6.2.1
受体的基本特征
受体分为膜受体和胞内受体。无论定位于何处， 受体的两个基本功能缺一不可，即特异地识别并结 合特定的信号分子，然后把接受的信号准确无误地 放大并传递到细胞内，引发一系列胞内信号级联反 应，产生特定的细胞效应。
甾类激素、甲状腺素等疏水性胞间信号和气体 信号的受体均定位于胞内或核内，其它亲水性胞间 信号的受体均位于细胞质膜上。
6.2.3
细胞表面受体
所有的水溶性胞间信号和个别脂溶性 信号分子（如前列腺素）的受体都属于细胞表 面受体，按照其信号转换机制和受体分子的结 构特征，又将它们再划分成离子通道型受体、 G蛋白偶联的受体和具有酶活性的受体。
细胞表面受体介导的信号传递
细胞表面受体的类型：
①离子通道型受体（ion-channel-linked receptor）
• 血压
–治疗量或慢速静滴 –大剂量
AD:临床应用
• 心脏停搏:
– 心室内注射
• 过敏性休克
– 主要药物
• 支气管哮喘
– 有效药物，常用于控制急性发作
• 减少局麻药吸收
– 与局麻药合用
• 局部止血
– 牙龈出血或鼻出血
受体的特异性还体现在胞内部分与特定的信号 传递蛋白偶联，肾上腺素的β 受体和α 受体分别与 不同的G蛋白偶联，产生不同的细胞效应。肾上腺 素β 2受体CⅢ环221～228位的序列对其偶联G蛋白绝 对必要；269～272位如缺失或发生突变也会大大降 低 它 偶 联 G 蛋 白 的 能 力 ； 位 于 胞 外 侧 EⅠ- 中 的 Cys106和E-Ⅱ中的Cys184对于偶联G蛋白也绝对必 要，表明与G蛋白的偶联不仅与胞内直接接触的肽 段有关，而且与受体分子的整体构象有关。
钝化途径：
①受体失活(receptor inactivation)。
②受体隐蔽（receptor sequestration） ③受体下行调节（receptor down-regulation）
受体与配体（信号分子）间作用的主要特征 ①特异性；
②饱和性；
③高度的亲和力。
受体与信号分子的结合有以下主要特征：
最近的研究显示，甾类激素的作用 机制远比上述经典的解释复杂。它的一些生 理效应很迅速，常以分或秒计，不受转录和 翻译抑制剂的抑制，这是难以用激素-受体复 合物调节基因转录来解释的。甾类激素这些 非基因组效应，现在认为可能是由于作用于 质膜上的特异部位，启动了信号转导通路； 也可能是由于激素与某些膜蛋白和膜脂非专 一地结合，改变了膜的流动性或膜蛋白的微 环境，进而改变了膜蛋白的构象和活性。
式中[H]为游离信号物质（配体）浓 度，[R]为未结合的受体浓度，[HR]为信 号分子-受体复合物浓度，Ka为结合常数 （亲合常数），Kd为解离常数，Kd值为 50%受体被结合时的配体浓度（图6.5）。
通常表观Kd值在10－9～10－12 mol·L －1范围内。例如胰岛素受体的Kd=2×10－8 mol·L―1或0.12μ g·ml―1, 当血浆中胰 岛素的浓度达血浆总蛋白的10―5时就能与 之专一结合。有些受体对配体的亲和力会 发生变化，而且多表现为负协同，如胰岛 素受体、肾上腺素β 受体、乙酰胆碱受体 等；个别受体表现为正协同，如抗利尿激 素受体。
图6.6
人肝癌细胞胰岛素特异受体的检测
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
（4）可调控性：首先受体数目恒定是相 对的，在一定的条件下可以进行上调或下调。例 如血液中胰岛素浓度过高时，靶细胞上的胰岛素 受体数目下调，在高胰岛素血症或胰岛素抗拒性 的人和鼠肝细胞、脂肪细胞、心肌细胞上胰岛素 受体数目下降50～70%。反之，血中胰岛素浓度过 低时，靶细胞上的胰岛素受体数目上调。激素长 时间刺激导致组织“脱敏”和较长时间激素撤退 时引起的组织“超敏”，均可能与受体数目改变 有关。其次，有些受体被磷酸化后对配体的亲和 力下降，或与某种磷蛋白结合而不能与下游信号 蛋白偶联，都能影响或调节受体的功能。
高级生物化学 王华岩
2009年 动物医学院 动物生物技术系主任 陕西省干细胞工程技术研究中心主任 hhwang101@nwsuaf.edu.cn
第六章
细胞信号传导
第一节 第二节 第三节 第四节 第五节 第六节 概述 受体 G 蛋白 cAMP 和 Ca++ 信号传导 膜磷脂信号传导 细胞因子信号
6.2．受体
受体是细胞表面或亚细胞组分中的一类特殊的蛋 白质分子，可识别并专一地结合有生物活性的信号 分子，从而激活或触发一系列生化反应，最终产生 该信号特定的生物学效应。
受体接受任何刺激，包括非生物的环境刺激（如 光、机械刺激）和病原微生物刺激，并引发一定的 细胞反应的生物大分子，例如把植物细胞光敏素称 为光信号受体，把脑苷脂GM2称为霍乱毒素受体等。
《科学》杂志评出2007年十大科学发现
美国《科学》杂志12月21日公布了2007年度科学突破，“科学家发现人 类基因组差异”荣登榜首，成为2007年度最大的科学突破。以下是《科 学》杂志年度十大科学突破名单：
4. 揭开β 2-肾上腺素受体神秘面纱
揭开β 2-肾 上腺素受体 神秘面纱
长期以来，确定β 2-肾上腺素受体的结构便被列入“未完成名单”之列， 就在一些结晶学家认为这项任务不可能完成之时，研究人员却成功与肾上 腺素的这个“靶子”发生了“亲密接触”。β 2-肾上腺素受体是大约1000 个被称之为“G蛋白偶联受体”的跨膜分子中的一个。通过探测光、气味和 味道、这些受体为我们提供了周围环境的信息。此外，G蛋白偶联受体也可 通过传递激素、神经递质5-羟色胺以及其它分子的信息，帮助调整我们身 体的内部状况。 抗组胺剂、β -受体阻滞剂等药物均瞄准了G蛋白偶联受体，但一直以来， 研究人员从未发现这种受体的高清晰结构，以至于药物的有效性在一定程 度上受到了影响。有关G蛋白偶联受体结合位点的清晰图片可能加快更有效、 更安全药物的研发进程，但到目前为止，科学家只搞定了一种简单的G蛋白 偶联受体。
②G蛋白耦联型受体（G-protein-linked receptor）
③酶耦联的受体（enzyme-linked receptor）
介导的信号传递：
1. G-蛋白偶联的受体介导的信号跨膜传递
三聚体GTP结合调节蛋白（trimeric GTP-binding regulatory protein）简称G蛋白。由α、β、γ三个亚基组成， α 和γ亚基通过共价结合的脂肪酸链尾结合在膜上。G蛋白在信 号转导过程中起着分子开关的作用，当α亚基与GDP结合时处 于关闭状态，与GTP结合时处于开启状态。
肾上腺素
• adrenaline，AD；epinephrine，E
• 对受体作用无选择性 • 不稳定 • 非口服给药
• 摄取/COMT及MAO破坏
AD：作用
• 心血管系统
–心脏 ↑
• 心率、收缩力、耗氧量↑ • 冠脉扩张、心律失常、ECG异常 （氟烷）
• 血管
–作用于小动脉和毛细血管前括约肌 – α收缩，β扩张（内脏收缩、骨骼肌扩张）
（3）饱和性：在一定生理条件下，细胞的某种 受体数目保持相对恒定，例如每个靶细胞的受 体少的可低至500个（如甲状腺中促甲状腺激素 受体），多的可高达1011个（如电鳗电器官中乙 酰胆碱受体）。
受体以高亲和力特异地结合配体一般很容易被 饱和；而低亲和力的非特异性结合可能只是一 种物理吸附作用（图6.6）。
6.2.2
胞内受体的作用机制
甾类激素、甲状腺素和维甲酸等疏水性小 分子信号物质，通过简单扩散即可跨越质膜进入 细胞。黄体酮、皮质醇、孕酮等与胞浆内的受体 结合，激素-受体复合物即可通过核孔进入细胞核； 甲状腺素、维生素D、雌激素和维甲酸则与核内的 受体结合。这些受体与其配体结合之后引起构象 变化，对DNA的亲和力增大，与靶基因上的调节序 列结合，调节基因的表达。胞内受体介导的信号 途径起效慢，但持续时间长，影响范围大。 一个典型的靶细胞大约有105 个甾类激素 受体，每种受体与一种特殊的激素分子以高亲和 力（Kd=10―8～10―10 mol·L―1）可逆地结合。
（1）特异性
（2）敏感性
（3）饱和性
（4）可调控性
（1）特异性：
受体最基本的特征或功能就是能准确地识别特定 的信号分子并与之结合，否则就无法准确地传递 信息。像酶与底物的识别、结合一样，受体上的 结合部位与信号分子的三维构象互补，它们的结 合也是分子识别过程，与诱导契合理论相符。
已知肾上腺素β 受体胞外部分的激素结合部位由螺旋 3的Asp113、螺旋5的Ser204、Ser207和螺旋6的 Phe290等残基组成，Asp113的负电荷与肾上腺素氨基 正电荷相互作用，Ser204和Ser207的羟基氧原子与肾 上腺素苯环上两个羟基氢原子形成氢键，Phe290的苯 基与其它疏水基团形成的疏水袋子恰好可以容纳肾上 腺素分子。如果Ser204和Ser207或Asp113突变成Ala， 对肾上腺素的亲和力都会大辐度下降。在特定的生理 条件下和特定的细胞中，受体结合具有高度特异性， 不能把这种特异性简单地理解为一种受体只结合一种 信号分子或一种信号分子只结合一种受体。实际上， 同一细胞或不同类型的细胞中，同一信号分子可能有 两种或多种不同的受体，例如肾上腺素有α 和β 两种 类型的受体，胰岛素有高亲和力和低亲和力两种受体。
为了看见β 2-肾上腺素受体的庐山真面目，两个结晶学小组整整努力了近 20年。2007年秋季，相关的4篇论文刊登在《科学》、《自然》和《自然方法学》杂志上。实际上，拍摄β 2-肾上腺素受体的快照还只是一个开始， 在打造能够进入这种分子的化合物之前，研究人员还需确定它在不同活动 状态下的真实面目。其它有待分析的G蛋白偶联受体意味着，结晶学家还有 一段相当长的路要走。
G蛋白耦联型受体为7次跨膜蛋白，受体胞外结构域识别胞外
信号分子并与之结合，胞内结构域与G蛋白耦联。通过与G蛋白 耦联，调节相关酶活性，在细胞内产生第二信使，从而将胞外
信号跨膜传递到胞内。
6.2.3.1 离子通道型受体（ion channels-type receptor）