中药注射剂风险管理计划指导原则(试行)
中药制剂的有效性、安全性及风险控制
中药制剂的有效性、安全性及风险控制以下文章来源于中国食品药品监管杂志，作者刘素彦梁爱华等摘要近年来，学术界和社会上对中药注射剂的有效性和安全性存在一定争议。
自1985 年我国实施《新药审批办法》以来，相继出台了《中药注射剂研究的技术要求》《中药注射剂指纹图谱研究的技术要求（暂行）》《中药注射剂色谱指纹图谱实验研究技术指南（试行）》《中药、天然药物注射剂基本技术要求》《中药注射剂临床使用基本原则》等一系列旨在规范和指导中药注射剂安全性评价以及临床用药的指导原则和技术规范，为提高中药注射剂质量、降低用药风险提供了保障。
2020 年，喜炎平注射液、热毒宁注射液等8 种中药注射剂被纳入国家卫生健康委《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》，为我国抗击新冠肺炎疫情做出了贡献。
本文对中药注射剂的临床疗效、安全性以及风险防控思路等进行了概括和总结，旨在为读者提供客观信息，为中药注射剂的临床合理应用和生产风险防控提供参考。
关键词中药注射剂；有效性；安全性；不良反应；风险防控措施基金项目国家重大科技专项（2015ZX09501004）；中国中医科学院自选课题 ( ZZ-13-035-10，ZZ10025，ZZ13-YQ-055）；中国中医科学院中药研究所项目（ZXKT19014，ZXKT17060，ZXKT17022）自1963 年《中国药典》收录第一个中药注射剂以来，中药注射剂经历了一个快速的发展阶段，尤其是20 世纪末期和21 世纪前10年在我国临床上应用广泛。
中药注射剂按功能可分为理血剂、清热剂、补益剂、开窍剂、抗肿瘤剂、解表剂等，在治疗心脑血管疾病、感染类疾病、肿瘤等方面发挥了很大的作用。
但中药注射剂的安全性问题一直受到业界关注，随着2006年鱼腥草注射液不良反应事件的发生，中药注射剂的安全性问题成为社会广泛关注的焦点。
2009年，原国家食品药品监督管理局发布《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》，希望通过安全性再评价工作，全面提高中药注射剂的质量可控性、安全性、有效性，控制中药注射剂风险。
合理使用中药注射剂的原则
五、疗程合理 临床上为了维持药物在体内的有效浓度．达到治疗日的， 需要连续用药至一定的次数或时间，这一过程称为疗程。疗 程长短和用药间隔时问，是根据病情、药物的作用和体内代 谢过程来决定的。 中药注射剂也应有用药疗程，但丰H相关研究还不够充 分。说明书上一般有给药的疗程，临床遵照执行时也要把握 “中病即止”的原则。中药注射剂的优势在于快速取效，适 用于急症处理，对于慢性病证，其风险较口服用药大。因此， 取效后可改用口服制剂，避免长期使用引发不良反应／不良 事件。用药后若无显著疗效，应改变治疗方案，更换其他药 物。
另外，患者用药时的身体状态与不良反应的发 生也有关联．空腹、饥饿、精神紧张、过度疲倦时 均易发生不良反应。使用中药注射剂时，若患者精 神状态不佳或空腹，容易诱发低血糖反应、过敏反 应和胃肠道反应等。
三、认真阅读药品说明书 药品说明书是对药品依法审评的结论，也是规 范临床医护人员正确用药的标准，具有法律效力。 《药品管理法》对药品说明书的内容作了严格而明 确的规定，以保证药品说明书内容的规范性及准确 性。临床医护人员正确阅读中药注射剂说明书，并 根据说明书的要求予以合理应用，是保证中药注射 剂有效发挥临床疗效、减少不良事件发生的关键。
二、因人制宜 人的休质存在着个体差异，不同个体由于遗传基 因、体内代谢酶、免疫系统、生活环境及健康状况 等有差异，对药物的反应也不尽相同，用药时需加 以注意。 过敏体质患者易发生不良反应，且在正常剂量 或小于正常剂量的情况下也可能发生严重的不良反 应；这类患者使用中药注射剂发生过敏反应的机率 就比较高；对某种中药注射剂或其中某种成分过敏 的患者．不宜使用同类或含有同种成分的注射剂。
六、注意特殊人群用药 儿童正处于生长发育期，其组织器官发育不成 熟，对药物作用敏感，比成人更易发生不良反应。 据河南省食晶药品评价中心数据显示，在涉及清开 灵注射液的3 660例ADR／ADE报告中，0～14岁儿 童861例，占总例数23.52％，其中，3岁以下儿童 364例，占儿壹总数42.28％。说明儿童不良反应发 生率高于成人，尤其3岁以下为高。另有研究报道 2000～2010年间106篇喜炎平注射液不良反应文献 中，儿童病例占69.01％。
质量标准——中药注射剂安全性检查法应用指导原则
本指导原则为确保中药注射剂临床使⽤的安全性和制剂质量可控性⽽定。
包括异常毒性检查法，降压物质检查法，过敏反应检查法，溶⾎与凝聚检查法。
中药注射剂可参照本指导原则提供的检查法进⾏检查项⽬的适⽤性研究。
检查限值 检查限值可按以下各项⽬内容要求进⾏研究。
1.异常毒性检查法 ⑴按单次给药毒性试验法求得中药注射剂的半数致死量（LD50）和最低致死量（LD5），并了解其毒性反应症状。
给药途径为静脉注射或其他注射途径，观察时间为48⼩时。
⑵如中药注射剂静脉注射（或缓慢注射）每只⼩⿏0.8ml仍未见死亡或毒性反应，可以该剂量作为异常毒性检查限制。
2.降压物质检查法 ⑴确定供试品对⿇醉猫能否引起⾎压下降以及降压值与剂量间的相关性。
⑵⼀般根据临床⽤药剂量估算供试品的剂量限值。
⑶如中药注射剂静脉注射2ml/kg剂量未见降压剂量可以作为给药限值。
⑷凡有可能产⽣类组胺样急性降⾎压杂质的输液剂和静脉注射剂均应设定降压物质检查。
3.过敏反应检查法 ⑴观测供试品对豚⿏腹腔注射（或⽪下注射）和静脉给药急性毒性反应。
⑵根据豚⿏毒性反应剂量和临床反应剂量确定豚⿏致敏剂量和攻击剂量。
⑶研究预试验应取⾄少9只豚⿏，分3组，三次致敏后，在⾸次致敏⽇后14⽇、21⽇、28⽇进⾏攻击以确定攻击反应时间。
⑷必要时，预试验采⽤半成品进⾏致敏和攻击研究，以确定该注射剂成分和⼯艺有⽆致敏的可能性。
4.溶⾎与凝聚检查 按溶⾎和凝聚检查法观察供试品原液和稀释液有⽆溶⾎和凝集反应、如为阳 性反应，应测定⽆反应的最⼩稀释度，以确定规定稀释限值。
以上研究确定限值后，⾄少应进⾏三批以上供试品进⾏检查验证。
异常毒性检查法 本法系将⼀定量的供试品溶液注⼊⼩⿏体内或⼝服给药，在规定的时间内观察⼩⿏出现的死亡情况，以判定供试品是否符合规定的⼀种⽅法。
供试验⽤的⼩⿏应健康合格，体重17～20g，在试验前及试验的观察期内，均应按正常饲养条件饲养。
注射剂安全性指导原则
注射剂安全性检查法应用指导原则2009-02-28 21:23:41| 分类：个人日记| 标签：|字号大中小订阅本指导原则为注射剂临床使用的安全性和质量可控性而定。
注射剂安全性检查法包括细菌内毒素检查法、热原检查法、异常毒性检查法、过敏反应物质检查法、降压物质检查法、溶血与凝聚检查法等。
根据注射剂的处方、原（辅）料来源、工艺、用法及用量等设定相应的检查项目，并参照本指导原则进行检查项目的适用性研究。
检查项目的制定一、中药注射剂（一）、静脉用注射剂，应设置所有安全性检查项目。
由于中药注射剂成分和干扰细菌内毒素检查法的因素复杂多变，一般首选热原检查法。
如药品本身的药理作用影响体温或对家兔的急性毒性反应而影响热原检查时，可选择细菌内毒素检查法。
（二）、肌内用注射剂，应设异常毒性、过敏反应物质等检查项。
原料和工艺易污染热原且用量较大者，须考虑设热原检查项。
二、化药（包括抗生素、生化药）注射剂（一）静脉用注射剂1、所有静脉用注射剂，均应设细菌内毒素（或热原）检查项。
2、所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时，如组分结构不清晰或有可能污染毒性杂质且又缺乏有效的理化分析方法，应考虑设立异常毒性检查项。
3、所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时，如组分结构不清晰且有可能污染异源蛋白或未知过敏反应物质，又缺乏相关的理化分析方法且临床发现过敏反应，应考虑设立过敏反应物质检查项。
4、所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时，如组分结构不清晰或有可能污染组胺、类组胺样降血压物质，应考虑设立降压物质检查项。
（二）肌内用注射剂1、所有肌内用注射剂，如临床用药剂量较大，生产工艺易污染细菌内毒素，应考虑设细菌内毒素（或热原）检查项。
2、所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时，如组分结构不清晰或有可能污染毒性杂质且又缺乏有效的理化分析方法，应考虑设立异常毒性检查项。
3、所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时, 如组分结构不清晰或有可能污染异源蛋白或未知过敏反应物质，又缺乏相关理化分析方法且临床发现过敏反应，应考虑设立过敏反应物质检查项。
安全管理制度之中药注射剂使用管理规定
向患者和家属普及中药注射剂使用知识，让他们了解使用过程中可能出现的 风险和注意事项。
提高安全意识
加强宣传教育
通过多种形式宣传中药注射剂使用安全知识，提高医务人员、患者及其家属对中 药注射剂安全使用的认识。
建立安全用药文化
积极倡导安全用药理念，加强医疗行业内部对中药注射剂安全使用的重视和支持 。
离地存放
药品应放在离地至少10cm的架子上，以保证药品与地面保持一定的距离，避免药品受潮 和污染。
定期检查
对储存的中药注射剂进行定期检查，包括药品的质量、有效期、包装完好性等，发现问题 及时处理。
储存注意事项
严禁烟火
中药注射剂储存区域严禁烟火，防 止火灾事故的发生。
禁止饮食
储存中药注射剂的区域不得存放食 品和饮料，以免药品与食品混淆， 误食后影响健康。
采购注意事项
审核供应商资质
在选择中药注射剂供应商时，应当审核供应商的资质和条件，确 保供应商具备合法资质和配送能力。
检查药品质量
在接收中药注射剂时，应当对药品质量进行检查，确保药品符合 规定要求。
记录和存档
对中药注射剂的采购过程和结果进行记录和存档，以备后续查询 和管理。
04
中药注射剂储存管理规定
专人管理
中药注射剂储存应由专人负责管理 ，严格遵守药品管理制度，确保药 品质量和安全。
废弃药品处理
过期、损坏和废弃的中药注射剂应 及时进行处理，按照相关规定进行 报废、销毁或回收利用。
05
中药注射剂使用操作管理规定
使用流程
审核处方
调配药品
医生需对中药注射剂处方进行审核，确认处 方的合法性和合理性。
对检查中发现的问题及时进行整改和通报，并纳入考核范围，确保中药注射剂使 用安全有效。
中药注射剂指导原则
中药注射剂指导原则
中药注射剂指导原则主要包括以下几个方面：
1. 安全性原则：注射剂应符合药典标准，确保其成分的纯度、质量和规格等符合标准要求，确保使用中药注射剂的安全性。
2. 适应症原则：中药注射剂应明确适应症，即明确其使用范围和针对的疾病，以减少不必要的使用。
3. 临床指导原则：中药注射剂的使用应由医师根据病情和病人的实际情况进行临床指导，合理掌握使用剂量和治疗方案。
4. 禁忌症原则：中药注射剂在某些情况下存在禁忌症，如对某些成分过敏、严重肝肾功能障碍等，应遵守禁忌症原则，禁止使用。
5. 剂型原则：中药注射剂的剂型应便于使用和管理，同时剂型选择应根据病情和病人的实际情况进行合理选择。
6. 疗程原则：中药注射剂的使用疗程应根据病情和疗效进行调整，过长或过于频繁的使用可能产生不良反应或依赖。
7. 不良反应监测原则：中药注射剂的使用过程中应密切监测病人的不良反应情况，如发现不良反应应及时采取相应的处理措施。
8. 宣传和教育原则：应加强对医务人员和病人的注射剂知识培训和宣传，提高对中药注射剂的正确使用和安全性的认识程度。
中药注射剂应用风险与防范
通常所说 的速发 型过敏反应 。具体 临床变现多 以皮肤瘙痒 、 过 敏性皮疹以及 黏膜水肿等为主 ； 其次的不 良反应事件为全 身性
损害 ， 多表现为发热与呼吸障碍等 ， 情况严重者可 出现休克 ， 甚
至死亡 。据我国药品不 良反应（ Ａ Ｄ Ｒ） 相关病例 资料显示 ， 在同
中药注射剂 引起 不 良反应 主要 有五方面的原 因 ： ① 中药注 射剂 的 自身特 点导致相 同种 类 中药材 内在 有效成分含 量的不
５ ８ — ６ ０ ．
（ 收稿 日期 ： ２ ０ １ ３ － ０ ５ — １ ６ ）
中药注 射剂 应 用风 险与 防范
李 荣 慧
（ 柳州市工人医院 ， 广西 柳州 ５ ４ ５ ０ ０ ７ ）
【 摘要 】近年来 ， 由于中药注射剂在临床的广泛应用 ， 其不 良 反 应（ Ａ Ｄ Ｒ） 与不 良事件不断发 生， 已经引起专 家学者的高度
答患者的问题。 我们要不断提高 自身素质 ， 完善业务知识 ， 争取 把用药咨询工作做细 、 做精 ， 向更深层 次发展 ， 使患者用药更加 合理 、 有效 、 安全、 经济。
参考 文献
尚不确定 ， 建议改用阿莫西林胶囊 。
３ 。 ８ 药 品价格 药 品价格 也 是患 者关 注 的一个 重要 问
重视 。 本 文 就 目前 中药 注射 液 安 全 问题 的现 状 以及 应 用 风 险 与 防 范进 行 总 结分 析 ， 以期 达 到 防 范 风 险 和提 高 合 理 用 药 水 平 的
目的 。
就 中药 自身来看 ，中药注射剂 Ａ Ｄ Ｒ ／ Ａ Ｅ病例数却 高达 ７ ２ ． ６ ％， 在此类报道 中严重者又 占 ７ ６ ． ６ ％，提示 中药注射剂 Ａ Ｄ Ｒ的实 际发生率要远大于传统的 中药 品种 。 中药注射剂所导致的 Ａ Ｄ Ｒ具有多方面的临床表现 ，涉及
2024中药注射剂临床应用药物警戒指南(全文)
2024中药注射剂临床应用药物警戒指南(全文)近期发布的《中药注射剂临床应用药物警戒指南》（2024版），从临床应用的角度，依据我国药物警戒法规，借鉴国外药物警戒指南，考虑中药注射剂临床应用药物警戒的关键要素，从监测与报告、信号识别、风险评估、风险控制等4个关键环节，对中药注射剂临床应用药物警戒工作提出建议。
主要内容如下:一、中药注射剂概念和相关术语（1）中药注射剂：以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的无菌溶液、混悬液或临用前配成溶体的灭菌粉末供注入体内的制剂。
（2）溶媒：能溶解气体、固体、液体而成为均匀混合物的一种液体。
（3）输液反应：静脉输液时由致热源、药物、杂质、药液温度过低、药液浓度过高及输液速度过快等因素引起一种不良反应。
输液反应常见的症状为潮红、瘙痒、心率及血压改变、呼吸困难、发热和/或寒战、胃肠道反应、多种类型的皮疹、缺氧等。
二、重点监测品种宜对以下中药注射剂开展重点监测：（1）含有斑蝥、蟾酥等毒性中药材的中药注射剂；（2）含有水蛭、地龙等动物蛋白的中药注射剂；（3）发生药品不良反应聚集性事件的中药注射剂；（4）发生可疑非预期的严重不良反应的中药注射剂；（5）国家不良反应监测中心《药品不良反应信息通报》涉及的中药注射剂；（6）国家药品监管部门要求重点监测的中药注射剂。
三、重点监测人群被监测人群包括所有使用中药注射剂的患者，重点关注特殊人群（包括老年人，儿童，妊娠期、哺乳期妇女，有药物过敏史者，严重心、肝、肾疾病患者）、处于特殊生理状态（月经期妇女）或患有特殊疾病者用药。
（1）老年人：评估老年人身体基本状况（脏器功能、代谢能力、对药物敏感性和耐受性等）及所患基础疾病；评估老年人治疗基础疾病的药物与中药注射剂联用的风险；评估老年人使用中药注射剂的剂量、频次和疗程的风险。
（2）儿童：评估儿童基本情况（年龄、体质量等）对使用中药注射剂剂量、频次和疗程的风险；评估儿童联合用药的风险。
中药注射剂、冻干粉针剂质量风险与控制讲义
定义
中药注射剂、冻干粉针剂
质量风险与控制
结合新版GMP无菌药品附录讨论
工 程 中药注射剂是指以中医药理论为指导，采用现代科 方 案 学技术和方法，从中药或天然药物中提取出有效成 分或物质，制成供注入人体内的溶液、乳状液及供 临床使用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂. 中药注射剂按产品剂型划分为：
20
钱应璞
钱应璞
质量风险概念的引入
无菌产品的质量保证
产品无菌保证 工 程
无菌保证工艺与产 品设计-质量源于设 计(QbD)
与欧盟GMP基本要求很接近，新版GMP无菌药品附录 工 程 与其基本等同； 方 案 以质量风险管理为基础 无菌产品的主要风险和控制风险的总纲在附录一在第 二章原则中的第三条： 无菌药品的生产…，应当最大限度降低微生物、各 种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的 培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无 菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方 法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能 只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无 菌检查）。 把具体问题视作质量风险进行识别、分析、评估、提 出解决方案－控制风险，解决问题。
验证的V形模式
设计阶段
DQ(设计确认)
工 程
性能确认试验计划
确认阶段
性能确认 性能试验
药品的研究与设计可被验证； 无菌药品生产过程中使用的处方工艺(安全可靠真 实)、工艺流程系统(例如过滤、灭菌、清洗等关键 工艺满足无菌生产要求，并且具有重现性)、工艺设 备系统(性能满足工艺和无菌保证要求)、公用工程 系统(围绕无菌保证要求，减少质量风险设置)等满 足验证确认的前提条件(均一性与可重现性)和结果 (工艺可实现并能有效控制质量风险)要求；
中药注射剂再评价指导原则
中药注射剂再评价指导原则
中药注射剂再评价指导原则通常涉及药品质量、安全性、有效性等多个方面，主要目的是确保药品在再评价过程中符合相关的法规和标准。
以下是可能包含在中药注射剂再评价指导原则中的一些关键方面：
1.质量再评价：
•包括对原始生产批次的药品进行质量评估，确保药品的质量符合药典或相关标准。
•对关键质量特性（如成分含量、纯度、微生物限度等）进行再评估。
2.安全性再评价：
•对原始生产批次的药品进行安全性评估，包括药品中可能存在的毒性成分、可能的不良反应等方面的再评估。
•考虑可能存在的新的药物相互作用、禁忌症等信息。
3.有效性再评价：
•对原始生产批次的药品进行有效性评估，确保药品的治疗效果符合预期。
•考虑可能存在的新的疗效信息、患者反应等。
4.生产工艺再评价：
•对原始生产工艺进行再评估，确保其能够稳定生产合格的药品。
•考虑可能存在的新的生产技术、工艺变更等。
5.稳定性再评价：
•对药品的稳定性进行再评估，确保其在规定的保存条件下能够保持质量和有效性。
•考虑可能存在的新的稳定性信息、保存条件变更等。
6.法规遵从再评价：
•确保药品的生产和再评价过程符合相关的法规和标准，包括药品管理法规、GMP（Good Manufacturing Practice）
等。
中药注射剂再评价的具体原则可能根据具体的国家法规、行业标准和具体药品而有所不同。
在进行再评价时，通常需要依赖专业的药品监管机构、药品生产企业以及独立的质量控制和评价机构。
此外，随着时间的推移，再评价的指导原则可能会进行更新和调整，因此建议参考最新的法规和行业标准。
中药注射剂临床应用指导原则
中药注射剂临床应用指导原则在我们谈论中药注射剂之前，先来聊聊中药这个大家伙。
说实话，中药就像一位智慧的老者，藏着无数的宝贵经验，时不时给我们一些意想不到的惊喜。
不过，中药注射剂可不是随便就能用的，咱们得掌握一些“内功心法”，才能更好地让它发挥作用。
1. 中药注射剂的特点1.1 直达病灶，见效快大家都知道，中药的传统服用方式一般都是汤剂、丸剂，那种慢慢来，等得心急火燎的感觉，真是让人捉急。
但中药注射剂呢，就像一位飞毛腿，迅速直达病灶，效果杠杠的！想想看，咱们有时候感冒发烧，喝药能不能立刻好，那是看缘分的。
而打针，一下子，药物就像开了挂，迅速进入血液，给你来个及时雨，让你“瞬间脱胎换骨”，真是太爽了！1.2 剂量精准，个性化调配说到剂量，这可是一门大学问。
中药注射剂的好处在于，它能精准控制每一剂量。
我们就像调配调料一样，给每个人量身定制。
大多数人对药物的反应不尽相同，有的人吃药一晚上，精神焕发，有的人却反应平平。
这就得靠医生的“火眼金睛”来调整剂量，确保每位患者都能感受到“药到病除”的神奇效果。
2. 临床应用中的注意事项2.1 选药谨慎，配伍有道中药讲究的是“对症下药”，这话可不是随便说说的。
用药前，医生得好好问问你，什么病、什么症状，真是不能马虎。
就像给菜调味，盐多了咸得很，少了又淡得可怜，药也是如此。
中药注射剂的配伍非常讲究，像是调和的乐队，乐器搭配得当，才能演出一曲动听的乐章。
2.2 观察反应，及时调整在临床应用中，我们还得时刻观察患者的反应。
要是用药后，患者脸色变得苍白，心跳加速，那可得小心了，像一阵狂风暴雨。
医生得迅速调整治疗方案，必要时立马停药，确保患者的安全。
毕竟，咱们是为患者的健康而战，不能掉以轻心。
3. 中药注射剂的未来3.1 科技助力，创新发展随着科技的不断进步，中药注射剂的研发和应用前景可谓一片光明。
未来，咱们可能会看到更多的新技术，比如纳米技术、基因工程等，能够让中药注射剂更加有效，更加安全。
药品风险管理
2016年河南省执(从)业药师继续教育网络学习课程版权所有严禁翻录传播违者必究浅谈药品风险管理郑州大学药学院刘伟要切实加强食品药品安全监管，用最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责，加快建立科学完善的食品药品安全治理体系，坚持产管并重，严把从农田到餐桌、从实验室到医院的每一道防线。
食品药品安全成为重大的基本民生问题，重大的经济问题，重大的政治问题。
药物安全重大事件2006年鱼腥草素(钠)注射液事件2006年克林霉素磷酸酯注射液(欣弗)事件2007年亮菌甲素事件(二甘醇)2007年广东佰易静注人免疫球蛋白事件2007年胸腺肽注射液事件2008年刺五加注射液事件2012年铬超标胶囊系列案2015年银杏叶提取物事件20世纪50至60年代初期，反应停事件导致大量“海豹畸形婴儿”出生，自60年代起反应停（沙利度胺）被禁止作为孕妇止吐药物2001年，由于引起横纹肌溶解症并致死，Baycol （西立伐他汀）被撤市2004年由于增加了心血管不良事件的发生率，Vioxx(罗非昔布)被撤市2010年，由于增加了心血管不良事件的发生率，Avandia （罗格列酮）被撤市What you don’t know can hurt you!!!GMP质量风险管理是美国FDA和欧盟都在推动和实施的一种全新理念，新版药品GMP引入了质量风险管理的概念，并相应增加了一系列新制度，如：供应商的审计和批准、变更控制、偏差管理、超标（OOS）调查、纠正和预防措施（CAPA）、持续稳定性考察计划、产品质量回顾分析等。
这些制度分别从原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的持续监控等方面，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，促使生产企业建立相应的制度，及时发现影响药品质量的不安全因素，主动防范质量事故的发生。
✪第五条企业应当依据有关法律法规及本规范的要求建立质量管理体系，确定质量方针，制定质量管理体系文件，开展质量策划、质量控制、质量保证、质量改进和质量风险管理等活动。
中药注射剂研制指导原则
中药注射剂研制指导原则（试行）为了提高中药注射剂的研制水平，加强研制的指导和管理，使其达到安全、有效、可控、稳定的要求，促使研制工作进一步规范化，科学化，标准化。
除执行《中国药典》现行版制剂通则注射剂项下有关规定及《新药审批办法——有关中药部分的修订与补充规定》（以下简称《规定》）中有关规定外，针对中药注射剂的特点，特制定本指导原则。
一、中药注射剂是以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药、天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的可供注入人体内包括肌肉、穴位、静脉注射和静脉滴注使用的灭菌制剂，以及供临用前配制成溶液的无菌粉末或浓溶液。
二、中药注射剂的研制应根据中医急、重症用药需要的原则，或以注射给药其疗效能明显优于其他途径给药者。
三、中药注射剂在新药审批管理中，属于中药新药第二类范围，因此其申报资料项目、相关的技术要求和管理规定等均按第二类要求进行。
四、制备中药注射剂的单位必须具有制备注射剂的技术力量、设备条件和制备环境。
五、处方１．处方应体现源于中医药，发展中医药的原则。
２．应以中医药理论、文献古籍、经验或现代有关该品种研究成果等情况来阐述选题目的与处方依据。
３．复方组成一般应无配伍禁忌。
处方药味宜少而精。
４．处方组成可以是单方或复方。
处方中的组份可以是有效成分、有效部位、净药材。
５．以有效成分为处方组份的，系指从中药材中提取的单一化学成分，须按一类新药要求报送相应资料，并随制剂一起申报审批。
６．以有效部位为处方组份的，系指从中药材，天然药物中提取的非单一化学成分，须按二类新药要求报送相应资料，并随制剂一起申报审批。
７．单方中的药材必须符合国家药品标准。
若药材原为省、自治区、直辖市药品标准的，必须补报相应资料，连同省级药品标准资料按三类药材的要求一并整理后随制剂一起上报，如符合要求，该药材可作为国家药品标准认可；若药材为未制定法定药品标准者，则须按其相应类别报送有关资料并随制剂一起上报审定。
中药注射剂使用安全与风险管理
中药注射剂临床安全性分析
《药典》：系指药材经提取、纯化后制成 的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前 配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂 药剂学：以中医药理论为指导，采用现代 科学技术和方法，从中药或复方中药中提 取有效物质制成的注射剂
中药注射剂临床安全性分析
2001年11月-2006年2月 药品不良反应信息通报》 《药品不良反应信息通报》 有10种中成药发生不良反应 种 发生不良反应的中药注射剂 清开灵注射液、 双黄连注射液、 清开灵注射液、 双黄连注射液、 葛根素注射液、 穿琥宁注射液、 葛根素注射液、 穿琥宁注射液、 参麦注射液、 鱼腥草注射液、 参麦注射液、 鱼腥草注射液、 莲必治注射液、 刺五加注射液等。 莲必治注射液、 刺五加注射液等。
中药注射剂问题争论的实质是什么? 中药注射剂问题争论的实质是什么?
中药注射剂临床应用安全性分析
科学发展观看,中药是否可以制成注射液? 科学发展观看,中药是否可以制成注射液? 如何保证产品质量符合静脉注射制剂要求? 如何保证产品质量符合静脉注射制剂要求? 患者生命健康第一,还是企业生存发展和利润第一?; 患者生命健康第一,还是企业生存发展和利润第一?; 如何对待召回法规? 如何对待召回法规? 中药单一有效成分注射液,是中药现代化还是中药西药化? 中药单一有效成分注射液,是中药现代化还是中药西药化? 中药注射液是否可以做成>100ml的输液型? >100ml的输液型 中药注射液是否可以做成>100ml的输液型? 中药注射剂问题争论的实质是什么? 中药注射剂问题争论的实质是什么?
中药注射剂临床安全性分析
不良反应类型
主要症状 过敏性休克、 全身性反应 过敏性休克、 寒战、发热、体温下降、烦躁等 寒战、发热、体温下降、 潮红、 潮红、血管神经性水肿等 恶心、呕吐、 消化系统损害 恶心、呕吐、 肝功异常、 肝功异常、消化道出血等 心血管系统损害紫绀、 心血管系统损害紫绀、胸闷 诱发心衰、 诱发心衰、高血压等 呼吸系统损害呼吸困难、喉头水肿、 呼吸系统损害呼吸困难、喉头水肿、 咳嗽、哮喘、肺水肿、 咳嗽、哮喘、肺水肿、呼吸梗阻等 血液系统损害血小板减少、溶血反应、 血液系统损害血小板减少、溶血反应、 白细胞减少、 白细胞减少、皮下紫癜等 外周血管损害 脉管炎和静脉炎等 抽搐、 中枢和外周神经系统损害 抽搐、 嗜睡、麻木、头痛、癫痫、 嗜睡、麻木、头痛、癫痫、惊厥等 泌尿生殖系统损害肾衰、尿频、血尿、 泌尿生殖系统损害肾衰、尿频、血尿、 蛋白尿、性机能减退、 蛋白尿、性机能减退、尿毒症等
中药注射剂应用风险与防范
+ 患者需要连续输入多组液体，常忽视在输 液组与组间使用中性液体间隔后续滴，导 致多组液体混合产生反应，影响疗效，甚 至发生不良反应。
+ 输液距配液时间过长，也可增加出现不良 反应的几率。
+ 同时由卫生部、国家食品药品监督管理局、国家 中医药管理局共同发布了《中药注射剂临床使用 基本原则》
+ 中药注射剂临床使用过程中医师对疾病的诊断、处方辩 证施药，因此需加强临床医师对中医药理论等相关知识 的巩固。
+ 护理人员负责药品的配制和注射，及时观察用药情况， 如出现不良反应及时反馈管床医师或药师。
塔城市人民医院药剂科
路娟飞
1
+ 2010年药典：系指药材经提取、纯化后制成的供注 入体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉 末或浓溶液的无菌制剂 。
+ 著名学者周超凡研究员提出以下定义：中药注射剂 一般系指在中医药理论与经验的基础上，采用现代 科学技术与方法，从中药或其他天然药中提取有效 物质制成，功能主治用中医药术语或同时用中医药 术语与相关的西医药术语联合表述的供注人体内的 各种无菌制剂。
+ 有中药注射剂ADR的文献报道就与生产的 批次有关。
[2]张惠霞等。中国药物警戒2006,3(4):22
+ 发生ADR时间较短
+ 张惠霞等报道有1688例患者在用药后60min内发生不良反应，占所有ADR 发生时间纪录总例数的72.76% [2]
+ 李爱玲等对穿琥宁注射液导致ADR的116例分析，发现过敏性休克、类过敏 性休克样反应、皮肤过敏反应和发热反应多发生于首次静脉滴注60mim内[3] 。
关于印发中药注射剂安全性再评价生产工艺评价等7个技术指导原则的通知
关于印发中药注射剂安全性再评价生产工艺评价等7个技术指
导原则的通知
国食药监办[2010]395号
2
1
年
9
月
2
9
日
发
布
各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：
为规范和指导中药注射剂安全性再评价工作，国家食品药品监督管理局组织制定了中药注射剂
安全性再评价生产工艺评价等7个技术原则（见附件1-7），现予印发，请参照执行。
附件：1.中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则（试行）
2.中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则（试行）
3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）
4.中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则（试行）
5.企业对中药注射剂风险控制能力评价技术原则（试行）
6.中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行）
7.中药注射剂风险管理计划指导原则（试行）
国家食品药品监督管理局
二○一○年九月二十九日。
风险最小化行动计划在中药注射剂风险控制中的应用
型。 目前 ， 中药注射剂产业年销售额已经超过 ２０ ０ 亿元 ，
２ ０ 年 ， 国 食 品 药 品监 督 管理 局 发 布 了 《 险 最 ０５ 美 风
每年有 ４亿人次使用中药注射剂 ， 已成为临床疾病治 小化行动计划的制定和应用指南》 代表美国官方对企业 它 ，
疗的独特手段 ， 特别是在心脑血管疾病 、 抗肿瘤 、 抗病毒 在开发和应用 ＲｓＭＡ ｉ ｋ Ｐ时的观点和建议ｌ ＲｓＭＡ ２ ｉ 】 ｋ Ｐ指 。
以及 一些 急症 的 治疗 领 域 ， 正在 发 挥 着 重要 甚 至不 可 替 制定一项控制药品安全与风险的具体行动计划 ， 该计划
代的作用。伴随着中药注射剂使用量的迅速增长 ， 中药 具有 特 定 的 目标 和子 目标 ， 意在 使 药 品 的 已知风 险 最 小
注 射 剂的 使用 安 全 问题 日益 突 出 ， 切要 求 我 们尽 快 加 化 的同 时维 持 其利 益 。 迫 它不 仅是 药 品风 险 管理 的具 体 手 大 中药 注 射 剂风 险控 制 的 力度 ｕ 。 段 之 一 ， 且 也 是 一 种 非 常 规 的风 险 管 理 措 施 。 品 而 药
Ｌ ａ — ａ ＴＡ Ｙ ｅｊ Ａ ｈ ａ — ａ Ｆ ＮＧ Ｑｉ — ｉ Ｈ ＮＧ ｌ Ｉ ａ－ｕ ｆ ａｄｎ ｅｔ Ｉ ｎ ｈｌ ＩＮ ｕ－ｉ ＨＵ ＮＧ Ｃ ｕｎ ｈｉ Ｅ ａ ｑ ０ ＵＡ — ｎ Ｘ ＥＹ ｊｎ Ｓ ｎ ｏ ｇＣ ｎｅ Ｐ ｅ ｏ ａ ｉ ｎ ｈ ｒ
中国药物警戒第 ７卷第 ８期 ２ ０年 ８月 Ａ ｇ ｓ， ０ ０ Ｖ １ ， ｏ８ ０１ ｕ ｕ ｔ２ １ ， ｏ． Ｎ ． ７
中 分 号 Ｒ５ 文 标 码： 文 编 ：７ ８ ９ ０ ）～ ６ ０ 图 类 ： ４ 献 识 Ａ 章 号 １ ２ ６ （ １０ ０ ９ ４ ９ ６— ２２ ０ ８４ —
已上市中药说明书安全信息项内容修订技术指导原则(试行)
已上市中药说明书安全信息项内容修订技术指导原则(试行)随着中药市场的不断扩大和中药使用的普及，已上市中药说明书安全信息项内容修订技术指导原则（试行）出台，其目的是为了规范中药说明书的内容，保证中药使用的安全有效性。
本文将从以下四个方面探讨此指导原则。
一、原则概述本指导原则是国家药监局在中药注册管理、中药说明书审评等方面经过多年实践和总结提出的，主要涵盖原则制定的依据、原则的适用对象和范围、原则的修订周期和程序、原则的实施要求等方面。
二、适用对象和范围原则适用于已上市中药说明书的内容修订，适用于国内已批准上市使用的中药，包括中药方剂、中药制剂、中药注射剂、中成药等范畴。
指导原则明确了说明书修订的要求和程序。
三、修订周期和程序修订周期：说明书的修订周期有三种情况，分别是定期修订、需要修订、突发情况修订。
修订程序：原则中规定了中药说明书的修订程序，从药品研发、申报入库、通过审批、直至上市销售，每一步的过程都有不同的审批流程，原则中明确指出了药品生产企业在药品上市后如何根据需要对中药说明书进行修订。
四、实施要求和注意事项原则明确了中药说明书修订需具备的条件和实施要求，同时还指出了修订过程中需注重的注意事项，主要涵盖以下方面：1.修订前应充分了解研究材料，包括药物的疗效、安全性和不良反应等方面。
2.修订材料应进行审查、审核、审核和批准等步骤，且应慎重处理。
3.修订完成后，药品生产企业应及时报告到国家药监局。
综上所述，已上市中药说明书安全信息项内容修订技术指导原则（试行）作为中药市场的重要依据，对于规范药品生产企业修订说明书、加强中药市场管理、保障人民健康、提升国家形象等方面均发挥着重要作用。
这也提醒我们在日常的使用中药过程中，遵照中药说明书，保证中药用药的安全有效。
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附件7：中药注射剂风险管理计划指导原则（试行）一、概述中药注射剂安全性再评价的宗旨是保证中药注射剂的安全有效、质量可控。
国家食品药品监督管理局下发的《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》（国食药监办〔2009〕359号）已经针对中药注射剂面临的从生产到使用各环节的风险制定了周密的应对措施。
通知要求企业开展风险排查，《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》已经对企业开展质量风险管理提供了明确的指导。
制定本指导原则的目的是指导中药注射剂生产企业在保证产品均一稳定的基础上，收集整理各种药品安全性资料，评估药品风险，制定风险最小化行动计划并实施，从而在保证药品疗效的同时实现药品风险最小化，最大程度地保障公众用药安全。
为便于本指导原则的理解与执行，中药注射剂生产企业需要明确以下概念：（一）药品风险。
药品风险是与药品有关的、危及人体健康和生命安全的危险。
（二）药品风险管理。
药品风险管理包括风险评估和风险控制，通过药品风险检出、风险确认、风险最小化和风险的信息交流等四个环节以减少用药风险，并通过风险最小化措施的后效评估，不断提升药品的安全性。
药品风险管理是一个循环往复的过程，贯穿于药品的整个生命周期。
（三）药品风险管理计划。
药品风险管理计划是药品生产企业在药品上市后为更好地发挥药品疗效、控制用药人群的风险并使之最小化而制定的计划。
药品风险管理计划是药品生产企业开展药品风险管理的重要文件。
（四）风险最小化行动计划。
风险最小化行动计划是药品生产企业针对药品的突出安全性问题而制定的、以实现药品风险最小化为目的的工作计划。
风险最小化行动计划是药品风险管理计划中的核心内容。
本指导原则适用于所有中药注射剂生产企业；企业需要按照《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》提交药品风险管理计划。
药品生产企业考虑对其他药品制定风险管理计划的，可以参照本指导原则执行。
二、主要内容药品风险管理计划包括品种的风险梳理、启动风险最小化行动计划必要性评估、制定风险最小化行动计划、风险最小化行动计划的后效评估、风险管理计划的其他要求五部分。
(一)品种的风险梳理中药注射剂生产企业可以按照“说明一、二、三”要求分别梳理非临床研究、临床研究以及药品上市后监测和研究资料。
企业通过对资料的系统梳理和综合评价，总结出上市药品的突出安全性问题，包括药品的已知重大风险和潜在重大风险，以及相应的高危人群。
中药注射剂生产企业需要总结出：新的不良反应/事件与严重不良反应/事件的性质、严重程度、不良反应发生率等有关流行病学信息，以及同类药的不良反应信息，其中哪些是已知风险，哪些是潜在风险，哪些风险需要进一步研究，这些风险是否存在高危人群。
中药注射剂生产企业为保证药品的安全使用，还需要总结在药品不良反应、注意事项、禁忌等项目补充哪些安全性信息。
(二)启动风险最小化行动计划必要性评估启动风险最小化行动计划必要性评估是在中药注射剂风险梳理的基础上，评估每一个突出安全性问题是否有必要实施风险最小化措施。
基于风险梳理总结出来的突出安全性问题，企业应当逐一评判药品标准、药品说明书和标签的相关内容是否已经足以控制某一具体突出安全性问题，是否有必要实施其他风险最小化措施。
如果企业认为某一突出安全性问题不需要采取风险最小化措施，需要有充分的证据支持。
对于潜在风险与高危人群，企业在开展启动风险最小化行动计划必要性评估的同时，需要制定进一步的主动监测和研究方案。
(三)制定风险最小化行动计划中药注射剂生产企业在启动风险最小化行动计划必要性评估的基础上，针对产品的每一个突出安全性问题，制定降低药品风险，并使风险最小化的工作计划。
风险最小化措施包括对药品标准、药品说明书和标签的修订，向社会发布药品安全性警示信息，对医生、药师、护士和患者等相关人员进行宣传教育培训，采取限制药品使用等措施。
具体措施如下：1．对药品标准、药品说明书和标签的修订药品标准、药品说明书和标签是药品风险管理的重要文件。
尤其是药品说明书描述了药品安全有效使用的条件，规定了药品适应症、用法用量、给药途径，以及药品使用禁忌和注意事项等，是指导临床安全用药的依据性文件。
中药注射剂生产企业应当根据风险最小化需求，及时增加药品不良反应警示内容，增改注意事项、禁忌项内容，给临床安全用药提供指导。
2．有针对性的药品安全宣传教育中药注射剂生产企业应当将药品安全性信息及时、准确地告知医生、药师、护士和患者等相关人员，通过宣传教育，使医务工作者和患者了解药品可能发生的风险和规避药品风险的方法，利用预防措施努力减小药品的风险。
宣传教育措施包括：如致医生的信件、针对医务工作者/患者的培训项目、针对药品的医务工作者继续教育项目、针对专业人员的通告或者针对公众的通告、给患者提供药物治疗指南、直接面向消费者的突出合理用药的宣传、患者企业相互交流与培训系统等。
企业可以在任何时候开展宣传教育工作。
宣传教育可以单独实施，也可以与其他措施联合实施。
3．药品获得各环节的提醒通过药品获得各环节的提醒，培养减少风险的处方习惯和用药习惯。
在已经开展有针对性的宣传教育、但现有措施仍不足以使风险最小化时，应当启动药品获得各环节的提醒。
药品获得各环节的提醒是在处方、配药、拿药或使用过程中，通过处方时提示、配药拿药时提醒、双重核对或其他指导医药专业人员以使风险最小化的措施，包括：（1）患者教育，如患者的知情同意；（2）医务工作者培训，如通过测试或其他方法反映医师的知识和理解力；（3）医生、药店和患者的注册登记；（4）控制单一处方剂量或处方量；（5）设计特殊产品包装来促进药品的安全使用；（6）其他的有效方法，如处方的不干胶说明、医师能力的证明等。
4．限制药品使用对于特殊患者群体或者在特殊情况下，药品有显著的、无可替代的疗效，但是也具有不同一般的重大风险，如无法治愈的残疾或死亡等。
同时，已经采取的上述风险最小化措施均不足以实现药品风险最小化，这时应当限制药品使用，包括：（1）用药人群限制，明确各种限制条件；（2）建立用药登记制度；（3）增加用药患者使用过程中的生物指标监测等。
制定风险最小化行动计划的原则。
企业需要根据不同品种以及不同的风险管理目的，决定采取一种或多种风险最小化措施。
所采取风险最小化措施的种类多少与产品的风险大小无关，其目的是要在特定条件下实现产品风险的最小化。
企业应当严格按照风险最小化行动计划的要求开展相关工作。
企业可以参照“说明四”的表格形式，汇总针对每一突出安全性问题所采取或拟采取的研究与风险最小化措施。
(四)风险最小化行动计划的后效评估企业在制定风险最小化行动计划时，应当针对每一个突出安全性问题的风险最小化措施，制定评估计划，并在风险最小化行动计划实施一段时间后，进行后效评估。
风险最小化措施后效评估计划应当根据品种以及风险的具体情况而定，主要为考察是否实现了药品风险最小化行动的目标。
(五)风险管理计划的其他要求中药注射剂生产企业为更好地对已上市药品风险进行管理，应当成立专门的药品风险管理部门，配备相应医药学资质的专业人员，制定相关工作程序或标准操作规程，以保证工作顺利开展。
中药注射剂生产企业应当将以上内容写入企业的风险管理计划。
三、说明说明一：非临床资料综述项目企业需要系统梳理药品基本信息，包括药品名称（商品名、通用名）、批准文号、生产企业名称、中国首次上市销售的时间、药品药物类别与作用机制简述、适应症（或功能主治）、用法用量、剂型、规格、简要的药品历史沿革，简要的研发情况与生产情况、以及目前所执行的国家标准等信息。
1.药学研究综述。
2.毒理学研究综述，如重复给药毒性、生殖/发育毒性、肾毒性、肝毒性、遗传毒性、免疫学毒性、致癌性等研究综述。
3.一般药理学研究综述，例如心血管药理（包括QT间期延长）、神经系统药理等研究综述。
4.其他研究综述，如药物相互作用机制研究、支持药品在特殊人群使用的非临床研究以及与用药安全有关的其他研究。
5.总结。
在上述综述的基础上，企业需要总结出：现有非临床研究资料提示了临床需要关注哪些安全性问题；对于目前发现的安全性问题，哪些可以通过现有非临床研究资料解释，哪些还不能通过现有非临床研究资料解释。
对于未经系统上市前研究而上市的药品，企业应总结为保证公众继续获得质量可控安全有效的药品，需要补充哪些非临床研究。
说明二：临床资料综述项目与说明1.临床试验综述临床试验资料可以将上市前临床实验和上市后临床试验分别综述。
企业可以根据不同适应症按照用药时间、剂量水平、年龄性别、人种、特殊人群、研究设计类型等指标分别总结用药人数、人时等数据。
上市前临床试验还包含全面的生物学指标，可以通过与对照组比较不良反应/事件发生率以发现药品风险。
2.流行病学研究综述流行病学研究资料可以采用描述性研究方法，逐一梳理每一研究的研究类型、研究人群、研究周期（用药时间）、用药人数、人时等信息。
3.上市后使用资料综述企业可以根据不同适应症，分别按照年龄性别、剂量水平总结用药人数、人年（或包装）等药品上市后的使用数据。
由于实际使用人数和人年（或包装）数据很难准确获得，如果用销售数据推算使用人数时，应当提供计算的具体情况及理由。
企业可以根据上市后的实际使用数据，总结与说明书不同（包括超说明书使用）的实际使用情况。
企业还可以汇总各国监管部门所采取的管理措施。
4.未经上市研究的人群未经上市研究的人群是药品上市后使用的潜在高危人群。
企业可以通过汇总上市前研究的用药人数、用药者年龄范围及研究的排除标准，分析实际用药人群与目标用药人群之间的相关性，讨论现有人体安全性数据的局限性。
企业可以讨论那些未列入药品禁忌症但在研究中被排除的患者的用药情况。
企业还可以讨论特殊人群的用药安全，包括儿童、老人、孕妇或哺乳期妇女、患有相关疾病者（如心肝肾功能不全者)、与上市前临床试验病情严重程度不同的患者、具有遗传多态性的亚组人群、不同种族和/或人种。
5.总结在上述综述的基础上，企业需要总结出：现有临床研究资料提示了临床需要关注哪些安全性问题；哪些安全性问题得到了非临床研究的支持，哪些需要进一步研究；实际使用人群中哪些是未经上市研究的人群，这部分使用者的风险如何。
对于未经系统上市前研究而上市的药品，企业应总结为保证临床继续安全有效地使用，需要补充哪些临床研究。
说明三：不良反应/事件监测资料综述项目与说明1.药品不良反应/事件企业应当建立企业药品不良反应/事件数据库，对药品不良反应/事件进行日常分析评价。
企业需要总结数据库中所收集的新的药品不良反应/事件，分析其详细情况、报告来源、相关文献，提出是否需要进一步开展研究或者采取风险最小化措施等。
企业还需要总结数据库中所收集的严重药品不良反应/事件，分析风险的严重程度与结局、风险的性质和严重性、在研究中的不良反应/事件数以及95%可信区间、不良反应/事件的背景发生率、风险因素、可能的发生机制、可预防性、该事件对公众健康的潜在影响、证据来源以及所采取的管理措施等。