高级病理生理学

缺血性心肌病的基因治疗

心血管内科2012级7班邓良溶20053 高级病理生理论文【摘要】缺血性心肌病是终末期冠心病的一种类型，预后极差，现有的各种治疗手段都不能取得最令人满意的效果，故防治该病是当前医学研究的重点和热点之一。临床上针对这类患者，应首先充分评价存活心肌的范围及数量，选择最佳的治疗策略。目前治疗方法进展很多，随着分子生物学技术的发展，目前研究较热门的是心绞痛的细胞及基因治疗，着重于心肌再生采取方式是自体骨骼肌成肌细胞移植、干细胞移植，基因表达血管内皮生长因子（VEGF）促进血管生成。随着医学技术的不断提高，新的方法不断涌现，将有助于提高缺血性心肌病患者的生存率和生活质量。

【关键词】缺血性心肌病；细胞移植治疗；基因治疗；预后

缺血性心肌病(Ischemic cardiomyo pathy，IcM)是由于冠状动脉狭窄闭塞、慢性心肌缺血而导致的严重心肌功能障碍，其左室射血分数(LVEF)<40％，伴有多灶性室壁运动异常。按WH0／ISFC工作组关于心肌病的分类意见，“IcM表现类似扩张型心肌病，出现不能被冠状动脉病变或缺血损伤程度来解释的收缩功能受损”。ICM预后差，对现有的多种治疗手段效果不佳。目前对于IcM缺乏十分有效的治疗方法，现有的各种治疗手段尽管某种程度上能缓解IcM的一些症状，但如何选择合理而又有效的治疗措施一直是令临床医师困扰的难题，故防治ICM是当前医学研究的重点和热点。

目前治疗方法进展关于血管内皮生长因子（VEGF）治疗性血管生成基因治疗的途径之一是直接刺激心肌血管生成(An-giogenesis)，促进冠脉侧支循环的建立，为缺血心肌提供重要的血流来源，即所谓的“分子搭桥”。现已明确血

管内皮生长因子(VEGF)是一种内皮细胞特异性的有丝分裂原，可诱导血管内皮细胞的增殖和迁移，延长血管内皮细胞的寿命，诱导毛细血管管腔的形成，增加新生血管的形成，从而达到增加缺血部位血流灌注的目的，为冠状动脉纤细或弥漫性病变不适于CABG或IyI℃A的患者提供了一种全新的替代治疗。不过，促进血管生成的基因治疗还存在不少需要解决的问题，例如冠状动脉粥样硬化斑块的部位如果发生细胞增殖，可导致斑块增长。有动物试验报告发现血管生长因子可引起肿瘤样血管瘤。

如何使心肌再生亦是当今学术与临床研究较热门的技术，其中自体骨骼肌成肌细胞移植一些实验证实，在心肌组织的微环境下，骨骼肌成肌细胞可以增殖分化成具有骨骼肌和心肌特点的肌细胞。如具有较强的耐疲劳性、耐缺血性，再次受损时有较强的再生修复能力，并且不存在免疫排斥反应和无伦理问题，是一种较理想的细胞治疗方法。Menasche等[1]报告了I期临床研究的结果，10例病人在心肌的疤痕组织接受了骨骼肌成肌细胞的注射，平均随访10．9个月，LVEF从平均24％增加至32％；超声心动图检查发现，22处接受注射的疤痕节段中14处收缩期增厚得到改善。该试验表明，自体骨骼肌成肌细胞移植在严重ICM患者是安全、有效的。由于要植入大量的骨骼肌细胞就需要大块的肌组织，这是骨骼肌细胞移植的不利之处；同时，分化形成的肌组织是否具有心肌组织的电生理特点?整块心肌的同步反应性如何?植入方式上是否有更好的途径(如用介入方法冠脉内灌注成肌细胞)?其安全性、远期效果如何还需要大规模的临床试验结果。因此，其前还不能大规模地应用于临床中。

缺血性心肌病干细胞治疗是另外一种较前沿的科学技术。它是指直接用分离出来的细胞或体外纯化、培养和增殖后的细胞，移植到缺血坏死区域，通过

新生的肌肉细胞替代纤维组织，从而改善心肌收缩和舒张功能，为心肌梗死和严重心衰治疗提供了崭新的治疗方法。2001年Or．1ic[2]首次报告了干细胞动物实验的结果，在提取绿色荧光蛋白表达增强的转基因小鼠的骨髓细胞注射入梗死组织9 d后，新形成的心肌组织在心室的梗死区域占68％，提示成体的干细胞能产生新的心脏组织。2003年Britten等[3]报告了TOPCARE—AMI研究，入选28例急性心肌梗死患者，在冠脉重建后植入骨髓或血液造血干细胞，结果LvEF从(44±10)％增加到术后4个月时的(49±10)％，坏死组织容积由(46±32)ml减少到(37±28)ml，该研究证实干细胞在改善心脏功能方面有较好的效果。但是，最近发表在Nature上的一项研究对Orlic报告的干细胞能分化成心肌细胞的重要研究提出了质疑。华盛顿大学医学院Murry[4]的研究结果也未能发现造血干细胞在注射人缺血的小鼠心脏后能分化成心肌细胞。

总之，尽管探索很多方法来干预ICM，但死亡率仍高达50％一84％。死亡原因主要是顽固性心衰、猝死或恶性心律失常。该病临床诊断并不困难，不易漏诊或误诊，关键是治疗效果。随着医学技术的不断提高，新的方法不断涌现，希望在不久的将来会克服这一临床难题，提高IcM患者生存率和生活质量。

参考文献

[1]Menasche P,Hagege AA,Vilquin JT,et al.Autologous skeletal myoblast transplantation for severe postinfarction left ventricular dysfunction[J].J Am Coll Cardiol,2003,41(7):1078-083.

[2]Orlic D,Kajstura J,Chimenti S,ey al.Bone marrow cells regenerate infracted myocardium[J].Nature,2001,410(7):701-705.

[3]Britten MB ,Abolmaamus B,et al.Infarct remodeling after intracoronary

progenitor cell treatment in patients with acute myocardial infarction(TOPCARE-AMI)：ｍechanistic insights from serial contrast-enhanced magnetic resonance imaging[J].Circulation,2003,108(18):2212-2218.

[4]Murry CE,Soonpaa MH,Reineke H,et al.Haematopoietic atem cells do not transdifferentiate into cardiac myocytes in mycardial infarcta[J].2004,428(6983):664-668.