重症感染诊断与治疗原则ppt

99.5±23.9(101.2)
AUC8 (mg • h/L)
208±85.9(209)**
92.5±21.4(91.6)
Vdss (L)
17.7±4(16.4)**
27.1±7.7(28.1)
MRT(h)
2.4±0.47(2.44)
2.6±0.73(2.56)
CL(mL /min)
116.4±42.3(110.8)**
71%
*这一计算是回顾性的，计算中所应用的数据来自以前的药代动力学研究 Mouton JW et al. Clin Pharmacokinet 2000; 39:185-201.
13
药代动力学的主要差别:
泰能(亚胺培南)对比美罗培南(脓毒血症病人)
两组脓毒血症病人中亚胺培南和美罗培南的主要药代动力学参数（N=10 /组）
重症感染的治疗 ——碳青霉烯类的比较
1
提要
• 1 耐药机制——泵出机制 • 2 临床疗效——PK/PD • 3 退热时间 • 4 治疗费用
2
泰能：对肠杆菌属的低耐药性
在一项体外研究中，泰能(亚胺培南)未选择出对肠杆菌属(阴沟肠杆菌) 的耐药性，而美罗培南和第三、四代头孢菌素都选择产生了耐药性。
16 14 12 10
8 6 4 2 0
亚胺培南
耐药发生率 以每代中的耐药菌株比例表示
头孢吡肟
美罗培南
头孢他啶
头孢孟多
头孢曲松
百分比
3
细菌对碳青霉烯类抗生素的主要耐药机制
• 产生β-内酰胺酶(碳青霉烯酶 Carbapenemase) • 外膜通透性降低(膜孔蛋白OprD2或OMPD2缺失) • 泵出机制(外排泵:OprM等过度表达) • 靶位改变(青霉素结合蛋白:PBPs变异)
6
外排泵系统引起的美罗培南耐药
铜绿假单胞菌
MexAMexB-OprM
青霉烯类 头孢烯类
美罗培南
氟喹诺酮类 四环素
大环内酯类 氯霉素 TMP-SMX 利福平
夫西地酸
MexCMexD-OprJ
喹诺酮类 青霉素 (非羧苄青霉素) 头孢烯类 (非头孢他定)
美罗培南
四环素 氯霉素 新生霉素 生物杀菌剂
MexXMexY-OprJ
药代动力学参数
泰能(亚胺培南)
美罗培南
C max (mg/L)
90.1±50.9(77)*
46.5±14.6(40.7)
C min (mg/L)
2.9±2.7(1.84)
2.2±1.2(1.99)
t1/2β(h)
2±0.31(1.92)
2.13±0.57(2.1)
AUC∞ (mg • h/L)
216.5±86.3(227.3)**
出是最常见的耐药机制 MexAB-OprM主动泵出系统可以诱导对其他抗生素的交叉耐药，
如氟喹诺酮、青霉素、头孢菌素、大环内酯和磺胺 通道蛋白OprD的丢失仅导致对碳青霉烯的耐药 抗生素可以导致对其他种类抗生素的耐药，也能够影响其他种类
抗生素的耐药性 – 氟喹诺酮可以导致对碳青霉烯的耐药 – 三代头孢菌素可以导致耐药性
不同碳青霉烯对绿脓杆菌敏感率
敏感率
80.00% 70.00% 60.00% 50.00% 40.00% 30.00% 20.00% 10.00%
0.00%
73.30%
49.30%
2005
年份
亚胺培南 美罗培南
10
基于选择产生耐药性的危险， 美罗培南不在一些国家的药品目录范围内
（瑞士，法国……）
11
8
2003和2004上海细菌耐药监测研究
不同碳青霉烯对绿脓杆菌敏感率
敏感率
80.00% 78.00% 76.00% 74.00% 72.00% 70.00% 68.00%
79.50%
73.30%
73.90%
b
72.90%
2003
年份
2004
亚胺培南 美罗培南
9
2005年天津血液病医院细菌学统计资料
16
2005ATS指南
HAP,VAP,HCAP起始经验性治疗的成人静脉用药剂量
15
抗来自百度文库素经验治疗的药代动力学模拟
(院内血液感染病人)
• 根据5000个病人的药代动力学资料和Mystic Surveillance研 究的MIC值(由Sentrydata 2002审核)，采用蒙特卡罗 (Monte Carlo)模拟法计算不同暴露条件下抗生素杀菌效果的 范围(% t > MIC)
一种或多种机制综合作用
4
耐药机制: 铜绿假单胞菌和外排泵
外排泵 排出通道 (OprM)
外膜
美罗培南被 外排泵排出， 而亚胺培南
未被排出
外周胞质
连接体 脂蛋白 (Mex A)
细胞质膜
外排泵 (Mex B)
亚胺培南 和
美罗培南 在此进入
膜孔蛋白
5
交叉耐药的机制: 假单胞菌属
喹诺酮所选择的突变株可以影响其他类药物 MexAB-OprM主动泵出系统可以产生对美罗培南的耐药：主动泵
191±52.2(187.1)
Fu (%)
43.2±4.8(44.9)
48.1±5.8(49.04)
Novelli A et al. Clin Pharmacokin 2005; 44: 539
14
药代动力学的主要差别:
泰能(亚胺培南)对比美罗培南(脓毒血症病人)
泰能(亚胺培南)
美罗培南
Novelli A et al. Clin Pharmacokin 2005; 44: 539
喹诺酮类 青霉素 (非羧苄青霉素) 头孢烯类 (非头孢他定)
美罗培南
四环素 氯霉素 氨基糖甙类
7
外排泵系统突变流行情况
美罗培南/亚胺培南MIC比率 >1
比利时 南非 北京 香港
15-27% (H Goossens and Belgian group) 30% (A Brinks) 29% (DX Shen) 17% (PH Ho)
药代动力学(PK)/药效学(PD)比较
12
药效学比较: 泰能(亚胺培南)与美罗培南
计算泰能(亚胺培南)和美罗培南高于MIC(4 g/mL和1 g/mL)的时间百分比 *
用药方案
泰能(亚胺培南) 500 mg q6h 美罗培南 1 gm q8h
时间百分比
>4 g/mL
>1 g/mL
45%
78%
46%
• 引起医院内血液感染的指标病原菌株中排除肠球菌
• 对于杀菌效果反应的目标达成率 (70% t>MIC)
– 泰能(亚胺培南/西司他丁)1g q8h
98.0%
– 美罗培南 1g q8h
87.6%
– 哌拉西林/他唑巴坦 4,5 g q8h
61.4%
Maglio D et al. Clin Therapeut 2005; 27: 1032