小胖说统计三部分之二

小胖说统计之七十六：从临床试验实例来看样本量的计算（八）
已有 286 次阅读 2009-5-27 16:13 从临床试验实例来看样本量的计算（八） 上篇博文中，小胖提到了样本量计算的几个决定因素及其与样本量大小的关系。 众所周知， 样本量的大小直接决定着临床试验 budget 的大小， 现在很多情况下， 大家的 budget 都是有限的，那么当统计师给你算出一个样本量来，结果你的 budget 不够，那该怎么办呢？小胖有以下建议： （1）降低你的 statistical power （2）增大 minimum detectable effect size，就是我们最通俗说的 difference （3）我们不推荐改变你的方差、显著性水平等 （4）如果这些改变还没有达到你的 budget 的要求，那么你只有两种选择了： A. 等到你的钱够了再做 B. 按现有的钱做，可试验结果可能是 inconclusive,那你这个试验就只能当 作 pilot study 或 exploratory study 来用了 其实上边所说的，都是不是办法的办法，样本量的计算在很大程度上确实是一门 艺术，而不是简单的加减乘除，需要更多的权衡和智慧„
小胖说统计之七十八：从临床试验实例来看样本量的计算（十）
热度 1 已有 314 次阅读 2009-6-1 15:10 从临床试验实例来看样本量的计算（十） 前边的博文小胖介绍的都是基于连续性变量和分类变量的样本量计算方法， 其实 在我们的临床试验中特别是在肿瘤临床试验中还有一种十分重要的变量类型， 即 time to event（时间事件）变量，也就是我们通常所说的生存数据，比较常见 的如 OS（总体生存）、PFS（未进展生存）等。这类试验的样本量的计算与传统 的样本量计算有所不同，从本篇博文开始，小胖将就这种类型试验的样本量的计 算作一简单介绍。 例 8：N Engl J Med. 2009 Feb 5;360(6):563-72 Chemotherapy, bevacizumab, and cetuximab in metastatic colorectal cancer. 基本的研究设计情况：随机、开放的 III 期研究，受试者按照 1：1 的比例被随 机分配到 capecitabine–bevacizumab (CB)组和 capecitabine–bevacizumab–cetuximab (CBC)组。 主要终点：未进展生存（PFS） 样本量确定的描述： It was estimated that with 540 events (progression or death), a two-sided log-rank test at a significance level of 5% would have a power of 80% to detect a difference in median progression-free survival of 11 to 14 months (hazard ratio, 0.79). On the assumption of an accrual and follow-up period
With the assumption of an equivalence region of 0•4% and sta% for the differences of haemoglobin A1c reduction between the two groups, one-sided therapeutic non-inferiority can be shown with an error of α =0•025 (one-sided) and β =0•2 with 167 participants per group (total of 334 participants). 非劣效试验样本量计算与我们前边提及的优效性样本量的计算公式基本一致， 只 是用非劣效界值来取代了 Δ （希望检测出的差异值），另外最大的区别在于 α 以及单双侧检验的选择。 以上边的临床试验为例，非劣效试验一般选择单侧，而 α 值一般选择 0.025,即 α =0.025（单侧），这时你会发现 β 为 0.2，f（α ，β ）值其实是与 α =0.05 （双侧）相同的，都约为 7.85。在这个意义上，非劣效试验样本量的计算其实 与前边所提及的样本量的计算是一致的，只不过在叙述上有所不同罢了。 另外，特别提出的一点就是现在非劣效试验开始不接受 α =0.05（单侧），因此 我们以前所经常用到的 α =0.05（单侧）其值用 α =0.1（双侧）来代替，β 为 0.2，f（α ，β ）＝6.2 的做法应尽量避免。
小胖说统计之八十：从临床试验实例来看样本量的计算（十二）
已有 211 次阅读 2009-6-3 15:20 从临床试验实例来看样本量的计算（十二） 上篇博文，我们简单介绍了，events 的计算方法，那么 events 确定后，最终还 是要确定入组的受试者数，那具体怎么确定呢？
小胖说统计之七十九： 从临床试验实例来看样本量的计算 （十一）
已有 330 次阅读 2009-6-2 17:10 从临床试验实例来看样本量的计算（十一）
上文中列举了一个 time to event 变量样本量确定的例子，如前面所说这时样本 量的确定的第一步就是计算 events 数量， 那下边我们具体看一下 events 的计算 方法吧： 假设两组 1：1 随机分配： e＝f（α ，β ）×【（HR+1）×（HR+1）】/【（HR－1）×（HR－1）】 上述计算出来的 e 值就是总共需要的 events 数量。 其中 f（α ，β ）和前边所提的一样，是根据 α 和 β 计算出来的，具体数值可 以参见前文所提的表格 HR 为 hazard ratio 从上边的计算公式来看，确定 events 数量的关键是确定 HR，而 HR 的简单估计 有两种方法： （1）根据 median survival time 来确定，比较简单的估计方法是： HR= 第一组的 median survival time/第二组的 median survival time； 例 8 中，HR 就是根据 median progression-free survival time 来估计的，两 组的中位未进展生存时间分别为 11 个月和 14 个月，则 HR=11MONTHS/14MONTHS=0.79; （2）根据 Survival proportion at a given time 来确定，假设两组分别为 P1 和 P2 即： HR=log(P1)/ log (P2); 例 9 中，HR 就是根据安慰剂组和 letrozole (2.5 mg)组 4 年无病生存率 （four-year disease-free survival rate）来估计的，两组 4 年无病生存率分 别为 88％和 90.5%，则 HR=log(0.88)/log(0.905)=0.78; 在这里小胖需要提一点就是，上述提到的只是用来对 HR 进行估计，并不代表平 时我们就可以这样来计算 HR。
小胖说统计之七十七：从临床试验实例来看样本量的计算（九）
热度 1 已有 325 次阅读 2009-5-31 15:28 从临床试验实例来看样本量的计算（九） 以上所提到的样本量的计算的临床试验的研究设计都是优效性试验， 那么对于非 劣效试验，样本量的计算又有什么不同呢？ 在介绍这个问题前，小胖需要让大家明确一点，在 FDA 的一般原则中，α =0.025 （单侧）与 α =0.05（双侧）是等同的，因此在非劣效试验的统计分析中一般有 两种构建可信区间的方法：97.5%单侧可信区间和 95％双侧可信区间，两者也是 等同的。 明确了这一点，我们再看下边的例子： 例 7：Lancet. 2008 Mar 29;371(9618):1073-84. Once-daily basal insulin glargine versus thrice-daily prandial insulin lispro in people with type 2 diabetes on oral hypoglycaemic agents (APOLLO): an open randomised controlled trial
of 36 months, we planned to include approximately 750 patients in the study. 例 9：N Engl J Med. 2003 Nov 6;349(19):1793-802 A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer 基本的研究设计情况：随机、双盲、安慰剂的 III 期研究，受试者按照 1：1 的 比例被随机分配到 letrozole (2.5 mg)组和安慰剂组。 主要终点：无病生存（disease-free survival, DFS） 样本量确定的描述： The sample size was calculated under the assumptions of a four-year disease-free survival rate of 88 percent in the placebo group and the detection of a difference of 2.5 percent in the four-year disease-free survival rate (hazard ratio for local or metastatic recurrence of the disease or the diagnosis of contralateral breast cancer, 0.78), with 80 percent power at a two-sided alpha level of 0.05. These assumptions necessitated the enrollment of 4800 women over a four-year period with two years of follow-up, accounting for 515 events. 以上所提到的两个例子是生存分析试验中计算样本量最简单也是最常见的方法， 这个方法由 Freedman LS 提出，其发表的文章为 Tables of the number of patients required in clinical trials using the logrank test ，Stat Med. 1982 Apr-Jun;1(2):121-9. 大家可以从上边的两个例子中发现， 与先前提到的基于连续性变量和分类变量额 样本量估算方法有所不同，基于 time to event 变量的样本量计算方法首先估算 的是 events 的数量。这一点其实是与 time to event 变量的性质相关的，在主 要终点是 time to event 变量的临床试验中，power 是由临床试验中观察到的 events 的数量决定的，而不是直接由受试者的数量决定的。说白了，就是必须 由足够数量的病人进入试验，然后随访足够的时间，以便能观察到所需数量的 events。因此，这种临床试验样本量的确定一般要分两步：（1）先确定所需的 events 的数量；（2）确定所需受试者的数量。 下一篇博文中，小胖将具体介绍一下，上述两个例子中所用到的样本量的计算方 法。。。