治疗疼痛的药物——阿片类镇痛药
(阿片类)镇痛药
＞神经性疼痛
椎管内给药产生节段性镇痛，无意识消失，对 视听觉无影响。
——与激动丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质及脊髓胶质 区的阿片受体有关。
中枢神经系统
镇静、致欣快作用：消除紧张、焦虑和恐惧
等情绪反应 提高患者对疼痛的耐受力 安静环境下易诱导入睡，但易被唤醒 部分病人可出现欣快感（euphoria）
特点：
镇痛作用强大
反复应用易成瘾
呼吸抑制
需按《麻醉药物管理条例》严加管理
菲类：
吗啡、可待因→镇痛、镇咳
异喹啉类： 罂粟碱→ 松弛平滑肌 , 扩张血管 罂粟花与果实
吗 啡 morphine
梦神 （Morpheus ）
HO
O HO
基本骨架：氢化菲核
Ｎ－CH3
体 内 过 程
口服吸收快，首关消除显著，生物利用度低，常注射 给药。 脂溶性低，少量通过血脑屏障，但足以发挥药理作用
血浆蛋白结合率低（约35%）
主要在肝脏代谢，大部分自肾排出T1/2=2.5～3.5h
代谢产物吗啡-6-葡糖醛酸具更强药理活性，t1/2更长
可通过胎盘，也可经乳汁分泌
药
理
作
用
中枢神经系统
平滑肌 心血管系统
免疫系统
中枢神经系统
镇痛：对各种躯体内脏疼痛均有效
对持续性钝痛的效果＞间断性锐痛
受体：μ、δ、κ、σ
孤啡肽（FQ） —— 孤儿阿片受体
结构相似、但功能特性不同，与经典阿片受体结合力 很弱
阿 片 受 体 （ 、 、 、 …）
阿片受体的分布：
脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质
——与疼痛有关
治疗疼痛的药物——阿片类镇痛药(3)
第二节吗啡吗啡为纯天然阿片类生物碱。
1806年德国化学家F.W.A.Serturner从鸦片中提出纯品吗啡；1847年Knorr确定其分子式；上世纪20年代初J.M.Gulland和R.Robinson提出吗啡的化学结构；1952年M.Gates和G.Tschudi人工合成了吗啡，才正式确定了其化学结构。
虽历经一百余年，吗啡仍然是目前使用最为广泛的阿片类药物之一，因其止痛效果确切、价格低廉而被世界卫生组织（WHO）推荐为阿片类镇痛药物的标准用药，通常也作为其他阿片类药物临床评估的参考。
化学结构：分子式：C17H19NO3分子量：285.37一、药动学吗啡口服易吸收，由于肝脏和消化道的首过效应（first-pass effect），其生物利用度为30%～40%，控缓释制剂与即释制剂生物利用度相近，直肠给药生物利用度变异比较大。
皮下、肌肉和静脉注射吗啡无首过效应，生物利用度接近100％。
吗啡的pKa为7.9，进入血管内的吗啡约有1/3与血浆蛋白结合，其余在生理pH下呈游离状态，并迅速分布于人体大多数组织中,包括实质性脏器、空腔脏器甚至体液、皮肤、毛发等,其表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd）约为1.0～4.7 L/kg。
只有游离状态的吗啡可通过血-脑脊液屏障和胎盘组织。
吗啡的辛醇/水（octanol/water）分配系数在pH7.4时为1.42，呈低脂溶性，亲水性强，虽然吗啡在机体内分布广泛，但其组织穿透力弱，因而只有极少部分吗啡（静脉注射后不到1％）能够透过血-脑脊液屏障发挥镇痛作用。
吗啡血浆清除率（plasma clearance）为0.9～1.2 L/（kg·h），主要在肝脏代谢。
5%左右去甲基化生成去甲吗啡(normorphine)，60％～80％葡萄糖醛酸化，其分子结构上3位和6位的羟基分别被葡糖醛酸替代，生成吗啡-3-葡萄糖醛酸(morphine-3-glucuronide，M3G)和吗啡-6-葡萄糖醛酸(morphine-6-glucuronide，M6G)。
阿片类镇痛药及其拮抗剂课件
目录
• 阿片类镇痛药概述
• 阿片类镇痛药的临床应用与案例
阿片类镇痛药概述
定义与分类
定义
阿片类镇痛药是一类作用于中枢 阿片受体，用于缓解疼痛的药物。
分类
根据作用机制和化学结构，阿片 类镇痛药可分为天然阿片类和合 成阿片类。
药理作用与机制
药理作用
阿片类镇痛药主要通过与中枢阿片受 体结合，抑制疼痛信号的传递，发挥 镇痛作用。
02
案例分析：一位接受腹部手术的 患者，术后出现严重疼痛，使用 阿片类镇痛药后，疼痛得到明显 缓解，有利于患者的术后恢复。
创伤性疼痛治疗
创伤性疼痛是指由于外伤、骨折等因素引起的疼痛，阿片类镇痛药对创伤性疼痛 有较好的治疗效果。
案例分析：一位车祸伤患者，多处骨折和软组织损伤，使用阿片类镇痛药后，疼 痛得到有效控制，有利于创伤的恢复。
阿片类镇痛药可能导致患者产生心理 依赖性，表现为强烈的用药欲望和焦 虑、烦躁等戒断症状。
随着用药时间的延长，患者可能需要 不断增加药物剂量才能达到原来的镇 痛效果。
身体依赖性
长期使用阿片类镇痛药会导致身体对 药物的适应性，一旦停药，会出现戒 断症状，如疼痛加剧、失眠、恶心等。
戒断症状与治 疗
戒断症状
机制
阿片受体有多种亚型，其中μ受体是阿 片类镇痛药的主要作用靶点，此外还 包括κ和δ受体等。
临床应用与注意事项
临床应用
阿片类镇痛药主要用于治疗中重度疼痛，如术后疼痛、癌症 疼痛等。
注意事项
使用阿片类镇痛药时应遵循剂量个体化原则，密切关注不良 反应如呼吸抑制、恶心呕吐、成瘾性等，并采取相应措施。
阿片类镇痛药的药理学特 性
纳洛酮通过与阿片受体结合，阻断阿片类药物与受体的结合，从而逆转阿片类药物 的抑制作用。
阿片类镇痛药
优选阿片类镇痛药
总论
• 阿片类镇痛药也称为麻醉性镇痛药，是指
作用于中枢神经系统能解除或减轻疼痛并 改变对疼痛的情绪反响的药物。
第二节 阿片受体冲动药
• 阿片受体冲动药是指主要作用于 μ受体
的冲动药。其典型代表是吗啡。
• 自哌替啶合成以来，又相继合成了一系
列药物，在临床麻醉应用最广泛的是芬太 尼及其衍生物。所谓麻醉性镇痛药主要也 是指这类药物。
一、吗 啡
〔一〕药理作用 1．对中枢神经系统的作用
主要作用是镇痛，作用于脊髓、延髓和丘脑 等痛觉传导区阿片受体而提高痛阈，对伤 害性刺激不再感到疼痛。还作用于边缘系 统影响情绪的区域的受体，消除由疼痛所 引起的焦虑、紧张等情绪反响，甚至产生 欣快感。
药理作用
吗啡
• 吗啡有缩瞳作用，是由于动眼神经核中植
吗啡
吗啡
〔四〕急性中毒及其处理
• 急性中毒的突出表现：昏迷、严重呼吸抑制和
瞳孔针尖样缩小，此外，还可有血压下降、体 温下降，以及缺氧所致的抽搐。最后因呼吸麻 痹而致死
• 挽救措施：①气管插管后进展人工通气；②补
充血容量以维持循环；③给予特异性拮抗药－ 纳洛酮。
二、哌替啶
〔一〕药理作用
哌替啶
• 哌替啶的镇痛强度约为吗啡的 1／10。 • 肌肉注射哌替啶 50mg可使痛阈提高 50％；
药理作用
吗啡
3．对心血管系统的作用
治疗剂量的吗啡对血容量正常者的 心血管系统无明显影响。对心肌收缩力没 有抑制作用。有时可使心率减慢，可能与 延髓迷走神经核受兴奋和窦房结受抑制有 关。由于对血管平滑肌的直接作用和释放 组胺的间接作用，可引起外周血管扩张而 致血压下降。
药理作用
第二节 阿片类镇痛药
第二节阿片类镇痛药一、作用机制阿片类镇痛药又称麻醉性镇痛药( narcotic analgesics ),就是一类能消除或减轻疼痛并改变对疼痛情绪反应的药物。
除少数作用弱的药物以外,此类药物若使用不当多具有成瘾性,但用于医疗目的并不会带来太大问题。
研究显示慢性疼痛患者长期采用阿片类药物治疗时,成瘾的发生率极低。
表附录1-2 阿片受体激动后的作用阿片类药物的镇痛作用机制就是多平面的:外周神经有阿片受体;阿片药物可与位于脊髓背角胶状质(第二层)感觉神经元上的阿片受体结合,抑制 P 物质的释放,从而阻止疼痛传入脑内;阿片物质也可作用于大脑与脑干的疼痛中枢,发挥下行疼痛抑制作用。
二、阿片类药物的分类阿片类药物有多种分类方法:1、按化学结构:分为不啡类与异喹啉类,前者即天然的阿片生物碱(如不啡、可待因) , 后者主要就是罂粟碱,有平滑肌松弛作用。
表附录1-3 强阿片类药物简表表附录1-4 弱阿片类药物简表2、按来源该类药物可分为天然阿片类、半合成衍生物 ( 如双氢可待因,二乙酰不啡 ) 与合成的阿片类镇痛药。
合成药物又分为四类:①苯丙不啡烷类 (phenylpiperidine derivatives) ,如哌替啶、芬太尼等;②不啡喃类 (morphinenans) ,如左不喃;③苯异不啡烷类 (bengmorphans) ,如喷她佐辛;④二苯甲烷类 (diphenylmethanes) ,如美散酮。
3、按受体类型可分为μ、κ、δ受体,该三种受体的分子结构已被确定,并被成功克隆。
从功能上还可能存在ε与δ受体,并可能进一步分为μ 1 、μ 2 、κ 1 、κ 2 、κ 3 与δ 1 、δ 2 等亚型。
表 3-2 为受体激动后的药理作用。
4、按药理作用分,阿片类镇痛药又可分为激动药 ( 不啡、芬太尼、哌替啶等 ) ,激动一拮抗药( 喷她佐辛、纳布啡等 ) ,部分激动药(丁丙诺啡)与拮抗药 (纳洛酮等) 。
激动—拮抗药又称部分激动药,主要激动κ受体,对δ受体也有一定激动作用,而对μ受体则有不同程度的拮抗作用。
阿片类镇痛药
神经性痛 (Neuropathic pain）：多由
神经损伤或肿瘤压迫或浸润所致，呈发作性或 持续性，一般镇痛药无效。
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4
疼痛调控机制学说--闸门学说
脊髓胶质区感觉神经元同时接受外周感觉神经 末梢的感觉信号和中枢下行抑制系统的调节信 号，形成痛觉控制的“闸门”，当感觉信号强 度超过闸门阈值时，即产生痛觉。
第二次世界大战前后合成了哌替定、美沙酮等一系 列具有吗啡样作用的药物，具有强大的镇痛作用。
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11
罂粟花、果
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12
镇痛药的使用原则
因为疼痛的性质和部位是很多疾 病的重要表现和诊断依据，在诊断 未明时，不宜轻易使用镇痛药，以 免掩盖病情，贻误诊断和治疗。
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13
阿片生物碱类镇痛药
镇痛药 Analgesics
三峡大学医学院
赵博
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1
概述
疼痛是一种因实际或潜在组织损伤而产生的 痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪或心血管和呼 吸方面的变化。
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2
疼痛的分类
躯体痛（Somatic pain）：是由于身体表
面和深层组织的痛觉感受器受到各类伤害性刺 激所致，对机械性、化学性、炎症性、温度性 刺激均敏感。
99年第九届世界疼痛大会首次提出“疼痛不 仅仅是一种症状，也是一种疾病”的概念。 现已把疼痛称为人类第5大生命指标。
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7
我国目前对重度疼痛仍以注射哌替啶为主，这 与世界发达国家的用药趋势恰好相反。
提倡使用长效制剂如吗啡控释片等。
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8
镇痛药（Analgesics)是一类在不影
合理、规范使用阿片类药物治疗术后疼痛
1
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分娩痛与术后痛机制 不一样：母体内源性 疼痛生理反应与术后 疼痛激发的内源性疼 痛机制有本质的区别 （如孕妇对局麻药更 敏感）。因此，以上 两种因素导致芬太尼 在产妇即使较低浓度 也比其他术后镇痛更 有效果。
1
给药途径或方 法：口服、肌 肉注射、静脉 注射(单次、持 续或PCA)或椎 管内镇痛(单次、 持续或PCA)
2
镇痛药物：局 麻药、阿片类 镇痛药、镇静 剂、 非甾体抗 炎镇痛药 （NSAIDs）
3
镇痛新方法： 芬太尼透皮贴 剂、经粘膜通 透剂、电离子 导入法
广东省英德市人民医院麻醉科
术后疼痛治疗 患者自控镇痛术
产生镇痛作用。因此，硬膜外腔单一使用
舒芬太尼值得商榷。蛛网膜下腔常注射舒
芬太尼用于产科镇痛，但临床研究提出其
镇痛作用至少是部分血液吸收后产生的。
广东省英德市人民医院麻醉科
舒芬太尼
◆静脉 舒芬太尼 10ug 镇痛效应相当于吗啡 10mg。 ◆蛛网膜下腔舒芬太尼10ug长时间持久镇痛作 用相当于100倍剂量吗啡。
（Patient Controlled Analgesia PCA)
是借助某些（电子的或机械的）装置，由病人自己 控制的小剂量使用镇痛药的方法，在遵循“按需止 痛”（On demand analgesia）的原则下，减少医护 人员工作量，减轻病人的心理负担。
广东省英德市人民医院麻醉科
术后疼痛治疗
硬膜外、静脉术后镇痛应用情况 术 后 疼 痛 是 临 床 关 注 的 重 点
广东省英德市人民医院麻醉科
术后疼痛治疗
阿片类镇痛药及其拮抗剂课件
05
阿片类镇痛药的临床应用与注意事项
急性疼痛治疗
手术疼痛
阿片类镇痛药常用于手术后的 疼痛治疗，以缓解术后疼痛和 不适感。
创伤疼痛
对于急性创伤引起的疼痛，阿 片类镇痛药具有较好的镇痛效 果。
急性疼痛发作
如头痛、牙痛等，阿片类镇痛 药可以作为缓解急性疼痛的药 物。
慢性疼痛治疗
80%
阿片类药物与其他药物的联合应用
联合用药
阿片类药物可与其他镇痛药、抗炎药 、抗惊厥药等联合应用，以提高镇痛 效果，减少药物剂量和副作用。
药物相互作用
联合用药需注意药物之间的相互作用 ，避免产生不良反应和药物过量的风 险。
阿片类药物的替代疗法与非药物治疗
替代疗法
对于阿片类药物的依赖和成瘾问题，可采用替代疗法，如使用非阿片类镇痛药、认知行为疗法等。
纳洛酮通过与阿片受体结合，阻断阿片类药物与受体的结合，从而逆转阿片类药物 的镇痛和呼吸抑制作用。
纳洛酮可以通过注射或鼻喷雾给药，起效迅速，是阿片类药物过量的标准治疗药物 之一。
纳美芬
纳美芬是一种长效的阿片受体拮抗剂 ，主要用于逆转阿片类药物的镇痛作 用。
纳美芬可以口服或注射给药，作用时 间长，可用于治疗阿片类药物过量或 成瘾。
合成阿片类镇痛药
盐酸芬太尼
一种强效镇痛药，起效快，持续时间短，常用于手术麻醉和 短时间疼痛治疗。
盐酸瑞芬太尼
一种超短效镇痛药，起效迅速，持续时间短，适用于手术麻 醉和短时间疼痛治疗。
03
阿片类镇痛药的副作用与风险
呼吸抑制
呼吸抑制是阿片类镇痛药最常见且危险的副作用之 一，可能导致呼吸困难、窒息甚至死亡。
注意药物剂量和给药方式
阿片类镇痛药物
阿片类镇痛药物作者：赵成龙来源：《黄河黄土黄种人》2016年第06期阿片类药物是目前疼痛治疗的主力军。
“阿片”一词广义是指从罂粟的汁液中提取出的药物，包括天然产物吗啡、可待因，二甲基吗啡以及从中提取的许多半合成物质。
生物碱可止痛，鸦片中含有20多种生物碱，其中吗啡的含量最多（9%～17%），因此，吗啡是目前应用最广泛的阿片类镇痛药物。
鸦片战争给我国人民带来了灾难和痛苦，并留下了深深的烙印，这是很多国人恐惧阿片类药物的历史原因，也导致了人们对阿片类药物镇痛治疗的错误认识。
错误认识一：用阿片类药物会成瘾用阿片类药物镇痛，成瘾性的发生率与药物的给药方式有关。
静脉注射大量止痛药物，会使血液中药物浓度突然增高，脑内药物浓度也明显增高，超过所需要的止痛药浓度，易成瘾。
在慢性疼痛中，采用阿片类药物的控缓释制剂，药物在胃肠道内缓慢释放，使血液中药物浓度在一定程度上保持恒定，成瘾现象极其罕见。
在临床上常用的阿片类药物包括吗啡控释片、羟考酮控释片、芬太尼透皮贴剂、盐酸吗啡注射液、盐酸吗啡片等。
长期的临床实践证明，以止痛治疗为目的，阿片类药物在常规剂量、规范化使用情况下，疼痛患者出现成瘾的现象极为罕见。
国外大型临床实验证实成瘾的患者只占0.029%，也就是说成瘾性发生率不足万分之三。
错误认识二：用阿片类药物意味着“临终期”将至目前，由于众所周知的原因，癌症的发病率越来越高，而且至少有50%的中、晚期癌症患者伴有不同程度的疼痛。
随着肿瘤治疗技术的进步，有一部分患者可取得较好的治疗效果，而经过有效的抗肿瘤治疗后，阿片类药物是可以减量甚至停用的。
而有些患者认为自己得了癌症，肯定活不成了，“临终期”将至，于是任由疼痛持续存在，坚持不服阿片类药物。
久而久之，导致患者生存欲望降低、治疗依从性差、机体免疫力下降等恶性循环，这样就缩短了生存期。
错误认识三：疼时再服阿片类药物部分患者担心服用阿片类药物会成瘾或出现其他身体不适，内心深处抵触服药。
《阿片类镇痛药》课件
抑郁症治疗
总结词
阿片类镇痛药在某些情况下也被用于 治疗抑郁症。
详细描述
一些研究表明，阿片类镇痛药中的某 些成分具有抗抑郁作用，可以用于缓 解抑郁症状。但目前该领域的证据尚 不充分，需要进一步研究证实其疗效 和安全性。
PART 03
阿片类镇痛药的副作用
呼吸抑制
呼吸抑制是阿片类镇痛药最常见的副作用之一，是由于药物对呼吸中枢的抑制作用 所致。
药物相互作用
避免与中枢神经系统抑制药合用
01
阿片类镇痛药与中枢神经系统抑制药（如镇静剂、催眠药）合
用可能导致呼吸抑制和嗜睡，甚至昏迷。
避免与抗惊厥药合用
02
阿片类镇痛药与抗惊厥药合用可能导致呼吸抑制和低氧血症。
避免与抗胆碱药合用
03
阿片类镇痛药与抗胆碱药合用可能导致尿潴留和便秘。
药物剂量调整
根据疼痛程度调整剂量
过度镇静
阿片类镇痛药可能导致过度镇静 的症状，使患者出现嗜睡、头晕
、乏力等症状。
过度镇静在老年人和身体虚弱的 患者中更为常见，可能会影响他
们的日常生活和康复。
医生会根据患者的具体情况调整 药物剂量，并告知患者在用药期 间避免从事需要高度集中注意力
或操作的活动。
PART 04
阿片类镇痛药的使用注意 事项
按摩
通过按摩肌肉和穴位来缓 解疼痛，有助于放松身体 和缓解紧张情绪。
物理治疗
如热敷、冷敷、电疗等， 有助于缓解疼痛和促进血 液循环。
药物治疗
非阿片类镇痛药
如对乙酰氨基酚、布洛芬 等，可用于缓解轻度疼痛 。
抗炎药
如糖皮质激素、非甾体抗 炎药等，可用于缓解炎症 和疼痛。
抗抑郁药
某些抗抑郁药具有镇痛作 用，可用于缓解慢性疼痛 。
阿片类镇痛药
第二节阿片类镇痛药一、作用机制阿片类镇痛药又称麻醉性镇痛药narcoticanalgesics,是一类能消除或减轻疼痛并改变对疼痛情绪反应的药物;除少数作用弱的药物以外,此类药物若使用不当多具有成瘾性,但用于医疗目的并不会带来太大问题;研究显示慢性疼痛患者长期采用阿片类药物治疗时,成瘾的发生率极低;表附录1-2阿片受体激动后的作用阿片类药物的镇痛作用机制是多平面的：外周神经有阿片受体；阿片药物可与位于脊髓背角胶状质第二层感觉神经元上的阿片受体结合,抑制P物质的释放,从而阻止疼痛传入脑内；阿片物质也可作用于大脑和脑干的疼痛中枢,发挥下行疼痛抑制作用;二、阿片类药物的分类阿片类药物有多种分类方法：1.按化学结构：分为吗啡类和异喹啉类,前者即天然的阿片生物碱如吗啡、可待因,后者主要是罂粟碱,有平滑肌松弛作用;表附录1-3强阿片类药物简表表附录1-4弱阿片类药物简表2.按来源该类药物可分为天然阿片类、半合成衍生物如双氢可待因,二乙酰吗啡和合成的阿片类镇痛药;合成药物又分为四类：①苯丙吗啡烷类phenylpiperidinederivatives,如哌替啶、芬太尼等；②吗啡喃类morphinenans,如左吗喃；③苯异吗啡烷类bengmorphans,如喷他佐辛；④二苯甲烷类diphenylmethanes,如美散酮;3.按受体类型可分为μ、κ、δ受体,该三种受体的分子结构已被确定,并被成功克隆;从功能上还可能存在ε和δ受体,并可能进一步分为μ1、μ2、κ1、κ2、κ3和δ1、δ2等亚型;表3-2为受体激动后的药理作用;4.按药理作用分,阿片类镇痛药又可分为激动药吗啡、芬太尼、哌替啶等,激动一拮抗药喷他佐辛、纳布啡等,部分激动药丁丙诺啡和拮抗药纳洛酮等;激动—拮抗药又称部分激动药,主要激动κ受体,对δ受体也有一定激动作用,而对μ受体则有不同程度的拮抗作用;由于对受体作用不同,这类药物通过κ受体产生镇痛和呼吸抑制作用,有“天花板”效应,很少产生依赖性；通过σ受体产生精神作用和幻觉;根据激动—拮抗程度不同,纳布啡和布托啡诺主要用作镇痛药,而另一些药如烯丙吗啡主要用作拮抗药;在临床应用中,已应用纯激动药治疗的患者不能换用混合激动一拮抗药或部分激动药,否则可能导致戒断反应,而用混合激动—拮抗药或部分激动药进行治疗的患者可较安全地换用纯阿片激动药,不会产生戒断反应;5.根据阿片类药的镇痛强度,临床分为强阿片药表附录1-3和弱阿片药表附录1-4;弱阿片药如可待因、双氢可待因,强阿片药包括吗啡、芬太尼、哌替啶、舒芬太尼和雷米芬太尼;弱阿片药主要用于轻至中度急慢性疼痛和癌痛的治疗,强阿片类则用于全身麻醉诱导和维持的辅助用药以及术后镇痛和中至重度癌痛、慢性痛的治疗;表附录1-5常用阿片类药的作用强度和药代学参数表附录1－6阿片类药物剂量换算表阿片类药的作用强度和药代学性质不同表附录1-5;表附录1-6为临床常用的阿片类药物剂量换算表;三、阿片类药物的临床给药途径和方法阿片类药物是目前已发现镇痛作用最强的药物,并且没有“天花板”效应,镇痛作用随剂量的增加而增强,因此并不存在所谓最大或最佳剂量;对个体患者而言,最佳剂量由镇痛作用与可耐受不良反应之间的平衡决定,若判定患者对阿片类药物仅部分敏感如部分神经病理性疼痛,则不应再增加剂量;因此,在获得镇痛作用的同时处理阿片类相关不良反应具有重要意义;一临床药理脂溶性、离子化程度和蛋白结合率在决定起效时间、峰时间和作用时间上起主要作用;脂溶性高、分子量小的药物有较高的生物膜渗透性;非离子化药物的脂溶性比离子化药物大1000~10000倍,故非离子化药物的比率愈高,可被弥散入中枢神经系统的药物愈多,起效愈快;蛋白结合力影响药物的再分布是因为只有未被结合的药物可弥散透过生物膜,蛋白结合率高,可用作补偿血浓度降低的储备量也较多;二终末半衰期直接随分布容积变化并与清除率相关;分布容积大,排除半衰期延长,清除率增加,则排除半衰期缩短;故芬太尼虽清除率高,但分布容积大,半衰期仍长;除雷米芬太尼主要由红细胞和骨骼肌中的非特异性酯酶代谢外,其余阿片类药物的代谢主要在肝脏中进行,与肝血流相关;三给药途径无创给药口服、经皮等是治疗慢性疼痛、癌痛的首选给药方式,对无创方法给药无效以及手术和手术后镇痛的患者则选择持续或单次静脉给药、持续或单次硬膜外给药,也可以用持续皮下给药或临时性肌注给药;为避免或减少外周阿片受体激动导致的不良反应,集中发挥中枢镇痛作用,新的给药途径正在扩大应用;包括经口腔粘膜、鼻腔粘膜、眼结膜给药等;1经口腔粘膜吸收芬太尼oraltransmucosalfentanyl将枸橼酸芬太尼做成糖块,患者含服时,芬太尼经口腔和食管粘膜吸收直接进入血液循环,仅小部分随唾液进入胃肠,使与胃肠道阿片受体结合的药物明显减少,也降低了恶心、呕吐和便秘的发生率;此种给药方式已成功用于癌痛的突发性疼痛治疗、小儿术前用药和小儿诊断性操作;经鼻粘膜和经眼结膜给药同样有避免肝脏首过效应和减少阿片受体与胃肠道阿片受体结合的优点,目前主要用芬太尼滴鼻和舒芬太尼;2经皮给药芬太尼脂溶性高,分子量小,镇痛作用强,无局部刺激和皮肤代谢,生物利用度高;芬太尼透皮贴剂多瑞吉贴于皮肤后12~24h,血药浓度渐升至稳态并维持72h;便秘发生率远低于口服给药是其主要优点;该药已广泛用于癌痛提供基础镇痛和慢性疼痛治疗;3患者自控镇痛PCAPCA是患者感觉疼痛时按压PCA启动键,由镇痛泵向体内自动注射设定剂量药物的方法;其特点是医师设置负荷剂量尽快达到治疗窗浓度、持续给药量维持基础镇痛、冲击量控制突发痛或作为基础镇痛不足的补充和锁定时间避免冲击量尚未发挥作用,患者反复按压启动键导致药物蓄积,患者按镇痛所需调控镇痛药的注射时机和剂量,是适合于不同患者、不同疼痛时间和强度的个体化给药方法,也是国际上通用的术后镇痛给药方法;PCA分为静脉PCAPCIA、硬膜外PCAPCEA、皮下PCAPCSA和外周神经阻滞PCAPCNA;PCIA采用的主要镇痛药为阿片类药吗啡、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼或曲马多,为防止阿片类药物的恶心、呕吐等不良反应,常加用胃复安、地塞米松、5—HT、受体拮抗药或小剂量氟哌啶5mg／d以下,也可复合非甾体抗炎药以减少阿片类药物的用量;PCEA则常采用低浓度罗哌卡因、布比卡因或利多卡因等局麻药复合芬太尼、舒芬太尼、吗啡等药物;可加用小剂量可乐定,与局麻药和阿片类药物均有协同作用;四副作用阿片类药的副作用实际是阿片的受体效应;可分为短时间耐受和长时间耐受两大类;镇静、意识模糊包括幻觉、嗜睡、恶心、呕吐、瘙痒及尿潴留都是短暂反应,数天或1—2周后这些症状可消失;最顽固和持久的副作用是便秘,见于所有强、弱阿片类药;耐受性和躯体依赖性也是长期用药后的副作用;阿片耐受性发生缓慢,个别病人可能因基因突变导致对吗啡耐受;躯体依赖表现为突然停药时出现戒断症状,可通过逐渐减量来避免这种现象;。
阿片类镇痛药课件
19
吗 啡
1.镇痛：可用于各种疼痛，特别是其他镇痛
药无效的疼痛
2.心源性哮喘辅助治疗：
①降低呼吸中枢对CO2敏感性而缓解呼吸困难 ②扩张外周血管，降低外周阻力 ③消除焦虑情绪（镇静），减轻心负荷
20
吗 啡
3.用于麻醉前给药和全麻辅助用药
4.止泻
用阿片酊/复方樟脑酊
5.镇咳
21
吗 啡
一般反应
治疗量可引起眩晕、恶心、呕吐、
脑内阿片受体的分布及其作用
部 位 受体密度 最高 有 关 作 用 情绪变化、 精神活动 痛觉整合、 及感受
边缘系统 、蓝 斑核 丘脑、脑室、导 水管周围灰质
较高
中脑盖前核
偏低
缩瞳
脑内阿片受体的分布及其作用
部 位 受体密度
偏低 偏低
有 关 作 用
咳嗽反射、呼吸 中枢、交感N张 力 胃肠活动 疼痛传入
25
哌替啶
pethidine
1.中枢神经系统
（1）镇痛、镇静
（2）抑制呼吸
（3）其他作用
2.心血管系统
3.平滑肌
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哌替啶
1.镇痛
可代替吗啡用于各种剧痛
2.麻醉前给药
3.人工冬眠
与氯丙嗪、异丙嗪组成复合人工冬眠合剂
4.心源性哮喘
常代替吗啡用于心源性哮喘的辅助治疗
27
可待因
Codeine
药理作用与吗啡相似，但作用较弱；
便秘、呼吸抑制、尿少、排尿困
难、胆道压力升高甚至胆绞痛、 直立性低血压等
22
吗 啡
急性中毒与抢救 给氧、人工呼吸 给特效解毒剂：纳洛酮 给呼吸中枢兴奋药：尼可刹米（缺解毒 剂时用） 对症处理
2022年医学专题—第十一节--阿片样镇痛药
第三十页，共四十六页。
COOR N CH3
COOR N H
美沙酮的体内(tǐ 代谢 nèi)
CH3
N CH3
CH3
N-脱甲基 CYP3A4
O CH3
醇脱氢酶
CH3 N
CH3 CH3
N-脱甲基 CYP3A4
HO CH3
CH3 NH
CH3 O CH3
CH3 NH
N-脱甲基
CH3 CYP3A4
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κ阿片(āpiàn)受体激动剂
• 中枢性κ受体激动剂（U-50488） • 研究表明，在心脏(xīnzàng)、血管、胃肠壁以及人的胎盘组织中都
发现了κ-受体的存在 • 外周选择性κ-受体激动剂
CH3 N COCH2
NH2
U-50488
Cl Cl HO
CH3 NC
O
N
CH3
CH3 N
H
CH3 N
H
CH2 N
OH
N-甲基吗啡喃
HO
左啡诺
N-甲基吗啡喃镇痛(zhèn 作 tònɡ)
用弱 引入3-羟基，左旋体称为左啡
诺，约为吗啡的6倍（强的μ受体
激动剂）
HO
布托啡诺
激动－拮抗(jié kànɡ)混合型药 物（拮抗(jié kànɡ)性镇痛药）
阿片μ受体拮抗剂，阿片κ受 体激动剂 5倍
用于中重度止痛，麻醉的辅 助药物
第七页，共四十六页。
2. 苯吗喃类（Benzomorphans）
N
CH3 CH3 HO
非那佐辛
CH3
N
CH3
N
CH3
CH3 HO
喷他佐辛
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第二节吗啡吗啡为纯天然阿片类生物碱。
1806年德国化学家F.W.A.Serturner从鸦片中提出纯品吗啡；1847年Knorr确定其分子式；上世纪20年代初J.M.Gulland和R.Robinson提出吗啡的化学结构；1952年M.Gates和G.Tschudi人工合成了吗啡，才正式确定了其化学结构。
虽历经一百余年，吗啡仍然是目前使用最为广泛的阿片类药物之一，因其止痛效果确切、价格低廉而被世界卫生组织（WHO）推荐为阿片类镇痛药物的标准用药，通常也作为其他阿片类药物临床评估的参考。
化学结构：分子式：C17H19NO3分子量：285.37一、药动学吗啡口服易吸收，由于肝脏和消化道的首过效应（first-pass effect），其生物利用度为30%～40%，控缓释制剂与即释制剂生物利用度相近，直肠给药生物利用度变异比较大。
皮下、肌肉和静脉注射吗啡无首过效应，生物利用度接近100％。
吗啡的pKa为7.9，进入血管内的吗啡约有1/3与血浆蛋白结合，其余在生理pH下呈游离状态，并迅速分布于人体大多数组织中,包括实质性脏器、空腔脏器甚至体液、皮肤、毛发等,其表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd）约为1.0～4.7 L/kg。
只有游离状态的吗啡可通过血-脑脊液屏障和胎盘组织。
吗啡的辛醇/水（octanol/water）分配系数在pH7.4时为1.42，呈低脂溶性，亲水性强，虽然吗啡在机体内分布广泛，但其组织穿透力弱，因而只有极少部分吗啡（静脉注射后不到1％）能够透过血-脑脊液屏障发挥镇痛作用。
吗啡血浆清除率（plasma clearance）为0.9～1.2 L/（kg·h），主要在肝脏代谢。
5%左右去甲基化生成去甲吗啡(normorphine)，60％～80％葡萄糖醛酸化，其分子结构上3位和6位的羟基分别被葡糖醛酸替代，生成吗啡-3-葡萄糖醛酸(morphine-3-glucuronide，M3G)和吗啡-6-葡萄糖醛酸(morphine-6-glucuronide，M6G)。
M3G是吗啡的主要代谢产物，无药理学活性，其本身并不具药理拮抗作用，但可影响吗啡的代谢，使其不能作用于阿片受体，从而显著减弱吗啡及M6G 的镇痛作用。
M6G约占代谢产物的10％，外周给予M6G，其镇痛效能是吗啡的3～5倍，而鞘内给药其镇痛效能是吗啡的10～60倍，作用时间较吗啡稍长。
这与M6G透过血-脑脊液屏障能力大约只有吗啡的1/57有关。
M6G易通过胎盘。
吗啡透过血-脑脊液屏障发挥中枢镇痛作用，一部分游离吗啡再从脑脊液缓慢释放到体循环；另有少部分可能经脑组织直接代谢生成M6G。
脑脊液中极少量M6G 即可发挥镇痛效应，包括呼吸抑制。
因此，硬膜外和鞘内注射吗啡可出现中枢延迟性呼吸抑制。
吗啡的代谢产物和一些游离吗啡，主要经肾脏排出，此外还可经乳汁和胆汁等途径排泄，其终末半衰期一般在1.5～4 小时。
在肾功能不全的患者，可以导致M6G的蓄积，使吗啡作用时间延长。
在肝功能障碍、即便早期肝昏迷的患者，葡萄糖醛酸化作用很少受到损害，吗啡的代谢基本不受影响。
早产儿的肝脏已经具有代谢吗啡的能力，但吗啡葡萄苷酸化的能力受到妊娠时间以及产后体重和年龄的影响。
荟萃分析结果表明，吗啡在儿童的分布容积为2.8±2.6 L/kg，似乎于年龄无关，而消除半衰期和血浆清楚率与年龄相关。
早产儿、0～57天的新生儿和11～15岁的婴幼儿及儿童的血浆清除半衰期分别为9.0±3.4 h、6.5±2.8 h和2.0±1.8 h，血浆清除率分别为2.2±0.7 ml/（kg•min）、23.6±8.5 ml/（kg•min）和8.1±3.2 ml/（kg•min）。
空腹时口服即释吗啡30 分钟起效，饱胃状态则起效延迟，达峰效应需1～2 小时，作用维持4～5 小时。
长效吗啡制剂使得口服吗啡越来越方便，药动学更为稳定。
国内可使用的长效吗啡口服制剂包括盐酸吗啡控释片（美菲康）和硫酸吗啡控释片（美施康定），其起效时间较即释吗啡稍慢但不受食物影响，需较长时间才能达到峰效应（平均3.7 小时），血浆峰浓度较即释吗啡低，作用可以有效持续8～12 小时。
硫酸吗啡缓释胶囊（Kadian）使用聚合酶涂层，作用可持续24 小时。
直肠给药同样生物利用度变异较大，其起效时间、达峰效应时间和作用持续时间与口服吗啡相近，美施康定直肠给药与口服等效。
单次静脉注射吗啡数分钟即可起效，30 分钟达峰效应，作用持续2～3 小时。
皮下和肌内注射吗啡除起效稍慢外，止痛作用及副反应与静脉途径相当，但使用更方便，其峰效应时间为45～90 分钟，作用持续3～4 小时。
吗啡静脉PCA 时，血浆最低有效止痛浓度约为20～40 ng/ml。
硬膜外腔注射吗啡3 mg，硬膜外血管丛迅速吸收，注射后5～10 分钟即达血浆峰浓度，平均33～40ng/ml，血浆终末消除半衰期90±34.3 min。
约不到1/10吗啡缓慢透过硬脊膜进入脑脊液，其吸收半衰期平均为22 min，需60～90分钟达脑脊液峰浓度，手术后止痛的脑脊液最小有效浓度平均150 ng/ml。
硬膜外注入2～6 mg的吗啡后，脑脊液吗啡峰浓度相当血浆浓度的50～250倍，随即呈双相消除,半衰期分别为1.5 小时(快速消除相)和6 小时(缓慢消除相)，说明脑脊液里吗啡亦难透过血-脑脊液屏障返回体循环，其有效作用时间可达20 小时。
新的硫酸吗啡延缓释放酯质体注射剂（morphine sulfate extended-release liposome injection，商品名DepoDur）10 mg注入硬膜外腔后缓慢释放进入体循环和透过硬脊膜进入脑脊液，血浆峰浓度平均仅为20 ng/ml，消除半衰期长达16 小时左右，可以有效止痛达36～48 小时。
鞘内注入0.3 mg吗啡，血浆峰浓度时间5～10 分钟，平均血药浓度4.5±1.1 ng/ml，脑脊液浓度6410±1290 ng/ml。
吗啡注入脑脊液经15～30 分钟的快速分布相浓度开始下降，消除半衰期为89.8±16.1 min。
注射后6 小时脑脊液内吗啡的平均浓度仍达332±137 ng/ml。
吗啡鞘内初始分布容积约为22±8 ml。
吗啡脑脊液药动学具有明显个体差异，个体之间持续作用时间长短不一。
二、药效动力学1.中枢神经系统吗啡的中枢神经作用同其他阿片类药物，包括镇痛、镇静、镇咳以及呼吸抑制、瞳孔缩小、恶性呕吐、尿潴留等。
（1）镇痛镇静：吗啡选择性激活脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体，产生强大的镇痛作用。
吗啡可有效缓解种疼痛，对持续性慢性钝痛的效力大于间断性锐痛。
吗啡还有明显的镇静作用。
吗啡激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体，改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，伴有欣快感并出现嗜睡、精神朦胧、神志障碍等，安静时易诱导入睡，但易唤醒。
大剂量吗啡（15～20 mg）镇痛镇静作用更明显，且无封顶效应。
（2）镇咳：直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失。
（3）抑制呼吸：治疗量吗啡可降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性和抑制脑桥呼吸调整中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降低。
随着吗啡剂量增大，呼吸抑制作用增强。
急性中毒时呼吸频率可减至3～4次/分，最后呼吸停止，这是吗啡急性中毒致死的主要原因。
（4）缩瞳：吗啡主要通过兴奋支配瞳孔的副交感神经引起瞳孔缩小。
阿片类药物过量时瞳孔缩小，针尖样瞳孔为其中毒特征，但不具有特异性（例如桥脑出血或缺血性损伤后亦可出现同样体征）。
吗啡过量呼吸抑制导致严重的低氧血症时可以出现显著的瞳孔散大。
阿片类药物的缩瞳作用可以耐受，因而在长期使用阿片类药物的患者，其注射吗啡缩瞳作用减弱。
(5)其他：吗啡直接兴奋延脑呕吐中心化学感受器导致恶心、呕吐。
此外，吗啡通过抑制下丘脑释放促性腺释放激素、促肾上腺皮质激素释放因子及抗利尿激素的释放2.平滑肌（1）胃肠道：吗啡一方面兴奋胃肠平滑肌，提高其肌张力,减缓推进性蠕动, 使内容物通过延缓和水分吸收增加；另一方面吗啡可以提高回盲瓣及肛门括约肌张力，使肠内容物通过受阻。
同时吗啡还通过中枢抑制作用，减弱便意和排便反射，引起便秘，用于止泻。
（2）胆道：吗啡收缩胆道奥迪括约肌，使胆道排空受阻，导致上腹部不适甚至引起胆绞痛（阿托品可部分缓解）。
（3）支气管：大剂量吗啡时可导致支气管平滑肌时收缩，诱发和加重哮喘。
（4）膀胱：吗啡提高膀胱括约肌的张力，导致排尿困难，尿潴留。
（5）子宫：吗啡降低子宫张力，对抗催产素对子宫的收缩作用，延长产程，产妇禁用。
3.心血管系统（1）扩张血管及降低外周血管阻力：这与吗啡抑制血管运动中枢、促进组胺释放有关。
有时可引起体位性低血压。
（2）间接扩张脑血管：吗啡引起的呼吸抑制，CO2潴留可使使脑血管扩张，导致颅内压升高。
因此颅脑损伤，颅内高压患者禁用。
4.其他抑制免疫系统和HIV诱导的免疫反应。
一次给予吗啡后后早期出现短暂的IL-1、IL-2、TNF-α 、TNF-β 和IL-10增加，随后出现持久下降，直到给药后48 小时才恢复。
吗啡还抑制NK细胞活性、抑制刀豆素A刺激T细胞增殖及抑制巨噬细胞吞噬功能。
三、临床应用1.镇痛主要用于各种原因导致的中重度急性疼痛和慢性癌痛。
可有效缓解或消除严重创伤、烧伤、手术、心肌梗死等引起的剧痛；目前不主张作为缓解胆道平滑肌痉挛绞痛（需加用解痉药如阿托品、长托宁等）一线药。
吗啡长期使用仅限于缓解癌痛。
（1）口服即释吗啡主要用于某些急性疼痛的短期治疗和癌性爆发痛的控制，吗啡控缓释制剂仅限于于中至重度癌痛的治疗，原则上从小剂量开始，最好在24～72 小时内滴定至较理想止痛用药剂量。
以美施康定为例，初始剂量30 mg，12或24 小时时评价患者疼痛强度（V AS，10分），如V AS≥7分，剂量增加50％～100％；V AS 5～6分，剂量增加25％～50％；V AS≤4分则增加25％的剂量。
须注意：滴定剂量应同时调整按时给药和必要时给药的用量；备用阿片类即释片作为必要时用药；疼痛V AS评分<4分及不良反应严重时减量；如果用药剂量突然较明显变化，应重新评估疼痛及病情并考虑是否产生耐药。
美施康定可以直肠给药，用于不能口服的患者，其剂量滴定同口服。
（2）不推荐长期间断使用静脉、皮下和肌内注射吗啡用于缓解癌痛。
有文献报道，持续吗啡静脉和皮下PCA给药用于缓解终末期癌痛取得良好疗效。
（3）植入式电子微量注射泵鞘内给药是目前效力最高，全身副反应最小的阿片类药物的给药途径，经典药物仍使用吗啡。