医学免疫学：肿瘤免疫
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6
第一节、肿瘤抗原
肿瘤抗原（Tumor Antigen） 肿瘤在发生和发展过程中新出现抗原， 或过度表达的抗原物质。
7
第一节、肿瘤抗原
一、肿瘤抗原产生的分子机制
细胞癌变时合成新的蛋白（致癌性病毒感染）
基因突变造成蛋白分子改变形成新抗原（p53 突变）
糖基化导致异常细胞蛋白分子的降解产物
隐蔽抗原的暴露
肿瘤细胞+活化的B细胞--融合- 灭活细胞 （保留TSA，又高表达CD80）
36
二、肿瘤的免疫治疗：
（二）肿瘤的被动免疫治疗 1。输入外源性抗肿瘤抗体 2。将毒素（蓖麻毒蛋白、白喉毒素） 或抗癌药物（甲氨喋呤） 或放射性同位素 与 抗肿瘤抗原的单抗偶联， 通过单抗将细胞毒物质定位于肿瘤部位，以杀伤肿瘤。 （生物导弹， 导向药物）
23
一、与肿瘤细胞有关的因素
2. 肿瘤细胞的漏逸（sneaking） 肿瘤细胞生长太快，免疫系统不能迅速清除
3. MHC I类分子表达低下 导致不能有效提供抗原，不那诱导CTL的杀伤
例如：60%大肠癌细胞不表达I类分子。
24
逃脱免疫监视 缺乏新抗原
25
逃脱免疫监视 缺乏MHC I分子
26
一、与肿瘤细胞有关的因素
15
一、 体液免疫应答
3. 抗体的调理作用： 增强吞噬肿瘤细胞的作用
4. 抗体封闭肿瘤细胞上受体 转铁蛋白受体的抗体可抑制肿瘤生长。
16
第二节、机体抗肿瘤免疫的机制
一、 体液免疫应答
5. 抗体使肿瘤细胞的黏附特性改变或者丧失， 针对细胞黏附分子抗体可抑制肿瘤生长和转移
除了以上5种情况， 6. 增强抗体（enhancing antibody）：
18
细胞免疫应答
2. CD8＋Tc（CTL）细胞： MHC I类分子限制性细胞 效应性CTL细胞可以特异性地杀伤、溶 解有特异性抗原的肿瘤细胞。 同时也释放细胞因子间接杀伤肿瘤细胞
19
第二节、机体抗肿瘤免疫的机制
三、非特异性免疫应答
（一） NK的细胞： 抗肿瘤免疫的第一道防线，直接杀伤肿瘤细胞
29
第三节、肿瘤的免疫逃逸机制
二、与宿主免疫系统有关的因素
1. 免疫低下或免疫缺陷状态 2. 抗原提呈细胞功能低下
如：LMP、TAP不表达。 3. 体内有“增强抗体”和“封闭因子”存在，封闭
了肿瘤细胞抗原被CTL识别和杀伤。 肿瘤抗原被唾液粘蛋白覆盖或Ag-Ab复合物封闭。
30
第三节、肿瘤的免疫逃逸机制
10
肿瘤抗原的分类和特征
3. 自发性肿瘤抗原 无明确诱发因素， 与化学诱发，或病毒诱发相
同。 大多属于TSA
11
肿瘤抗原的分类和特征
4. 胚胎抗原或分化抗原： --在胚胎发育时期高表达，出生后极低表达。 如: 甲胎蛋白（AFP） 可做为肝癌早期普查的指标。 正常血清浓度: <20 ng/ml 异常浓度： 100～500ng/ml，有可能是肝细胞癌 500～1000 ng/ml，可能是肝细胞癌 >1000ng/ml， 肝细胞癌
37
第四节 肿瘤免疫诊断和免疫治疗及预防
（三）肿瘤的过继免疫治疗：
1、细胞因子过继治疗： 如：IL-2、IFN-g、GM-CSF、TNF-a。
2、LAK细胞疗法（淋巴因子激活的杀伤细胞） 病人外周淋巴细胞-------加1000U IL-2体外刺
激扩增------4至5天后-----收集细胞回输体内。 3、TIL细胞疗法（肿瘤浸润性淋巴细胞）
肿瘤特异性抗体可以干扰T细胞免疫对肿瘤的 杀伤，继而促进了肿瘤细胞生长。 （抗体结合可以封闭肿瘤细胞膜抗原）
17
第二节、机体抗肿瘤免疫的机制
二、细胞免疫应答
1. CD4＋Th细胞：
MHC II类分子限制性细胞， 效应细胞释放细胞因子激活巨噬细胞，诱导抗
肿瘤细胞的炎症反应。 通过FasL杀伤Fas+的肿瘤
1）肿瘤瘤苗 肿瘤细胞-----经辐射、药物处理-----保留抗原
性，丧失增殖性-------免疫人体。
35
第四节 肿瘤免疫诊断和免疫治疗及预防
二、肿瘤的免疫治疗： （一）肿瘤的主动免疫治疗 2、特异性主动免疫治疗：
2）肿瘤TSA抗原： 取肿瘤表面TSA或基因工程纯化TSA。
3）肿瘤TSA的DNA疫苗。 4）细胞融合型瘤苗：
肿瘤免疫的概述 肿瘤抗原（TSA、TAA）分类（重点） 机体对肿瘤抗原的免疫应答（重点） 肿瘤的免疫逃逸机制 肿瘤的诊断、免疫治疗及预防
22
第三节、肿瘤的免疫逃逸机制
一、与肿瘤细胞有关的因素
1. 抗原缺失和抗原调变 肿瘤细胞免疫原性弱，或抗原丢失
选择性免疫细胞杀伤导致肿瘤表达抗原减少或丢失
9
第一节、肿瘤抗原
二、肿瘤抗原的分类和特征
（二）根据肿瘤诱发和发生情况分类 1. 化学物理因素诱发的肿瘤抗原突变抗原：
化学致癌剂或物理辐射等因素诱导基因突 变而表达的新抗原。
如：突变型P53，突变型Ras分子。 2. 病毒诱发的肿瘤抗原：
如：鼻咽癌----EB病毒抗原； 肝癌-------HBV病毒抗原
细胞膜蛋白分子的异常聚集
胚胎抗原和分化抗原的异常表达
8
第一节、肿瘤抗原
二、肿瘤抗原的分类和特征
（一）根据肿瘤抗原特异性分类： 1. 肿瘤特异性抗原（TSA）
仅表达于某种特定的肿瘤组织，不存在 于相应的正常组织和其它肿瘤上。 2. 肿瘤相关抗原（TAA）
在肿瘤细胞和正常细胞上均可表达的，但 细胞癌变后表达量显著升高的物质。
一、肿瘤的免疫诊断： 检测肿瘤抗原，抗肿瘤抗原抗体或肿瘤标志物： AFP：肝癌 CEA： 直肠结肠癌 PSA：前列腺癌 CA199：胰腺癌 CD分子： 白血病分型
放射免疫成像诊断（同位素＋抗肿瘤抗原单抗）检测
34
第四节 肿瘤免疫诊断和免疫治疗及预防
二、肿瘤的免疫治疗： （一）肿瘤的主动免疫治疗 1、非特异性～： 如：卡介苗,短小棒状杆菌, 左旋咪唑等。 2、特异性～：
4. 肿瘤细胞导致免疫抑制 肿瘤细胞分泌抑制性细胞因子（TGF-b, IL-10)
肿瘤细胞表达FasL, 介导T细胞的凋亡 5. 肿瘤细胞缺乏协同刺激信号
很少表达B7分子等， 不能诱导出免疫应答。 6. 肿瘤细胞抗凋亡
通常高表达多种抗凋亡基因产物。
27
逃脱免疫监视 肿瘤分泌免疫抑制分子
28
逃脱免疫监视 缺乏协同刺激分子
2
第二十二章 肿瘤免疫
肿瘤免疫的概述 肿瘤抗原（TSA、TAA）分类（重点） 机体对肿瘤抗原的免疫应答（重点） 肿瘤的免疫逃逸机制 肿瘤的诊断、免疫治疗及预防
3
肿瘤免疫学概述
肿瘤免疫学 (Tumor Immunology):
研究肿瘤抗原、机体对肿瘤抗原的免疫应 答机制，肿瘤细胞的逃逸机制，以及肿瘤的免 疫诊断与治疗的学科。
从病人肿瘤内分离淋巴细胞---加IL-2 （1000U/ml) 体外刺激---4至5天后----收集细胞
回输体内。
38
第四节 肿瘤免疫诊断和免疫治疗及预防
三、对病原体所致肿瘤的预防： 已知多种高发的肿瘤与病原体有关：
HBV/HCV: 肝癌 HPV： 宫颈癌 EBV： 鼻咽癌 HTLV－1： 成人T细胞白血病
39
第四节 肿瘤免疫诊断和免疫治疗及预防
40
思考题
肿瘤抗原的分类及各类肿瘤抗原的特点 机体抗肿瘤免疫的效应机制有哪些？ 肿瘤逃逸免疫监视的机制有哪些？ 肿瘤免疫治疗常用方法有哪些？ 名词：肿瘤抗原、TSA、TAA
41
ห้องสมุดไป่ตู้13
第二十二章 肿瘤免疫
肿瘤免疫的概述 肿瘤抗原（TSA、TAA）分类（重点） 机体对肿瘤抗原的免疫应答（重点） 肿瘤的免疫逃逸机制 肿瘤的诊断、免疫治疗及预防
14
第二节、机体抗肿瘤免疫的机制
一、 体液免疫应答
1. 激活补体溶解肿瘤细胞： 2. 抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用：
巨噬细胞，NK细胞，中性粒细胞具有ADCC作用，
肿瘤，特别是恶性肿瘤（癌症）严重威胁 着人类的生命与健康；
随着工业化程度的提高、环境污染的加重， 人们寿命的普遍延长，肿瘤发病率不断上 升。
1
全球每年约有1000万人患癌症，600万人死亡。 中国每年约有 170万人新癌症，120万人丧生。 癌症是我国城市第一和农村第三位的死亡原因。 面对癌症威胁，我们如何征服癌症？
12
肿瘤抗原的分类和特征
如: 癌胚抗原(CEA): 正常血清浓度：＜10ng/ml
高于正常5-10 倍，可能患有肿瘤。 ----作为肿瘤治疗疗效的指标。
如：分化抗原－细胞在发育中某个阶段恶性化形成
肿瘤，其上表达特定的分化标志蛋白
前列腺特异性抗原（PSA）：前列腺癌 HER/neu: 乳腺癌 MART-1,gp100: 黑色素瘤
历史简介： 1909年, Ehrlich提出肿瘤免疫概念, 1970年，Burnet提出肿瘤免疫监视学说。 1980年，Boon首次在人类恶性黑色素瘤上 发现肿瘤特异性抗原 - MAGE-1分子。
4
5
第二十二章 肿瘤免疫
肿瘤免疫的概述 肿瘤抗原（TSA、TAA）分类（重点） 机体对肿瘤抗原的免疫应答（重点） 肿瘤的免疫逃逸机制 肿瘤的诊断、免疫治疗及预防
（二） gdT细胞：
瘤； 。
可直接杀伤肿瘤细胞， 释放细胞因子抗肿
20
非特异性免疫应答
（三）巨噬细胞： 1. 通过溶酶体直接杀伤肿瘤细胞； 2.处理递呈肿瘤抗原对T细胞，诱导T细胞免疫； 3. 发挥ADCC作用杀伤肿瘤细胞； 4.释放TNF，一氧化氮等细胞毒性分子杀伤肿瘤细
胞
21
第二十二章 肿瘤免疫
肿瘤细胞中抗原处理机制的缺陷
31
第三节、肿瘤的免疫逃逸机制
逃脱免疫监视 可溶性抗原封闭抗体
32
第二十二章 肿瘤免疫
肿瘤免疫的概述 肿瘤抗原（TSA、TAA）分类（重点） 机体对肿瘤抗原的免疫应答（重点） 肿瘤的免疫逃逸机制 肿瘤的诊断、免疫治疗及预防
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第四节 肿瘤免疫诊断和免疫治疗及预防
第一节、肿瘤抗原
肿瘤抗原（Tumor Antigen） 肿瘤在发生和发展过程中新出现抗原， 或过度表达的抗原物质。
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第一节、肿瘤抗原
一、肿瘤抗原产生的分子机制
细胞癌变时合成新的蛋白（致癌性病毒感染）
基因突变造成蛋白分子改变形成新抗原（p53 突变）
糖基化导致异常细胞蛋白分子的降解产物
隐蔽抗原的暴露
肿瘤细胞+活化的B细胞--融合- 灭活细胞 （保留TSA，又高表达CD80）
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二、肿瘤的免疫治疗：
（二）肿瘤的被动免疫治疗 1。输入外源性抗肿瘤抗体 2。将毒素（蓖麻毒蛋白、白喉毒素） 或抗癌药物（甲氨喋呤） 或放射性同位素 与 抗肿瘤抗原的单抗偶联， 通过单抗将细胞毒物质定位于肿瘤部位，以杀伤肿瘤。 （生物导弹， 导向药物）
23
一、与肿瘤细胞有关的因素
2. 肿瘤细胞的漏逸（sneaking） 肿瘤细胞生长太快，免疫系统不能迅速清除
3. MHC I类分子表达低下 导致不能有效提供抗原，不那诱导CTL的杀伤
例如：60%大肠癌细胞不表达I类分子。
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逃脱免疫监视 缺乏新抗原
25
逃脱免疫监视 缺乏MHC I分子
26
一、与肿瘤细胞有关的因素
15
一、 体液免疫应答
3. 抗体的调理作用： 增强吞噬肿瘤细胞的作用
4. 抗体封闭肿瘤细胞上受体 转铁蛋白受体的抗体可抑制肿瘤生长。
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第二节、机体抗肿瘤免疫的机制
一、 体液免疫应答
5. 抗体使肿瘤细胞的黏附特性改变或者丧失， 针对细胞黏附分子抗体可抑制肿瘤生长和转移
除了以上5种情况， 6. 增强抗体（enhancing antibody）：
18
细胞免疫应答
2. CD8＋Tc（CTL）细胞： MHC I类分子限制性细胞 效应性CTL细胞可以特异性地杀伤、溶 解有特异性抗原的肿瘤细胞。 同时也释放细胞因子间接杀伤肿瘤细胞
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第二节、机体抗肿瘤免疫的机制
三、非特异性免疫应答
（一） NK的细胞： 抗肿瘤免疫的第一道防线，直接杀伤肿瘤细胞
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第三节、肿瘤的免疫逃逸机制
二、与宿主免疫系统有关的因素
1. 免疫低下或免疫缺陷状态 2. 抗原提呈细胞功能低下
如：LMP、TAP不表达。 3. 体内有“增强抗体”和“封闭因子”存在，封闭
了肿瘤细胞抗原被CTL识别和杀伤。 肿瘤抗原被唾液粘蛋白覆盖或Ag-Ab复合物封闭。
30
第三节、肿瘤的免疫逃逸机制
10
肿瘤抗原的分类和特征
3. 自发性肿瘤抗原 无明确诱发因素， 与化学诱发，或病毒诱发相
同。 大多属于TSA
11
肿瘤抗原的分类和特征
4. 胚胎抗原或分化抗原： --在胚胎发育时期高表达，出生后极低表达。 如: 甲胎蛋白（AFP） 可做为肝癌早期普查的指标。 正常血清浓度: <20 ng/ml 异常浓度： 100～500ng/ml，有可能是肝细胞癌 500～1000 ng/ml，可能是肝细胞癌 >1000ng/ml， 肝细胞癌
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第四节 肿瘤免疫诊断和免疫治疗及预防
（三）肿瘤的过继免疫治疗：
1、细胞因子过继治疗： 如：IL-2、IFN-g、GM-CSF、TNF-a。
2、LAK细胞疗法（淋巴因子激活的杀伤细胞） 病人外周淋巴细胞-------加1000U IL-2体外刺
激扩增------4至5天后-----收集细胞回输体内。 3、TIL细胞疗法（肿瘤浸润性淋巴细胞）
肿瘤特异性抗体可以干扰T细胞免疫对肿瘤的 杀伤，继而促进了肿瘤细胞生长。 （抗体结合可以封闭肿瘤细胞膜抗原）
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第二节、机体抗肿瘤免疫的机制
二、细胞免疫应答
1. CD4＋Th细胞：
MHC II类分子限制性细胞， 效应细胞释放细胞因子激活巨噬细胞，诱导抗
肿瘤细胞的炎症反应。 通过FasL杀伤Fas+的肿瘤
1）肿瘤瘤苗 肿瘤细胞-----经辐射、药物处理-----保留抗原
性，丧失增殖性-------免疫人体。
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第四节 肿瘤免疫诊断和免疫治疗及预防
二、肿瘤的免疫治疗： （一）肿瘤的主动免疫治疗 2、特异性主动免疫治疗：
2）肿瘤TSA抗原： 取肿瘤表面TSA或基因工程纯化TSA。
3）肿瘤TSA的DNA疫苗。 4）细胞融合型瘤苗：
肿瘤免疫的概述 肿瘤抗原（TSA、TAA）分类（重点） 机体对肿瘤抗原的免疫应答（重点） 肿瘤的免疫逃逸机制 肿瘤的诊断、免疫治疗及预防
22
第三节、肿瘤的免疫逃逸机制
一、与肿瘤细胞有关的因素
1. 抗原缺失和抗原调变 肿瘤细胞免疫原性弱，或抗原丢失
选择性免疫细胞杀伤导致肿瘤表达抗原减少或丢失
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第一节、肿瘤抗原
二、肿瘤抗原的分类和特征
（二）根据肿瘤诱发和发生情况分类 1. 化学物理因素诱发的肿瘤抗原突变抗原：
化学致癌剂或物理辐射等因素诱导基因突 变而表达的新抗原。
如：突变型P53，突变型Ras分子。 2. 病毒诱发的肿瘤抗原：
如：鼻咽癌----EB病毒抗原； 肝癌-------HBV病毒抗原
细胞膜蛋白分子的异常聚集
胚胎抗原和分化抗原的异常表达
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第一节、肿瘤抗原
二、肿瘤抗原的分类和特征
（一）根据肿瘤抗原特异性分类： 1. 肿瘤特异性抗原（TSA）
仅表达于某种特定的肿瘤组织，不存在 于相应的正常组织和其它肿瘤上。 2. 肿瘤相关抗原（TAA）
在肿瘤细胞和正常细胞上均可表达的，但 细胞癌变后表达量显著升高的物质。
一、肿瘤的免疫诊断： 检测肿瘤抗原，抗肿瘤抗原抗体或肿瘤标志物： AFP：肝癌 CEA： 直肠结肠癌 PSA：前列腺癌 CA199：胰腺癌 CD分子： 白血病分型
放射免疫成像诊断（同位素＋抗肿瘤抗原单抗）检测
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第四节 肿瘤免疫诊断和免疫治疗及预防
二、肿瘤的免疫治疗： （一）肿瘤的主动免疫治疗 1、非特异性～： 如：卡介苗,短小棒状杆菌, 左旋咪唑等。 2、特异性～：
4. 肿瘤细胞导致免疫抑制 肿瘤细胞分泌抑制性细胞因子（TGF-b, IL-10)
肿瘤细胞表达FasL, 介导T细胞的凋亡 5. 肿瘤细胞缺乏协同刺激信号
很少表达B7分子等， 不能诱导出免疫应答。 6. 肿瘤细胞抗凋亡
通常高表达多种抗凋亡基因产物。
27
逃脱免疫监视 肿瘤分泌免疫抑制分子
28
逃脱免疫监视 缺乏协同刺激分子
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第二十二章 肿瘤免疫
肿瘤免疫的概述 肿瘤抗原（TSA、TAA）分类（重点） 机体对肿瘤抗原的免疫应答（重点） 肿瘤的免疫逃逸机制 肿瘤的诊断、免疫治疗及预防
3
肿瘤免疫学概述
肿瘤免疫学 (Tumor Immunology):
研究肿瘤抗原、机体对肿瘤抗原的免疫应 答机制，肿瘤细胞的逃逸机制，以及肿瘤的免 疫诊断与治疗的学科。
从病人肿瘤内分离淋巴细胞---加IL-2 （1000U/ml) 体外刺激---4至5天后----收集细胞
回输体内。
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第四节 肿瘤免疫诊断和免疫治疗及预防
三、对病原体所致肿瘤的预防： 已知多种高发的肿瘤与病原体有关：
HBV/HCV: 肝癌 HPV： 宫颈癌 EBV： 鼻咽癌 HTLV－1： 成人T细胞白血病
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第四节 肿瘤免疫诊断和免疫治疗及预防
40
思考题
肿瘤抗原的分类及各类肿瘤抗原的特点 机体抗肿瘤免疫的效应机制有哪些？ 肿瘤逃逸免疫监视的机制有哪些？ 肿瘤免疫治疗常用方法有哪些？ 名词：肿瘤抗原、TSA、TAA
41
ห้องสมุดไป่ตู้13
第二十二章 肿瘤免疫
肿瘤免疫的概述 肿瘤抗原（TSA、TAA）分类（重点） 机体对肿瘤抗原的免疫应答（重点） 肿瘤的免疫逃逸机制 肿瘤的诊断、免疫治疗及预防
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第二节、机体抗肿瘤免疫的机制
一、 体液免疫应答
1. 激活补体溶解肿瘤细胞： 2. 抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用：
巨噬细胞，NK细胞，中性粒细胞具有ADCC作用，
肿瘤，特别是恶性肿瘤（癌症）严重威胁 着人类的生命与健康；
随着工业化程度的提高、环境污染的加重， 人们寿命的普遍延长，肿瘤发病率不断上 升。
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全球每年约有1000万人患癌症，600万人死亡。 中国每年约有 170万人新癌症，120万人丧生。 癌症是我国城市第一和农村第三位的死亡原因。 面对癌症威胁，我们如何征服癌症？
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肿瘤抗原的分类和特征
如: 癌胚抗原(CEA): 正常血清浓度：＜10ng/ml
高于正常5-10 倍，可能患有肿瘤。 ----作为肿瘤治疗疗效的指标。
如：分化抗原－细胞在发育中某个阶段恶性化形成
肿瘤，其上表达特定的分化标志蛋白
前列腺特异性抗原（PSA）：前列腺癌 HER/neu: 乳腺癌 MART-1,gp100: 黑色素瘤
历史简介： 1909年, Ehrlich提出肿瘤免疫概念, 1970年，Burnet提出肿瘤免疫监视学说。 1980年，Boon首次在人类恶性黑色素瘤上 发现肿瘤特异性抗原 - MAGE-1分子。
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第二十二章 肿瘤免疫
肿瘤免疫的概述 肿瘤抗原（TSA、TAA）分类（重点） 机体对肿瘤抗原的免疫应答（重点） 肿瘤的免疫逃逸机制 肿瘤的诊断、免疫治疗及预防
（二） gdT细胞：
瘤； 。
可直接杀伤肿瘤细胞， 释放细胞因子抗肿
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非特异性免疫应答
（三）巨噬细胞： 1. 通过溶酶体直接杀伤肿瘤细胞； 2.处理递呈肿瘤抗原对T细胞，诱导T细胞免疫； 3. 发挥ADCC作用杀伤肿瘤细胞； 4.释放TNF，一氧化氮等细胞毒性分子杀伤肿瘤细
胞
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第二十二章 肿瘤免疫
肿瘤细胞中抗原处理机制的缺陷
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第三节、肿瘤的免疫逃逸机制
逃脱免疫监视 可溶性抗原封闭抗体
32
第二十二章 肿瘤免疫
肿瘤免疫的概述 肿瘤抗原（TSA、TAA）分类（重点） 机体对肿瘤抗原的免疫应答（重点） 肿瘤的免疫逃逸机制 肿瘤的诊断、免疫治疗及预防
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第四节 肿瘤免疫诊断和免疫治疗及预防