可治愈！胰腺神经内分泌肿瘤治疗全策略

可治愈！胰腺神经内分泌肿瘤治疗全策略

神经内分泌肿瘤（NENs）是一类起源于神经内分泌系统细胞和肽能神经元，表现为惰性、缓慢生长的低度恶性到高转移性等明显恶性的异质性肿瘤。

发生于胰腺者称为胰腺神经内分泌肿瘤（pNENs）。pNENs是一类少见的肿瘤，占胰腺肿瘤的3%～5%。但最近几年，pNENs的发病率一直在上升。

一

早期可治愈的胰腺肿瘤—神经内分泌肿瘤

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胰腺癌 VS 胰腺内分泌肿瘤

（1）胰腺癌和胰腺神经内分泌肿瘤都发生在胰腺，但这两种疾病的表现、治疗方法、治疗结果差别非常大。胰腺癌，被称为“癌中之王”，恶性程度极高，而胰腺神经内分泌肿瘤则是为数不多的可以治愈的胰腺恶性肿瘤之一。（2）神经内分泌肿瘤分为两大类：有功能性和无功能性。近年来研究发现胰腺内分泌肿瘤易出现转移，特别是无功能性的神经内分泌肿瘤，转移发生率超过50%。二

胰腺神经内分泌肿瘤十分隐蔽

胰腺内分泌肿瘤的隐蔽性是由于它在体内的位置所致，前面有胃遮盖，左面是十二指肠的包绕，右面是脾。而它的隐蔽性导致他难以被诊出。所以病人的自查就变得十分重要。若发现以下症状，就要及时就诊了。胰腺内分泌肿瘤早发现、早治疗才是关键！1、胃口很好，肥胖，但经常有低血糖表现、经常无故昏厥，口服甜食可以缓解，甚至有神经系统症状。2、胃痛；胃溃疡很难愈合，服用胃药，症状却逐渐加重。3、经常腹泻，以为是肠炎，服用各种药物无效，症状愈发加重；顽固性腹泻、水样腹泻，严重低钾乏力，以致脱水。4、经常出现皮肤潮红，发热；皮肤游走性坏死性红斑。

三

分级标准

G1(低级别)：核分裂象(10HPF)<2 ，Ki-67标记率(%)≤2。G2 (中级别)：核分裂象(10HPF) 2~20，Ki-67标记率(%)3~20。G3 (高级别)：核分裂象(10HPF)>20，Ki-67标记率(%)>20。

四

pNENs的相关生物学标记物

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常用的生物学标记物

嗜铬分泌蛋白A（CgA）、嗜铬分泌蛋白B（CgB）、嗜铬分泌蛋白C（CgC）是神经内分泌颗粒的主要成分。

（1）抗嗜铬粒蛋白抗体（单克隆抗体LK2H10）是针对嗜铬分泌蛋白A诊断中最常利用的抗体，针对嗜铬分泌蛋白B、嗜铬分泌蛋白C 的抗体不常规使用。

（2）CgA在神经内分泌细胞中具有较高的表达，它和syn一起被认为是神经内分泌肿瘤的首选指标。CgA是一种特异性神经内分泌标记物，但免疫染色随肿瘤细胞分泌颗粒的密度变化而变化。作为诊断指标，CgA的敏感度为66%，特异度为95%，总准确率为71%。

目前大多数研究表明，CgA水平与pNENs的预后之间存在明显的关系。帕金森病、高血压、糖皮质激素治疗、慢性萎缩性胃炎、肾衰竭、肝衰竭或生理情况如怀孕等可能会显示假阳性结果。而且，质子泵抑制剂类药物(PPIs)及生长抑素类似物也会影响其检测的准确性。

（3）syn是一种完整的膜钙蛋白结合糖蛋白，是神经元突触小泡的主要成分。syn存在于细胞质的微泡中，而不存在于细胞颗粒中。它是最灵敏的神经内分泌标记物，在高分化和低分化神经内分泌细胞中都有表达。

Uccella等的研究表明，syn也在非神经内分泌肿瘤细胞中表达，如肾上腺皮质癌、神经母细胞瘤、嗅神经母细胞瘤和尤文肉瘤。神经

元特异性烯醇化酶（NSE）的异常增高也提示神经内分泌瘤的可能性。虽然被广泛使用，但其特异度不高。2

免疫组化标记物

（1）Ki-67在正常细胞和肿瘤细胞的细胞核中均有表达，可发生在细胞周期的各个阶段（G1、G2、S、M），但G0期不表达。Ki-67标记指数是指免疫反应性标记细胞占总细胞数的百分比，与肿瘤的生长指数密切相关，在pNENs的分级及评估预后方面很大的临床意义。

我国神经内分泌肿瘤诊断指南（共识）中明确指出，要评估热点处 500~2000个肿瘤细胞的 Ki-67 阳性指数作为NENs诊断依据。最近有结果证明，将Ki-67与其他临床病理学指标综合考虑，会获得更精准的预后评估。（2）CK19在成年人胰腺的外分泌组成部分中高度表达，在胰腺内分泌组成部分中却不表达。

在分化良好的pNETs中，异常的CK19、CD117（c-kit）被认为是独立的预后标记物。

（3）生长抑素受体家族（SSTRs）中SSTR2和SSTR5具有较高的灵敏性，在NETs和NECs都能表达。（4）胰岛素增强子结合蛋白-1（ISL1）和胰十二指肠同源盒（PDX-1）为pNENs特有的标记物，在其他神经内分泌瘤中不可见。

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激素和参与激素合成及代谢的酶

（1）血液中特定激素的增高往往提示特定的pNENs。如胰岛素瘤分泌胰岛素，胃泌素瘤分泌胃泌素，胰高血糖素瘤分泌胰高血糖素，VIP瘤分泌血管活性肠肽，生长抑素瘤分泌生长抑素等。

（2）蛋白基因产物9.5（PGP9.5）、泛素羧基末端水解酶1（UCHL-1）在神经元、神经纤维、多种神经内分泌细胞中均有表达，可用于诊断NENs。

（3）多巴脱羧酶（DOPA）广泛分布于分化良好和分化较差的NENs中。

五

胰腺内分泌肿瘤的治疗手段

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手术治疗是首选

对于胰腺内分泌肿瘤患者正确的方式才是关键。目前胰腺内分泌肿瘤首选的治疗手段就是手术，通过手术根治肿瘤或控制其发展，同时消除了肿瘤引起的内分泌紊乱症状，提高化疗的效果。

即使胰腺内分泌肿瘤发生转移，只要能够早发现、早治疗，通过手术切除原发肿瘤及转移灶同样可以达到和未发生转移时的疗效！

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奥曲肽为基础的治疗

生长抑素类似物奥曲肽（包括长效）、兰瑞肽可以与SSTR2/SSTR5结合，现在均已被批准应用于pNETs的治疗。功能性影像可以预测生长抑素类似物的疗效，但是没必要应用其指导治疗。对于惰性、非功能性的pNETs患者来说，治疗时机尚存争议。pNETs 患者相比与小肠NETs、中分化肿瘤，肝外转移，CgA水平上升的患者来说，生长抑素类似物的疗效有限。无症状的高肿瘤负荷或缓慢进展的pNETs患者可接受生长抑素类似物治疗。3

靶向治疗

分子靶向治疗的主要适应证为高度分化的pNETs接受最佳支持治疗或生长抑素抑制剂治疗后进展的患者。根据RCTs研究结果，现有靶向药物对PFS有获益但是OS无获益。目前，舒尼替尼和依维莫司已被批准应用于pNETs。

（1）舒尼替尼

舒尼替尼是一个针对多靶点的TKI，在一项试验结果表明，所有患者的ORR为17.6%，CR为5.9%，中位DOR为18.48个月。（2）依维莫司依维莫司是一种mTOR抑制剂，在一项随机、双盲、多中心试验(RADIANT-3, NCT00510068)中，对局部晚期或转移性PNET患者接受依维莫司治疗的安全性与有效性进行评估。试验结果表明，调查员放射学检查评估的两组患者（依维莫司+BSC VS 安慰剂+BSC）的中位PFS为11个月 VS 4.6个月。中央放射学检查评估的两组患者