萘哌地尔合成工艺研究

萘哌地尔合成工艺研究
江立新，韦亚锋
（蚌埠丰原医药科技发展有限公司，安徽蚌埠233010）
摘要：目的研究萘哌地尔的合成工艺。

方法
以1-萘酚和环氧氯丙烷为原料，在相转移催化剂TEBA 作用下反应，再与间甲
氧基苯基哌嗪作用，生成萘哌地尔。

结果萘哌地尔的最佳合成条件为：化合物Ⅰ与化合物Ⅱ的摩尔比为1ʒ1，反应温度为
60ħ。

结论
该方法有合成路线简单、反应条件温和、产物易精制等优点，完全适合工业化生产。

关键词：萘哌地尔；TEBA ；合成
doi ：10．3969/j．issn．1009－6469．2014．06．009
Study on the synthesis process of naftopidil
JIANG Li-xin ，WEI Ya-feng
（Bengbu BBCA Medicine Science Development Co．，Ltd ，Bengbu Anhui 233010）
Abstract ：Objective
To study the synthesis process of naftopidil．Methods
Naftopidil was successfully synthesized using 1-naphthol
and epichlorohydrin as materials．The two materials firstly reacted in the presence of phase transfer catalyst TEBA ，then directly reac-ted with 1-（3-methoxyphenyl ）piperazine．Ｒesults The optimal synthesis conditions of naftopidil ：molar ratio of product Ⅰand Ⅱis 1ʒ1，
reaction temperature is 60ħ．Conclusions The synthetic route of the process is simple ，the reaction conditions were mild ，the
product is easily purified ，and the process is very suitable for industrialization．
Key words ：naftopidil ；TEBA ；synthesis
萘哌地尔（Naftopidil ）为选择性的α1受体拮抗
剂，能够抑制α1受体引起的血压上升，并兼有钙离子拮抗作用，药效学试验表明，本品对多种高血压动物模型有降压作用，降压持续时间长，降压时不引起反射性心动过速，多次口服给药未见明显的首剂效应和耐药现象
［1－2］。

萘哌地尔也可治疗前列腺肥大［3－4］。

萘哌地尔是由德国Bring Mannheim 公司研制
开发，日本旭化工业公司于1999年首次上市。

从
1976年美国专利US3997666报道萘哌地尔合成工艺以来，有较多的萘哌地尔合成工艺优化工作被开展［5］。

根据文献报道［6］
，可由中间体Ⅰ、Ⅱ合成萘哌
地尔Ⅲ（图1）。

图1中间体Ⅰ、Ⅱ合成萘哌地尔Ⅲ
其中，中间体2的氢溴酸盐为市售有机化学中
间体，
中间体1可通过如下两条合成路线制备：合成路线（1）：先直接加热反应，再于碱性条件下合环（图2）。

合成路线（2）：在相转移催化条件下一步反应而得（图3）。

图2合成路线
1
图3合成路线2
比较上述两条合成路线可以看出，两条路线所
用的主要原料完全相同，合成路线（1）先生成中间体1-氯-3-（1-萘氧基）丙醇-2，再在碱性条件下脱去HCl 生成3-（1-萘氧基）-1，2-环氧丙烷；而合成路线（2）可采用一灼烩的工艺操作，工艺简单。

由于采用相转移催化剂，
可使反应温度降至室温进行，条件温和且环氧化合物收率较高，
因而我们选择合成路线2进行研究。

合成路线如图4。

Ⅰ
Ⅰ
Ⅱ
图4
合成路线
本文在试验中，对第一步反应制备化合物Ⅰ的方法采用不经提纯处理，直接与化合物Ⅱ反应合成
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终产品化合物Ⅲ的方法，可以明显提高总收率。

1实验部分
1．1试剂及仪器1-萘酚、环氧氯丙烷（工业级，铜陵清华科技有限公司），氯化三乙基苄铵（工业级，自制），邻甲氧苯基哌嗪溴酸盐（工业级，浙江江南制药厂），无水乙醇（工业级，安徽安特生物化学有限公司），丙酮（工业级，北京燕山石油化工有限公司）。

恒温加热磁力搅拌器（DF-101S型，巩义市予华仪器有限责任公司）、旋转蒸发仪（ＲE-52C型，同上）、循环水真空泵（SHZ-D型，同上）、电热恒温干燥箱（SFG-01B，黄石市恒丰医疗器械有限公司），熔点仪（YＲT-3，天津大学精密仪器厂），高效液相色谱仪（LC-10ATVP，岛津有限公司）。

1．2反应方法
1．2．13-（1-萘氧基）-1，2-环氧丙烷的合成（化合物Ⅰ）在3000mL圆底瓶中，安装机械搅拌。

于反应瓶中加入1-萘酚190g（1．32mol）、环氧氯丙烷502mL（6．6mol）、无水碳酸钾456g（3．3mol）、氯化三乙基苄铵14．8g（66mmol）、蒸馏水160mL，于室温下搅拌反应24h。

加水使固体溶解，分出有机层，经饱和食盐水洗（300mLˑ2）后，减压蒸馏回收环氧氯丙烷，得黄色油状液体280g。

可不经纯化，直接用于下步反应。

1．2．2萘哌地尔的合成（化合物Ⅲ）于5000mL 三口瓶中，安装温度计、冷凝管、机械搅拌。

加入3-（1-萘氧基）-1，2-环氧丙烷280g（含量约为95%，1．26mol）、邻甲氧苯基哌嗪氢溴酸盐（化合物Ⅱ）344g（1．26mol）、无水碳酸钾95．7g（0．69mol）、氯仿500mL，搅拌下回流反应5h。

冷至室温，过滤，滤渣用氯仿400mL洗。

滤液经饱和食盐水洗（300 mLˑ2），分出有机层，减压浓缩至干，得黑色油状物。

加入无水乙醇2000mL，继续加热回流10 min，降温，搅拌下冷却至室温后于冰水浴冷却3h，析出大量结晶，抽滤，干燥得微黄色固体，50ħ鼓风干燥得439．8g，收率85%。

mp125 127ħ。

HPLC 法测定含量大于98%［7－8］。

1．2．3精制取上述萘哌地尔粗品439．8g，加入丙酮2000mL，加热溶解后稍冷，加入活性炭20g 回流10min，趁热抽滤，搅拌下冷却至室温后于冰水浴中冷却3h，抽滤，50ħ鼓风干燥得白色粉末状结晶369．4g。

收率84%。

HPLC测定含量大于99．5%。

mp126 127ħ。

产品总收率71．4%（按1-萘酚计）。

2结果与讨论
2．1物料摩尔比对萘哌地尔收率的影响在催化剂碳酸钾与化合物Ⅱ的摩尔比为0．55，溶剂为氯仿，回流条件下，改变化合物Ⅰ与化合物Ⅱ的摩尔比考察产物萘哌地尔粗品的含量及收率如表1。

表1化合物Ⅰ与化合物Ⅱ的摩尔比（n
1
ʒn
2
）对产物的影响n1ʒn2产品含量/%产品收率/%
0．9094．278．5
0．9596．581．0
1．0098．585．0
1．0598．585．0
1．1098．285．5
综上可知，当化合物Ⅰ与化合物Ⅱ的摩尔比为1ʒ1时最佳，化合物Ⅰ过量，收率有略微提高，但会略微影响产品的质量。

2．2温度对萘哌地尔反应的影响按照1．2．2方法合成萘哌地尔，反应时间为8h，只改变反应温度，得到不同反应温度对产品萘哌地尔收率的影响如图5。

在回流温度60ħ下，萘哌地尔的收率最高，且收率较其他温度相比，提高明显。

图5温度对萘哌地尔反应的影响
3结论
合成的化合物Ⅰ可以不经纯化直接进入下一步反应，提高收率。

化合物Ⅰ与化合物Ⅱ的最佳反应摩尔比为1ʒ1。

最佳反应温度为60ħ（回流状态）。

以1-萘酚计，总收率71．4%。

参考文献：
［1］Kumar S，Kurdia KC，GanesamoniＲ，et al．Ｒandomized controlled trial to compare the safety and efficacy of naftopidil and tamsulosin
as medical expulsive therapy in combination with prednisolone for
distal ureteral stones［J］．Korean J Urol，2013，54（5）：311－315．
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参柴肝康片质量标准研究
徐衡，桂双英
（安徽中医药大学，安徽合肥230031）
摘要：目的建立参柴肝康片的质量控制方法。

方法采用薄层色谱法鉴别柴胡、人参茎叶皂苷，并且采用HPLC测定人参皂苷Ｒg
1
与人参皂苷Ｒe含量。

流动相为乙腈—0．05%磷酸溶液（22ʒ80），色谱柱（DimensionsC18柱，250mmˑ4．6mm），检测波长203
nm，柱温10ħ。

结果柴胡、人参茎叶皂苷薄层色谱斑点清晰，阴性对照无干扰；人参皂苷Ｒg
1
、人参皂苷Ｒe分别在1．068 10．680μg（r=0．9999）与2．186 21．860μg（r=1．0000）范围内线性关系良好，平均回收率分别为98．68%、99．21%，ＲSD分别为1．38%、1．41%。

结论所建立的质量控制方法，操作简便、专属性强、重现性好，可用于该制剂的质量控制。

关键词：参柴肝康片；TLC；HPLC；人参皂苷Ｒg
1
；人参皂苷Ｒe；质量标准
doi：10．3969/j．issn．1009－6469．2014．06．010
Quality standard of shenchai gankang tablets
XU Heng，GUI Shuang-ying
（Anhui University of Chinese Medicine，Hefei，Anhui230031，China）
Abstract：Objective To establish the quality standard of shenchai gankang tablets．MethodsＲadix bupleuri and ginsenoside stems and leaves were identified by TLC．HPLC metheod for determining ginsenosideＲg1and ginsenosideＲe was established．Acetonitrile－0．05%phosphoric acid solution（22ʒ80）as the mobile phases，the detection wavelength was203nm，and the column temperature was set at10ħ．Ｒesults The TLC spots were clear，and there was noninterference of the negative control．The linearity of the concentration of ginsenosideＲg1and ginsenosideＲe and their peak areas were fine in the range of1．068 10．680μg（r=0．9999）and2．186 21．860μg（r=1．0000）．The rates of recovery were98．68%，and99．21%，respectively．ＲSD separately were1．38%and1．41%，respectively．Conclusions The established quality control method has the advantages of simple operation，strong specificity and good reproducibility，which can be used to control the quality of this preparation．
Key words：shenchai gankang tablets；TLC；HPLC；ginsenosideＲg
1
；ginsenosideＲe；quality standard
参柴肝康片是由柴胡、人参茎叶皂苷经提取制成的中药成方制剂；具有益气舒肝之功效；主要用于急、慢性肝炎属气虚肝郁证者。

本品为《国家中成药标准汇编》内科肝胆系分册收载品种［1］。

原标准中建立了柴胡的薄层鉴别和人参茎叶皂苷的含
作者简介：徐衡，女，硕士研究生
通信作者：桂双英，女，教授，研究方向：中药新制剂与新技术，E-mail：guishy0520@126．com 量测定。

本文对参柴肝康片进行质量标准再研究，以更好地控制制剂质量。

1仪器与试药
1．1仪器BS124S-sartorius分析天平（德国），戴安SUMMIT液相色谱仪（德国包括：P680泵、ASI-100T自动进样器、TCC-100柱温箱、UVD170紫外检测器、CHＲOMELEONTM变色龙软件），色谱柱（Di-mensionsC
18
柱，250mmˑ4．6mm），TU-1901双光束
［2］邱敏，杨征，李利生，等．萘哌地尔衍生物YMⅢ抗AngⅡ诱导SHＲ血管平滑肌细胞增殖的作用［J］．中国药理学通报，2012，28（9）：1248－1252．
［3］Hara N，Mizusawa T，Obara K，et al．The role of naftopidil in the management of benign prostatic hyperplasia［J］．Ther Adv Urol，2013，5（2）：111－119．
［4］殷爱强，朱柳，麦亚映，等．萘哌地尔衍生物治疗小鼠前列腺增生的实验研究［J］．陕西医学杂志，2011，40（9）：1112－
1115．［5］汪洪湖，谢延，蔡奇峰．萘哌地尔合成工艺的改进［J］．安徽化工，2011，37（3）：23－25．
［6］陈文明，杜明松，汪洪湖．萘哌地尔的制备方法：中国，CN101747293［P］．2011－12－07．
［7］阚家义，吕长淮．高效液相色谱法测定萘哌地尔片有关物质［J］．安徽医药，2011，15（12）：1507－1509．
［8］侯鹏高，吕长淮．高效液相色谱法测定萘哌地尔制剂的含量［J］．蚌埠医学院学报，2012，37（11）：1330－1332．
（收稿日期：2013－11－03，修回日期：2013－12－19）
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