放疗联合免疫治疗的机遇和挑战—晚期NSCLC患者的应用探讨

➢ 124名纳入的患者中，103名接受了治疗，5名撤回 了同意书，15名筛选失败，1名未财务清算。
➢ 21例患者完成16个周期的帕博利珠单抗；16名患者 接受了SBRT治疗，20名患者接受传统RT治疗。
➢ 7名患者在单纯应用帕博利珠单抗出现进展后接受了 挽救性RT治疗，15名患者在试验开始前的6个月接 受了RT治疗。
28 (62.2) 14 (31.1) 1 (2.2) 2 (4.4)
CD8(+) cell
Median 2.5
Range (0.1-31.4 )
PD-L1 status
Positive ( 1)
11 (24.4)
Negative Unknown
21 (46.7) 13 (28.9)
局部消融治疗后使用Pembro治疗寡转移NSCLC患者的PFS-L 约为历史对照的三倍
——晚期NSCLC患者的应用探讨
晚期NSCLC: 火上浇油，放疗能否提高免疫治疗疗效？
放疗+免疫：证据 增多,积极推荐？
NSCLC临床期别 构成比
I期 IV期
ISABR：见曙光,被动推荐
II期
新辅助放免：在路上,不推荐
III期
PACIFIC: 放疗序贯免疫,谨慎推荐
扑朔迷离? 放疗联合免疫在晚期NSCLC到底行不行？
16 (39) 8 (19.5) 13 (31.7) 4 (9.8)
30 (66.7) 15 (33.3)
Chemoradiation
Chemotherapy
Stereotactic Body Radiotherapy
23 (51.1) 24 (53.3) 30 (66.7)
Ra diofr e q u e n cy Ablation
JAMA Onco自问自答,放疗联合免疫到底行不行?
JAMA Oncology 2019
JAMA特评
How far that little candle throws his beams!
William Shakespeare, The Merchant of Venice
JAMA Oncology说，我看行！
➢ 探索性分析表明，SBRT或许能够增强治疗应答率，但传统分割的方法则不能，这还需 要进一步的研究。临床试验信息:NCT02444741
我见&我思
➢ 远隔效应并非那么容易 ➢ 普放-免疫几乎没有远隔效应 ➢ SBRT-免疫更有可能发生远隔效应 ➢ SBRT-免疫联合仍不足够，还需要什么？
• Walker J, et al. JAMA Oncology.2019;Published online July 11.
没那么简单，RT+IO在晚期NSCLC还有很多悬疑
放疗联合免疫治疗的安全性? 放疗分割与免疫远隔效应？ 放射-免疫联合的时机？ 脑转移放疗是否联合免疫？ 放射-免疫能否扩大受益人群？ 放射-免疫治疗的Biomarker？
64 (46-82) years 24 (53.3) Male
5 (11.1) 35 (77.8) 5 (11.1)
34 (75.5) 8 (17.8) 3 (6.7)
14 (31.1) 31 (68.9)
Nodal Stage 0 1 2 3 Prior Treatment Surgery Radiation (Not SBRT or CRT)
第2阶段安全性
3+级AEs患者 腹泻（3级），放射性肺 炎（3级） 肾炎（3级），疲劳（3级
疲劳（3级） 心力衰竭（3级） 未分型呼吸衰竭（4级）
频数 1/30 (3%)
） 1/30 (3%)
2/30 (7%) 1/30 (3%) 1/30 (3%)
我见&我思
➢ 没有phaseIII研究 ➢ 不同PD-1/PD-L1差异 ➢ 东亚人群 ➢ 小样本量 ➢ 真实世界结果？ ➢ 仍有不少待解决的问题
实验组
对照组
6.6
1.9
0.71 (0.42, 1.18)，0.19
Bauml研究：寡转移性NSCLC局部消融治疗后IO, 振奋人心的阳性结果
帕博利珠单抗(Pembrolizumab)用于寡转移性非小细胞肺癌患者局部根治治疗(LAT)后的 一项II期研究
Phase II Study of Pembrolizumab for Oligometastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Following Completion of Locally Ablative Therapy (LAT)
图A：中位随访25.0个月，中位PFS-L比历史值有显著改善（19.1个月 vs. 6.6个月，P=0.005）。 图B：中位PFS-P为18.7个月（95％CI，10.1-27.1个月）。 图C：中位OS为41.6个月（ 95％CI，27.0-56.2个月）。
注：使用PFS-L和PFS-P的理由：原假设是中位PFS-L达到6.6个月。备择假设是中位PFS-L增至10个月。研究者从入组之前LAT开始测量生存时间，与历史时间做比较。 但研究者认识到如果寡转移患者经过LAT治疗之后变不合格，不能用于PFS的估计。因此也计划报告PFS-P，进行ITT分析。 Bauml JM, et al. JAMA Oncol. Doi:10.1001/jamaoncol.2019.1449
Walker J, et al. JAMA Oncology.2019;Published online July 11.
JAMA Oncology支持放疗联合免疫的重要依据
疗效
• 先前对转移性NSCLC病灶进行SABR，将增强患者对PD- 1抑制的反应，可能尤 其在不太可能有应答的PD-L1阴性患者
悬疑一：放疗联合免疫是否安全？
JCO：SBRT联合pembro在晚期实体肿瘤中安全性良好
晚期NSCLC放疗联合免疫，没有出现新的不良反应，安全可控
KEYNOTE-001回顾性分析1
1. Shaverdian N, et al. Lancet Oncol. 2017 Jul;18(7);895-903. 2. Bauml JM, et al. JAMA Oncol. Doi:10.1001/jamaoncol.2019.1449
Key patient inclusion criteria
• Advanced NSCLC • >2L therapy • Any PD-L1 status(n=74)
主要终点：ORR 次要终点： PFS, OS, DCR,安全性
SBRT to a single tumour site 3x 8 Gy within 7 days prior to 1st cycle of Pembrolizumab 200 mg q3w (n=38)
Bauml研究2
3. Theelen W, et al. J Clin Oncol 2018;Abstr 9023
Pembro-RT研究3
DETERRED：Atezo同步放化疗，phaseII
第1阶段 （N=10）
同步放化疗*
巩固化疗**
+阿特珠单抗
IV 每3周一次 *2个周期
阿特珠单抗
IV 每3周一次 维持1年
如果没有关注的毒 性反应
第2阶段 （N=30）
同步放化疗* +阿特珠单抗
IV 每3周一次
阿特珠单抗=1200 mg
巩固化疗**+ 阿特珠单抗
IV Q3周*2个周期
阿特珠单抗
IV 每3周一次 维持1年
*每周卡铂AUC 2.0+紫杉醇 50 mg/m2同步化疗（60-66 Gy/ 30-33 fx） **卡铂AUC 6.0+紫杉醇200 mg/m2 IV 每3周一次，2个周期
联合尚安全 同步有风险
悬疑二：放疗分割与免疫远隔效应？
Abstract 9104：帕博利珠单抗联合或不联合放疗 治疗转移性非小细胞肺癌的随机I/II期试验
First Author: James William Welsh, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX
转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)
帕博利珠单抗+肺部放疗 （RT）
帕博利珠单抗
SBRT：50Gy/4F或 70Gy/10F
传统分割：45Gy/15F
➢ 转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者随机接受帕博利珠单抗联合或不联合肺部放射治疗(RT)。 ➢ 帕博利珠单抗 (200mg IV)从第1天开始，每3周给药一次，直至16个周期。 ➢ 主要终点为野外缓解率(RR)，即根据irRC标准的完全缓解(CR)或部分缓解(PR)。
•NSCLC •多达4个转移灶(任何部 位) •PS评分0-1 •无自体免疫性疾病 •既往未接受PD-1/ PDL1抑制剂
N=45
所有病灶接受根 治剂量治疗
SD or Better
帕博利珠单抗治疗 6个月
(200mg, q3w）
帕博利珠单抗治疗 6个月
(200mg, q3w）
4~12周后
Off Study PD
Pembro-RT, 未达到研究ห้องสมุดไป่ตู้点
Bauml研究,达到研究终点
PEMBRO-RT研究，真的是阴性结果？
SBRT后加用帕博利珠单抗对比单用帕博利珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌患者的二期临床
研究:PEMBRO-RT研究
Randomized phase II study of pembrolizumab after SBRT versus pembrolizumab alone in patients with advanced non-small cell lung cancer: The PEMBRO-RT study Study objective: 评估SBRT后加用帕博利珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌患者的疗效和安全性
• PD- 1抑制剂辅助治疗可能会改善寡转移NSCLC患者根治性治疗的预后，尤其 是PD-L1表达可能会对免疫检查点抑制剂应答更好的患者
安全
➢ PEMBRO-RT研究：治疗组间的3-5级毒性反应没有差别，尤其在肺部毒性 方面没有显著差异
➢ Bauml研究：5例患者产生肺炎，仅1例为4级。癌症治疗功能性评估-肺癌问 卷表明患者的生活质量没有显著改变
Bauml JM, et al. JAMA Oncol. Doi:10.1001/jamaoncol.2019.1449
入组患者的基线特征: 大部分患者接受过放疗
Median Age Sex Smoking Status Cu rre n t Former N e ve r Histology Adenocarcinoma Squamous Cell Other Metastatic Timing Synchronous Metachronous
R 1:1
分层因素：吸烟状态
Pembrolizumab 200 mg q3w (n=40)
晚期经治NSCLC患者,SBRT后用Pembro治疗, ORR和PFS有改善趋势
研究预设终点设置比较激进: 12周的ORR, 从20%提高到50%
中位PFS (95% CI), 月 HRa (95% CI)，P值
1 (2.2)
Bauml JM, et al. JAMA Oncol. Doi:10.1001/jamaoncol.2019.1449
Metastatic site Lun g Br a in Bo n e Liver Adrenal Metastatic Foci 1 2 3 4
14 (31.1) 16 (35.6) 5 (11.1) 5 (11.1 ) 6 (13.3)
➢ 目前有72例患者可评估疗效，两组各36例；中位随 访时间为15.4个月(范围:1.4-125.2个月)。
治疗相关毒副反应比较
分组
联合治疗组 帕博利珠单药
3级毒副反应
9例
5例
4级毒副反应
2例
0例
疗效比较
分组
帕博利珠+RT
帕博利珠
统计量
野外病变的RR
22
25
p = 1.00
中位PFS
10.9个月(95 CI, 8.4个月(95 CI, 8.1-15.3个月) 3.9-17.1个月)
p = 0.83
亚组分析（联合治疗组）
分组
SBRT
传统分割
未照射区域的RR
38
10
中位PFS
分组 RR
21.1个月
6.8个月
亚组分析（单药治疗组）
既往接受RT
未接受RT
33
19
统计量 p = 0.10 p = 0.03
统计量 p = 0.26
➢ 联合RT虽然安全，但并没有增加接受帕博利珠单抗治疗的NSCLC患者的野外缓解率。