固体分散技术简介ppt课件

1.2 载体材料对药物溶出的促进作用
（1）载体材料可提高药物的可润湿性 （2）载体材料保证药物的高度分散性 （3）载体材料对药物有抑晶作用 ✓ 药物和载体材料（如PVP）在溶剂蒸发过程中，由于氢
键、络合作用使粘度增大。载体材料能抑制药物晶核的 形成及成长，使药物成为非结晶性无定形态分散于载体 材料中，得共沉淀物。
❖ 药物为油类时，宜用分子量更高的PEG类作载体。单用PEG6000 作载体，则固体分散体变软，特别是温度较高时载体发粘。
1.2 聚维酮类（PVP）
❖ 无定形高分子聚合物，熔点较高，对热稳定（150℃变 色），易溶于水和多种有机溶剂。由于熔点高不宜采用 熔融法，而宜采用溶剂法制备固体分散物。
❖ 对许多药物有较强的抑晶作用，用PVP制成固体分散体， 其体外溶出度有明显提高，在体内起效快，生物利用度 也有显著改善。
➢ 常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖、PVP类、PEG类 等。
❖ 6. 双螺旋挤压法
➢ 将药物与载体材料置于双螺旋挤压机内，经混合、捏制 而成固体分散体，无需有机溶剂，同时可用两种以上的 载体材料，制备温度可低于药物熔点和载体材料的软化 点，因此药物不易破坏，制得的固体分散体稳定。
制备固体分散体的注意问题：
固体分散技术简介
主要内容
❖ 概述 ❖ 常用载体材料 ❖ 固体分散体的制备方法 ❖ 固体分散体的速释和缓释原理 ❖ 固体分散体的物相鉴定
一、概 述
❖ 1.定义
固体分散技术是将难溶性药物高度分散在另一种固体载 体中的新技术。
❖ 2.固体分散技术的类型
（1）药物微粉化：利用机械粉碎法或微粉结晶法得到 10μm以下，甚至小于1μm的微粉，增加表面积，加快药物 溶出，提高药物溶出度。
图 DTA基本结构示意图 1.参考池 2.样品池 3.温差检测器
图 各种试样的DTA曲线 （a）物理混合物 （b）固体分散物 （c）NFP
（d）水溶性材料 （e）肠溶性材料
图1-6 DSC基本结构示意图 1.参考池 2.样品池 3.热量补偿器
4.进气口 5.出气口
图 布洛芬、PVP及其共沉淀物的DSC曲线 1.布洛芬 2.PVP 3.1：3布洛芬—PVP共沉淀物
2.2 聚丙烯酸树脂类
❖ 为含季铵基的聚丙烯酸树脂Eudragit（包括E、RL和RS等 几种）。
❖ 在胃液中可溶胀，在肠液中不溶解，不吸收，对人体无 害，广泛用于制备缓释固体分散体的材料。
❖ 加入PEG或PVP等可调节释药速率。
2.3 脂质类
❖ 常用的有胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇 硬脂酸酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡及氢化蓖麻油、蓖麻油 蜡等。
1.7 其他：尿素，极易溶于水，稳定性高。
❖ 2. 水不溶性载体材料
乙基纤维素 聚丙烯酸树脂类 脂质类
2.1 乙基纤维素（EC）
❖ 无毒，无药理活性，是理想的不溶性载体材料。 ❖ 能溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多种有机溶剂。 ❖ 含有羟基能与药物形成氢键，有较大的粘性，作为载体
材料其载药量大、稳定性好、不易老化。
1.5 糖类与醇类 ❖ 糖类：壳聚糖、右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等。醇类：甘露醇、
山梨醇、木糖醇等。 ❖ 特点：水溶性强，毒性小，因分子中有多个羟基，可同药物
以氢键结合生成固体分散体。 ❖ 适用于剂量小、熔点高的药物。
1.6 纤维素类 ❖ 如羟丙纤维素（HPC）、羟丙甲纤维素（HPMC）等， 它们与药物制成的固体分散体难以研磨，需加入适量乳 糖、微晶纤维素等加以改善。
➢ 为了缩短药物的加热时间，亦可将载体材料先加热熔融后，再加入已粉 碎的药物（60~80目筛）。
➢ 此法制得的固体分散体，一般来说，药物在载体中有较高度的分散状态， 本法较简便、经济，适用于对热稳定的药物，多用熔点低、或不溶于有 机溶剂的载体材料，如PEG类、poloxamer、枸橼酸、糖类等，但不耐热 的药物和载体不宜用此法，以免分解、氧化。
❖ 常采用熔融法制备。 ❖ 降低了药物溶出速率，延缓了药物释放，制备缓释固
体分散体。 ❖ 可加入表面活性剂、糖类、PVP等水溶性材料，以适
当提高其释放速率，达到满意的缓释效果。
❖ 3. 肠溶性载体材料
纤维类 聚丙烯酸树脂类
3.1 纤维素类
❖ 常用的有醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸 酯（HPMCP，其商品有两种规格，分别为HP50、HP55） 以及羧甲乙纤维素（CMEC）等。
1.1 药物的高度分散状态
➢ 药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率的重要因素。 ➢ 药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态以及无定形态在载体
材料中存在，药物所处分散状态不同溶出速率也不同，分子分散时溶 出最快，其次为无定形，而微晶最慢。 ➢ 药物分散于载体材料中可以两种或多种状态分散。 ➢ 载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化，有利于药物溶出。
❖ 布洛芬以Eudragit L-100及 Eudragit S-100共沉淀物中5h释药 50%，8h释药近于完全。
三 、固体分散体的制备方法
❖ 熔融法 ❖ 溶剂法 ❖ 溶剂熔融法 ❖ 溶剂-喷雾（冷冻）干燥法 ❖ 研磨法 ❖ 双螺旋挤压法
❖ 1. 熔融法
➢ 将药物与载体材料混合，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体， 或将熔融物倾到在不锈钢板上成薄层，用冷空气或冰水使骤冷成固体。 再将此固体在一定温度下放置变脆成易碎物，放置的温度及时间视不同 的品种而定。
❖ 1.水溶性载体材料
聚乙二醇类 聚维酮类 表面活性剂类 有机酸类 糖类与醇类 纤维素衍生物
1.1 聚乙二醇类
❖ 具有良好的水溶性，亦能溶于多种有机溶剂，可使某些药物以分 子状态分散，可阻止药物聚集。
❖ 一般选用分子量1000~20000的PEG作为固体分散体的材料。最常 用的PEG4000和PEG6000。它们的熔点低（55~65℃），毒性较小。 化学性质稳定（但180℃以上分解），能与多种药物配伍。
❖ 易吸湿，制成的固体分散物对湿的稳定性差，贮存过程 中易吸湿而析出药物结晶。
1.3 表面活性剂类
❖ 大多含聚氧乙烯基 ❖ 特点： ✓ 溶于水或有机溶剂； ✓ 载药量大，可是某些在PEG6000中溶解不良的药物明
显增加溶解度； ✓ 在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶。
1.4 有机酸类
❖ 常用有枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸等。 ❖ 分子量较小，易溶于水而不溶于有机溶剂。 ❖ 多形成低共熔混合物。 ❖ 不适用于对酸敏感的药物。
（2）制备粉状溶液或溶剂沉积物 ➢ 粉状溶液是指一种微溶性药物在高沸点，无毒性，且能与
水相混溶的溶剂(如PEG400)中溶解后，粘附于象微粉硅 胶一类能提供很大表面积的惰性载体上，药物处于分子状 态的固体粉末。 ➢ 溶剂沉积技术是指将难溶性药物，在可溶性溶剂中，沉积 于惰性载体表面，以增大表面积，提高溶出速率的技术。
❖ 2. 溶剂法
➢ 亦称共沉淀法是指将药物与载体材料共同溶解于有机溶剂 中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，即可得 到药物与载体材料混合而成的共沉淀物，经干燥即得。
➢ 常用的有机溶剂有氯仿、无水乙醇、95%乙醇、丙酮等。 ➢ 可选用能溶于水或多种有机溶剂、熔点高、对热不稳定的
材料，如PVP类、半乳糖类、甘露醇类、胆酸类等。 ➢ 本法的优点为避免高热，适用于对热不稳定或挥发性药物。
图 X-射线衍射仪的基本结构示意图
纯DDB X-射线衍射图
10％DDB—90%尿素物理混合物(上)、10%DDB-90％ 尿素固体分散体(中)及尿素(下)X-射线衍射图
10％DDB-90％PVP物理混合物(上)、10％DDB-90％ PVP固体分散体(中)及PVP(下)X-射线衍射图
❖ 3. X射线衍射法
➢ X-射线衍射技术可以用于了解固体分散体的分散性质。 比较药物、载体、药物与载体机械混合物和固体分散体的 X-射线衍射图谱，可确切了解药物的结晶性质及结晶度 大小。物理混合物的衍射图谱是各组分衍射图谱的简单叠 加，衍射峰位置及强度无改变。药物在固体分散体中以无 定形状态存在，药物的结晶衍射峰消失。
❖ 4. 溶剂-喷雾（冷冻）干燥法
➢ 将药物与载体材料共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥， 除尽溶剂即得。
➢ 溶剂-喷雾干燥法可连续生产，溶剂常用C1~C4的低级醇或 其他混合物。
➢ 溶剂冷冻干燥法适用于易分解或氧化、对热不稳定的药物。
❖ 5. 研磨法
➢ 将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨 一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度， 或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体。
① 适用于剂量小的药物，即固体分散体中药物含量不应 太高，如占5%~20%。液态药物在固体分散体中所占比 例一般不宜超过10%，否则不易固化成坚脆物，难以 进一步粉碎。
② 固体分散体在贮存过程中会逐渐老化。老化与药物浓 度、贮存条件及载体材料的性质有关。
四、固体分散体的速释和缓释原理
❖ 1. 速释原理
❖ 2. 缓释原理
➢ 药物采用疏水或脂质类载体材料制成的固体分散体均 具有缓释作用。
➢ 缓释原理是载体材料形成网状骨架结构，药物以分子 或微晶状态分散于骨架内，药物的溶出必须首先通过 载体材料的网状骨架扩散，故释放缓慢。
五、固体分散体的物相鉴定
➢ 药物与载体材料制成的固体分散体，可选用下列方法进行物 相鉴定，对固体分散体中药物的分散状态进行鉴定，必要时 可同时采用几种方法。
❖ 能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放 和吸收、生物利用度高的固体分散体。
❖ 它们的化学结构不同，粘度有差异，释放速率也不相同。
3.2 聚丙烯酸树脂类
❖ 常用Eudragit L-100及 Eudragit S-100 ，分别相当于国产Ⅱ号 及Ⅲ号聚丙烯酸树脂，前者在pH6以上的介质中溶解，后者 在pH7以上的介质中溶解，有时两者联合使用，可制成缓释 速率较理想的固体分散体。
（3）制备固体分散体 ➢ 药物高度分散于载体中，形成一种以固体形式存在的分散系
统，利用不同性质的载体使药物在高度分散状态下，达到增 加难溶性药物的溶解度和溶解速率，从而提高药物的生物利 用度。 ➢ 难溶性药物通常是以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在 另一种水溶性、或难溶性、或肠溶性材料中呈固体分散体。 ➢ 固体分散体可看作是中间体，用以制备药物的速释或缓释制 剂，也可制备肠溶制剂。
❖ 2. 热分析法
➢ 差热分析法（differential thermal analysis ，DTA）是使试样 和参比物在程序升温或降温的相同环境中，测量两者的温度 差随温度（或时间）的变化关系。
➢ 差示扫描量热法（differential scanning calorimetery，DSC） 又称为差动分析，是使试样和参比物在程序升温或降温的相 同环境中，用补偿器测量使两者的温度差保持为零所必须的 热流量对温度（或时间）的依赖关系。
✓ 溶解度及溶出速率 ✓ 热分析法 ✓ X射线衍射法 ✓ 红外光谱法 ✓ 核磁共振谱法
❖ 1. 溶解度及溶出速率
➢ 将药物制成固体分散体后，其溶 解度和溶出速率有改变。例如： 当 双 炔 失 碳 酯 （ AD ） 与 PVP 的 重量比为1：3~1：6时，可加快 AD的溶出，但未形成共沉淀物； 而1：8时形成了共沉淀物，其20 分钟时的溶出度比原药约大38倍。布洛芬-PVP共沉淀物特性溶出速率
❖ 3. 溶剂-熔融法
➢ 药物用少量有机溶剂溶解后与熔化了的载体混合均匀， 蒸去有机溶剂，冷却固化而得。
➢ 本法可适用于液态药物，如鱼肝油、维生素A、D、E等。 但只适用于剂量小于50mg的药物。凡适用熔融法的载体 材料均可采用。
➢ 一般除去溶剂的受热时间短，产物稳定，质量好。但注 意选用毒性小的溶剂，与载体材料应易混合。通常药物 先溶于溶剂再与熔融载体材料混合，必须搅拌均匀，防 止固相析出。
❖ 3.固体分散体的特点
利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化，提高药物稳定性； 掩盖药物不良气味和刺激性； 使液体药物固体化； 大大加速药物的溶出，提高药物的生物利用度，使之成为一种速效、 高效的制剂； 采用难溶性载体，可以达到缓释作用； 采用肠溶性载体，可以控制药物仅在肠中释放； 缺点：老化现象（固体分散体在贮存过程中，出现硬度变大、析出结晶 或结晶粗化，从而降低药物生物利用度的现象）