CADASIL诊断治疗培训课件

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CADASIL诊断治疗
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诊断方法
Notch3基因 • Notch3基因
突变影响
– 血管平滑肌 细胞
– 血管内皮细 胞和周细胞
– 免疫细胞 – 肌纤维
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诊断方法
Notch3基因： 基因突变致病3种假说 • 信号转导通路异常; • 细胞外受体蛋白异常堆积; • 受体蛋白细胞内转运和成熟障碍；
发性腔隙性梗死。病理检查发现大脑深穿通动脉的管 壁增厚伴随玻璃样变、纤维化和内弹力板断裂,中层平 滑肌细胞变性。血管平滑肌细胞表面无GOM, 也无 Notch3基因突变。
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诊断方法
鉴别 诊断
遗传性疾病
2.隐性遗传性脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病 (Maeda综合征)
≥60岁：半数出现皮质下痴呆与假性球麻痹
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诊断方法
神经影像学 病理学 基因检测
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诊断方法
神经影像学：
• 多发腔隙性梗死及白质疏松是 CADASIL 患者影像学上最重要 的征象，而早期发现该征象最 敏感的诊断方法之一是MRI检 查。
• 较为确切的发病机理有待进一步研究
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诊断方法
Notch3基因： • 目前已发现超过160种基因突变，包括错
义点突变、框内缺失突变和剪切突变，其 中95%为错义点突变，突变位点绝大部分 位于2-24号外显子，尤其以4外显子多见， 其次为3、5、6、8、11、18号外显子。因 此在进行基因检查时，我们可以着重筛查 上述外显子以提高诊疗时效
下降及残疾程度有关；
Chrbriat 等通过MR灌注加权成像(PWI) 检测发现CADASIL患者异常白质内脑血 流量(CBF)、 脑血容量(CBV)明显低于正常人，相对于不伴有认知功能障碍的
CADASIL患者，CBF或CBV在痴呆患者中下降更为显著，故推测白质内低灌注
可能与临床症状的严重程度相关
• 研究报道:患者白质、丘脑、基底节病灶区经弥散张量成像(DTI )检测均可见 水扩散大幅度升高，由于DTI对脑白质超微结构改变非常敏感，上述变化被
• 认知功能障碍呈渐进性阶、梯样进 展，与年龄及皮质下缺血性卒中关 系密切，平均于40-70岁出现，35 岁以前可出现，50-60岁为高发时 段，据统计约有2/3 的患者在65岁 前罹患痴呆症，主要表现为血管性 痴呆或严重的认知功能减退
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临床表现
先兆偏头痛
20%-30%患者有先兆性偏头痛 发作（尤其高加索患者） 且多为最早症状， 平均发生在30岁以前
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临床表现
皮质下缺血事件
• 短暂性缺血发作与缺血性卒中是最 常见的临床表现，其发生率达60%85% ，大部分患者往往缺乏常见的 脑血管危险因素，平均发病年龄在 45 岁（20-70岁之间波）
• 卒中几乎都发生在皮质下，常反复 发作，缓慢进展，常常以小动脉病 变所致的腔隙性梗死为主。
双侧侧脑室周围脑白质脱髓 鞘改变
胼胝体膝部及体部偏前 散在分布多发性软化灶，
胼胝体变薄，压部脱髓 鞘改变
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诊断方法
神经影像学：
• 脑干白质亦可受累，约半数患 者T2加权相上有高信号，其中 桥脑（100%）更易受累，中脑 （68%）、延髓（35%）。
• 脑干的异常信号在临床上可以 完全无任何症状
• 皮层和小脑一般不受累
MRI所见损害的严重程度随年龄而增加，无性别差异
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诊断方法
• 神经影像学：
Peters等和Viswanathan等对CADASIL患者的MRI改变和临床表现的相关性进
行研究发现: 腔隙性梗死是一个独立的因素，其发生的部位与患者认知功能
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诊断方法
• 病理学：
小动脉微动脉病变是该病的主要致病机制， 病变主要累及进入深部脑白质的穿通动脉， 是一种非动脉粥样硬化，非淀粉样变性动 脉病。早期血管中层平滑肌细胞(VSMC) 缺失变性，非淀粉样蛋白沉积及血管中膜 纤维化是CADASIL血管的特征性改变.
神经影像学： • 此病的特征性改变
是颞极白质T2的异 常高信号。
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诊断方法
神经影像学： 动脉病变所致外
囊和胼胝体 发生缺血性 损害的概率 很少，而该 病累及上述 部位的发生 率较高，该 部位病变对 于CADASIL的 诊断具有较 高的敏感性 和特异性
双侧外囊显示长条状、片状 异常高信号影，
• 典型的偏头痛常伴有视觉和 感觉先兆，持续5-15分钟， 而后出现剧烈血管波动性头 痛，持续1-数小时后缓解，
• 然而其中约半数的偏头痛为非典型的，
常见于偏瘫型偏头痛、基底动脉型偏头痛、 先兆发作不伴头痛，甚至出现假性脑膜炎、 发热、意识障碍及昏迷等。
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临床表现
• MRI的改变往往先于该病临床 症状出现前10-15年，在20岁就 可检测出来，常常在30-40岁完 成；表现为对称性的弥漫性大 脑半球皮质下长T1 长T2 信号， 以侧脑室旁白质及半卵圆中心 为主，早期为散在的斑片状大 小不等，晚期可以融合成片状，
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诊断方法
（临床表现为纯运动、感觉性卒中、感觉运 动性卒中、共济失调性轻偏瘫、伴或不伴有 构音障碍；可造成行动困难、言语障碍、精 神异常、二便失禁、智能障碍等）
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临床表现
认知功能下降或痴呆
CADASIL患者第二常见症状； • 早期常表现为执行功能减退及处理
速度降低，可通过威斯康星卡片分 类测验(WCST ) 和连线测验(TMT ) 早期诊断
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诊断方法
鉴别 诊断
遗传性疾病 3.遗传性内皮细胞病伴随视网膜病、肾病和卒中
• 是一组累及全身血管的显性遗传性血管病, 致病基 因位于3p21.1-p21.3。中年以后发病,出现反复的 脑卒中样发作、痴呆和不同程度的精神症状,但伴 随进行性视力下降、肾功能不全或蛋白尿为其特 点。偏头痛更常见,眼底动脉出现迂曲、渗出和微 动脉瘤形成,与CADASIL的单纯眼底动脉狭窄不同。 头颅MRI出现脑白质和皮层的灶性或弥漫性损害 以及占位样改变, 病灶有强化。病理改变特点是毛 细血管基底膜多层样肥厚,血管平滑肌细胞表面无 GOM。
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临床表现
该病的发展是一个连续的过程，进展过程与年龄见上图
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临床表现
总的来看，本病的三个自然病程
20-40岁：频发的偏头痛样发作及明确的白质影像学 病灶
40-60岁：卒中样发作，明确的神经功能障碍，底节 区腔隙性梗死及半球融合成片的联合病灶
精神症状
• 约有20%-40% 的患者存在 情感障碍，最常表现为抑 郁发作，有时候又表现为 躁狂，易误诊为双相情感 障碍；
• 特殊部位的缺血性卒中如 基底节区、前额白质区梗 死可能促使精神症状的出 现；
• 不同家系中精神症状的表现形式各异， 同一家系中其严重程度也各不相同，如 恐慌焦虑妄想淡漠适应障碍及精神分裂 症等
• 眼底检查： 可以直接观 察到弥漫性 视网膜动脉 狭窄
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诊断方法
• 病理学：
神经病理改变为 侧脑室周围基底 节丘脑和脑干的 多个深部位腔隙 性梗死及广泛弥 漫性白质髓鞘脱 失，病灶常对称 分布 。
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诊断方法
• 病理学：
进行了相关研究，指出两者的相关性为 100%。
• 皮肤活检在电镜中发现GOM敏感性较低 （应与基因检查相结合）。
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诊断方法
Notch3基因：
• CADASIL是位于19号染色体上Notch3基因突变所
致的显性遗传性脑小血管疾病，目前认为该病的 核心发病机制是与Notch3基因突变相关的血管平 滑肌细胞退行性病变。
目的：增加对CADASIL病的认识 以利于降低误诊率
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疾病概况
脑小血管病（病因）： 脂质透明样变性 小动脉硬化 动脉粥样硬化 脑淀粉样血管病 伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显
性遗传性脑动脉病（CADASIL） 血管炎 等
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认为是髓鞘脱失及轴索损伤引起的细胞外间隙扩大所致，并与认知及运动
障碍有关，通过 DTI直方图分析可有效预测疾病的进展 • Kim等对27例存在基因突变的CADASIL患者MRI研究发现，约有1/3患者存在
位于基底节区和丘脑的微出血，梯度回波像可较好显示。
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诊断方法
• 发病年龄比CADASIL略早, 多在25~ 30岁发病, 具有 常染色体隐性遗传特点,家族中有近亲结婚史,患者 多有秃头和腰痛症状,出现进行性智能障碍、锥体 束征及假性延髓麻痹。MRI检查可以发现脑白质多 灶性或融合性病灶。病理检查发现严重的动脉硬化,
血管内膜纤维增生、中层玻璃样变、内弹力板分裂 和肥厚,导致管腔向心性狭窄。血管平滑肌细胞表 面无GOM。
• 平滑肌细胞的损害导致其分泌的内皮细胞生长因 子减少而引起血管内皮细胞破坏，引起脑血管自 我调节功能障碍和血脑屏障的破坏，最终导致低 灌注腔隙性脑梗死白质缺血性脱髓鞘的发生
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诊断方法
Notch3基因:
Notch3基因位于19P13.1-13.2，由33个外显 子组成，编码2321个氨基酸，只在血管平 滑肌细胞表达跨膜受体，该受体兼有信号 转导功能。
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诊断方法
诊 疗 流 程
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诊断标准
诊断方法
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诊断方法
鉴别 诊断
遗传性疾病 1.常染色体显性遗传的家族性皮层下血管性脑病
这是一组原因不清楚的遗传性脑小血管病, 其发病年龄、 临床表现、MRI改变与CADASIL类似, 临床表现包括步态 异常、构音障碍、感觉运动缺陷及进行性痴呆。MRI显 示脑白质大片多发低密度灶,脑干、基底节和脑白质多
19号染色体，与Notch3基因突变有关 。1993年Bousser等正式命名CADASIL 。2000年，谢淑萍等率先发现我国一家系中4例 。迄今为止，全世界共报道有500多个家系
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临床表现
成年发病，临床症状通常发生于中年期（30-50岁） 平均发病年龄45岁，平均死亡年龄65岁
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疾病概况
。一种全身性小动脉病 。已经明确的单基因遗传的脑血管病 。家族性卒中和血管性痴呆的原因之一 。80%以上患者无高血压、糖尿病、高血脂等脑血
管病高危因素 。1955年Van Bogaertin首次报道先后发病的两姐妹“快速
进展的类BingsWanger样病” 。1977年由Sourander等在瑞士发现类似病例 。1993年Tournier-Lasserve等将此病基因定位在
• 核心症状主要有4 个: 皮质下缺血事件（TIA与反复缺血性卒中） 认知功能下降或痴呆 先兆型偏头痛 精神症状( 情感障碍)
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临床表现
• 其他临床表现 据统计约有6%-7%的患者可有癫痫发作，也
有：耳聋、颅神经麻痹、 颅内出血、分水岭梗 死、帕金森综合征、类原发性中枢神经系统脉 管炎、可逆性昏迷、意识障碍、脊髓损害等病 例报道
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诊断方法
病理学： • 目前公认的诊断 CADASIL疾病的金标准:
小动脉平滑肌细胞表面发现嗜锇性颗粒状 致密沉积物(GOM) 及Notch3基因检查发现 突变
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诊断方法
• 病理学：
Tikka等对131例CADASIL患者的皮肤活检电 镜下GOM沉积与Notch3基因突变的一致性
光镜下可见: 颅内受累部位的小 动脉内膜下纤维增生和透明样 变性，内膜纤维素样坏死，炎 性细胞浸润和血管壁间水肿;
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诊断方法
病理学：
• 电镜下超微结构显示: 小 动脉内膜基底层正常， 中层明显增厚肿胀变性， 形态不规则，沉积物中 含胶原及弹性碎片，可 见电子致密嗜饿颗粒物 质(GOM) 沉积于血管平 滑肌细胞(VSMC)表面褶 皱内，该颗粒除出现在 颅内血管，还可以在皮 肤、周围神经、肌肉活 检组织中发现.