非典型抗精神病药研究进展

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・综述・讲座・非典型抗精神病药研究进展
张 瑾
【摘要】 非典型抗精神病药在临床上应用越来越广,方建忠等研究对照比较非典型抗精神病药利
培酮、奥氮平和奎硫平合并氟西汀治疗难治性抑郁症,发现三组均取得了较好的疗效,治疗8周后利培
酮组、奥氮平组和奎硫平组的显效率分别为44%、88%、76%,奥氮平组和奎硫平组的疗效要好于利培
酮组。

碳酸锂合并非典型抗精神病药物治疗双相情感障碍躁狂发作的疗效和合并典型抗精神病药疗效
相当,急性期治疗其有效率为82.3%,与合并典型抗精神病药的有效率(83.7%)相近,1年的有效率为
96.1%,另外在治疗少儿双相情感障碍等方面均有较好疗效,患者的躁狂、抑郁症症状和攻击行为明显
减少,且不良反应少,服药依从性好。

非典型抗精神病药物主要不良反应为体重增加,氯氮平>奥氮
平>奎硫平>佐替平>利培酮>齐哌西酮,利培酮致儿童的体重增加的作用较成人明显。

【关键词】 非典型抗精神病药 研究进展
非典型抗精神病药物(Atypical antip sychotics,A PS)具有作用谱广,锥体外系副作用小,安全性好等优点,但近年来非典型A PS致体重增加的不良反应也日益受到人们关注。

现将非典型A PS的临床应用及主要不良反应综述如下。

1 临床应用
1.1 合并氟西汀治疗不伴精神病性症状的难治性抑郁症 方建忠等对75名患者进行研究,患者分别服用利培酮、奥氮平及奎硫平,均合并使用氟西汀治疗8周,利培酮组痊愈4例,显著进步7例,进步12例,显效率44%;奥氮平组分别为12、10、2,显效率88%;奎硫平组分别为12、7、5,显效率76%。

奥氮平组和奎硫平组间差异无显著性,但均显著好于利培酮组。

三组在治疗8周后汉密尔顿抑郁量表17项(HAMD-17)评分均较治疗前有显著降低;奥氮平组在治疗1周后较治疗前有显著改善,奎硫平组在治疗2周后有显著改善,而利培酮组则在治疗4周后有显著改善;奥氮平组和奎硫平组间差异无显著性。

三组均仅有少数患者出现轻微的血象、肝功能和心电图异常,三组间差异无显著性。

奎硫平组副作用症状量表(TESS)总分显著较少,利培酮组锥体外系反应量表(RSESE)总分显著较高;奥氮平组的体质量增分率显著较高,体质量增加值>6kg有2例,分别增加7.4kg和10kg[1]。

最初以非典型抗精神病药治疗抑郁症时,多为治疗伴精神病性症状的抑郁症患者,疗效均较理想,且不良反应相对少[2]。

近年来人们以非典型抗精神病药作为加强手段,治疗不伴精神病性症状的难治性抑郁症患者,发现疗效明显而快速。

方建忠等研究对照比较非典型抗精神病药利培酮、奥氮平和奎硫平合并氟西汀治疗难治性抑郁症,发现三组均取得了较好的疗效,治疗8周后利培酮组、奥氮平组和奎硫平组的显效率分别为44%、88%、76%,奥氮平组和奎硫平组的疗效要好于利培酮组。

这可能与非典型抗精神病药能阻断中枢5-H T2A/2c受体而提高SSRIs药的疗效有关。

也可能与SS2 RIs联合不同的抗精神病药对神经递质释放的不同影响有关。

已有动物实验发现,利培酮与氟西汀联用仅对多巴胺(DA)的释放有协同作用,不影响去甲肾上腺素(N E)的水平。

作者单位:天津市公安局安康医院
邮 编 300240 收稿日期 2010-01-07奥氮平与氟西汀联用对DA和N E的释放均有增加。

在显效时间上,奥氮平组在治疗1周后即有明显改善,奎硫平组在2周后有明显改善,而利培酮组则在治疗的4周后有显著改善。

这可能与奥氮平和奎硫平的多受体拮抗作用有关,也可能与他们对睡眠结构的改善有关。

三组均仅有少数患者出现轻微的血象异常、肝功能异常和心电图异常,3组的不良反应均较轻,奎硫平组的不良反应相对最小,与奎硫平对5-H T2受体的结合率大于D2受体,对突触后膜D2受体亲和力低且快速解离,又没有对M胆碱能受体具有亲和力等药理特点有关。

1.2 合并碳酸锂治疗双相障碍躁狂发作 在双相障碍躁狂发作的药物治疗中,典型抗精神病药的使用已逐渐减少。

随着非典型抗精神病药物临床应用的增多,人们对其适应症的认识也逐渐增加,其中在双相障碍中的应用就是继精神分裂症之后的另外一个主要适应症。

一些临床研究资料表明,躁狂症患者对利培酮(<6mg/d)联合情感稳定剂治疗具有良好的耐受性和治疗反应[4-6]。

陆峥等对94人进行研究,研究的典型组和非典型组分别给予碳酸锂合并典型(包括氯丙嗪、氟哌啶醇、舒必利)或非典型(包括氯氮平、利培酮、奎硫平、奥氮平、阿利哌唑)抗精神病药物治疗。

结果表明,碳酸锂合并非典型抗精神病药物治疗双相情感障碍躁狂发作的疗效和合并典型抗精神病药疗效相当,急性期治疗其有效率为8
2.3%,与合并典型抗精神病药的有效率(8
3.7%)相近,1年的有效率为96.1%,也与合并典型抗精神病药相近。

根据Bech-Rafaelsen躁狂量表(BRMS)的减分情况,合并非典型抗精神病药与典型抗精神病药对控制躁狂症状,起效同样快,在治疗第1月末BRMS总分与其基线比较差异均有显著性,从临床总体印象量表(CGIS)改善情况看,典型抗精神病药起效稍快于非典型抗精神病药,治疗1月末时,典型组CGIS评分低于非典型组,第2月末起两组疾病严重程度相似,这可能是由于典型抗精神病药具有较强的镇静作用。

国外报道锥体外系副反应的发生率非典型抗精神病药物显著低于典型抗精神病药物,本研究中非典型组出现的不良反应症状与典型组没有差异,这可能是由于在急性躁狂发作得到缓解控制以后,维持期治疗时使用典型和非典型抗精神病药的剂量都较小之故[3]。

研究结果表明,情感稳定剂合并利培酮对躁狂症的总体有效率与情感稳定剂联合氯氮平的总体疗效基本相当,但合用利培酮治疗具有显而易见的优点,即更高的依从性,更优的

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卫生经济效益以及更轻的副作用。

此研究结果亦显示,非典型组患者在治疗第6和8个月末时的药物依从性明显好于典型组,患者更倾向于接受非典型抗精神病药的治疗,其依从性优于典型抗精神病药。

在社会功能改善方面非典型抗精神病药也略优于典型抗精神病药[13]。

1.3 治疗少儿双相情感障碍[7]
1.3.1 利培酮 Schreier对低一中等剂量的利培酮开放性治疗试验进行了评估:11例患儿,年龄5~16岁,诊断为AD HD(注意缺陷/多动障碍)、双相障碍伴有攻击行为。

8例患儿对以前心境稳定剂的疗效差,在使用利培酮治疗数天内出现较好的疗效。

最常见的不良反应为体重增加和镇静。

Frazier等对利培酮治疗28例双相障碍躁狂症的年轻患者(平均年龄10.4岁)的资料进行回顾性复习,利培酮平均治疗6个月以上,平均剂量为1.7mg/d。

经利培酮治疗后,根据CGI-I(临床总体印象病情改善量表)的“大多数改善”或“非常多的改善”的定义,23例患者的躁狂和攻击症状以及2例患的AD HD症状均明显减少。

1.3.2 奥氮平 Frazier等对23例5~14(平均10.3)岁,诊断为双向障碍躁狂、轻躁狂或混合性双相障碍的患者进行了奥氮平开放治疗试验。

患者平均病程为4.4年,并有较高的共病率。

除1例外,22例均对以往使用兴奋剂、心境稳定剂、选择性5-H T再摄取抑制剂(SSRIs)、抗抑郁药和抗精神病药物治疗无效。

采用奥氮平治疗,起始剂量为
2.5mg/d,在研究8周末增加到平均9.6mg/d。

结果发现患者的躁狂、抑郁症状和攻击行为明显减少,根据以下量表减分得到证实: YMRS(Y oung躁狂评定量表)减分62%;GGI-I减分37%~40%;CDRS(儿童抑郁评定量表)减分32%;BPRS(简明精神病评定量表)总分减分62%;BPRS阳性分减少90%。

患者对治疗的耐受性和依从性均较好。

EPS(锥体外系症状)平均分无明显变化,尽管有2例出现静坐不能。

奥氮平治疗中最常见的不良反应包括:食欲增加、嗜睡、腹痛、催乳素轻微升高以及体重增加(平均增加5kg,有统计学意义)。

Chang等报告了奥氮平治疗3例青春期双相障碍急性躁狂患者。

奥氮平加一种心境稳定剂(锂盐或丙戊酸钠)产生戏剧性临床改善,虽然患者出现镇静和体重增加,镇静有利于改善患者的睡眠,缓解躁狂症状,体重增加的部分原因可能是由于合并心境稳定剂。

1.3.3 奎硫平 Delbello等对30例急性双相障碍的少年患者进行了双盲研究,评估奎硫平加丙戊酸钠的效果。

患者在接受丙戊酸钠治疗时,随机分为联合奎硫平组(剂量调整到450mg/d)或安慰剂组治疗6周。

采用YMRS评定疗效,结果联合奎硫平与丙戊酸钠的疗效显著优于单用丙戊酸钠,耐受性较好,两组之间的安全性评估无显著差异,但联用奎硫平组的镇静副反应率明显较高。

Shaller报告1例9岁严重躁狂发作的女孩使用奎硫平(剂量到450mg/d)获得成功治疗。

另外,Catapano-Friedman报告1例17岁男孩患双相障碍,并有6年的物质依赖、抑郁、攻击和精神病史,在以往所有药物(包括锂盐、利培酮、丙戊酸钠、奥氮平和氟西汀)治疗失败后,使用奎硫平治疗能有效地控制患者的躁狂发作、听幻觉和睡眠。

奎硫平用到600mg/d时,患者的睡眠障碍得到纠正,且幻听消失,在以后1年中未出现精神病、躁狂或行为障碍复发。

2 不良反应
2.1 对体重的影响 文献中有关非典型抗精神病药物(A2typical antipsychotics,APS)致体重增加的报道,氯氮平居首位,奥氮平次之。

据荟萃分析显示非典型APS治疗10周后,氯氮平引起患者体重增加最多为5.56kg(4.34~7.0kg),奥氮平4.17kg(
3.70~
4.64kg),奎硫平2.49kg(1.51~3.47kg),利培酮1.67kg(1.38~1.96kg),齐哌西酮0.28kg (0.27~0.83kg)。

Liber-mall等将奥氮平和氟哌啶醇进行为期12周的随机双盲对照研究,发现奥氮平组61.5%患者体重增加,体重指数(BMI)平均增加2.39;均较氟哌啶醇组22.7%患者体重增加的BMI平均增加0.88显著为多。

非典型APS致体重增加的发生率的高低排序依次为:氯氮平>奥氮平>奎硫平>佐替平>利培酮>齐哌西酮;Correll等报道服用非典型APS的儿童和青少年患者体重增加的排序为:氯氮平=奥氮平>>利培酮≥奎硫平>齐哌西酮≥阿立哌唑,利培酮致儿童的体重增加的作用较成人明显[8,16]。

非典型A PS影响体重的机制:1)非典型A PS多为5-
H T2C/2A受体拮抗剂和5-H T1A受体激动剂,5-H T被称为饱觉因子,激活5-H T2C受体则减少摄食,5-H T2C拮抗剂则增加摄食;激活5-H T2A受体引起厌食,5-H T1A受体为5-
H T神经元的自身抑制性受体,5-H T1A激动剂则使突触间5-H T减少,引起摄食增加;易导致肥胖。

2)高催乳素血症能增加雌激素与雄激素的比值,激动进食中枢,增加进食与体重。

A PS阻断D2受体引起催乳素脱抑制性升高,导致高催乳素血症。

3)长期的高瘦素血症则会引起瘦素抵抗,从而削弱瘦素对体脂的调节作用和对胰岛素分泌的抑制作用,引起高胰岛素血症或胰岛素抵抗,反过来,胰岛素又可刺激脂肪细胞分泌瘦素。

服用氯氮平2周后患者瘦素水平升高[14-15]。

4)糖脂代谢紊乱,多项研究表明,非典型抗精神病药物治疗的患者甘油三酯升高及脂联素下降。

提示药物可能对脂肪细胞有作用[9-10]。

2.2 其他不良反应 非典型A PS所致锥外系反应(EPS)总体发生率8%,常见症状为静坐不能、震颤、肌张力增高,发生时间大多在治疗2周内。

静坐不能、震颤、肌张力增高的总体发生率分别为6.03%、7.61%、7.25%,流涎发生率
3.92%,没有迟发性运动障碍(TD)的报告。

另外还有肝功能异常,升高血糖[12],使白细胞升高或降低,心电图异常主要表现为T 波改变、ST段改变、心律不齐、传导阻滞和窦性心动过缓等[11]。

参 考 文 献
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齐齐哈尔医学院学报2010年第31卷第2期
低分子肝素皮下注射方法研究新进展
张静华 杨永丽 胡家丽
【摘要】 综合近年来学者的研究成果,介绍了低分子肝素皮下注射研究新进展。

从注射部位、注射方法、按压方法、压迫的时间及力度等方面进行阐述。

【关键词】 低分子肝素 皮下注射 研究
低分子肝素是近年在临床广泛应用的抗血栓药物,其生物利用度高,半衰期长,疗效显著,无需实验室监测,出血及血小板减少等并发症低,是临床治疗冠心病,预防心肌梗死的有效方法。

但注射部位皮下出血仍是该药常见的不良反应。

为了减少注射后皮下出血的发生,近年来很多学者进行了大量的探讨和研究现综述如下。

1 注射部位
传统的皮下注射部位有上臂三角肌外缘、前臂外侧、大腿外侧、后背[1],由于这些部位皮下组织菲薄,针头易刺入肌肉层,引起皮下出血,且这些部位注射范围小,同一部位长期注射可出现局部组织血液循环障碍,硬结形成,影响药物的吸收。

腹部由于皮下脂肪多,毛细血管相对较少,皮下注射面积大,温度恒定,药物吸收快,不受运动的影响,故作为皮下注射L MW H的首选部位[2]。

姜玲君[3]提出在腹部脐上下5~10cm范围内(除外脐周1cm)注射L MW H,有利于皮下疏松组织对药物的渗透和吸收,从而减少皮下出血的发生。

而宋小波[4]总结临床经验得出,理想的注射部位是仰卧位脐上下5~7cm中心线两侧腹壁的皮下组织,此处的脂肪层比较松弛,易于捏起。

闫逸生等[5]还主张仅行左下腹皮下注射,考虑腹腔脏器解剖位置的关系,左下腹较右下腹不易伤及脏器,相对较安全。

开月梅等[6]研究了一种独特的皮下注射方法:以病人脐部为中心,作“十”字线将腹部分成4个象限,每个象限顺时针方向上下错开标上A、B、C、D4个不同部位,注射时从病人的腹壁从左向右、自上而下4个象限顺时针轮换注射,可有效减少皮下出血的发生。

2 注射方法
2.1 排气方法 传统注射应排气后注射,由于低分子肝素注射剂量极小,按常规方法排气,总会有0.08ml左右的药物残留在注射器中导致药物剂量不足,药物残留问题突出,如果药物不能充分利用,则达不到满意的临床抗凝效果;同时低分子
作者单位:昆明医学院第一附属医院心内科
邮 编 650031 收稿日期 2009-10-14肝素有抗凝作用,排气后针尖上附着的药液,注射时带入穿刺点,则穿刺处血管渗血,拔针时,针头内仍充满药液,药液溢出渗漏于皮下组织,引起皮下出血。

临床上使用的低分子肝素多为预灌针剂,注射时不必排气,针筒内有0.1ml的空气,注射时将针头朝下,空气弹至药液上方即可,此时针筒内的空气正好将药液全部注入,保证了剂量的准确,又避免了针尖上药液对局部的刺激,可减少局部淤血[7]。

非预灌针剂,李萍等[8]在临床工作中发现抽净药液并排尽空气后,抽0.1ml空气至针管内,注射时先将0.1ml的空气排至上部(针尖朝下),推注药液,注射完毕空气进入针头腔内,该方法在封堵药液外流的同时保证了药物的充分利用。

肖春芳等[9]通过组间对照试验证实,排尽空气后应换针头或用无菌棉球将药液净,这样会减少外渗的药液对皮肤针眼处血管的刺激。

然而在用棉球擦净针头上附着药液的同时,可能使针头附着其他微粒,给组织带来不必要的污染和损伤。

2.2 进针前按摩 李成剑等[10]研究发现,注射前按摩局部皮肤2min,再行皮下注射,能明显降低皮下出血的发生率。

注射前按摩局部皮肤,能使皮下毛细血管扩张,促使局部血液循环,利于药液吸收,并能使局部药液浓度降低,因而明显降低皮下出血的发生率。

2.3 进针方法
2.3.1 垂直皱褶法 传统的进针角度是针头与皮肤呈30~40°,且进针时用左手拇指和食指绷紧皮肤。

传统皮下注射方法斜刺时,涉及的部位较多,针头不慎刺入血管,将会增加皮下出血的发生率,垂直皱褶法,注射时将局部皮肤捏起并使之形成一皱褶,针头垂直刺入,回抽无回血,注入药物,并在注射全过程保持皮肤皱褶[3]。

此法将局部皮肤捏起使捏起部位皮下间隙拉大,便于药物扩散,同时捏起的部位与肌肉层隔开,防止针头刺入肌肉层的毛细血管,有效地防止了皮下出血的发生。

2.3.2 垂直回抽法 有学者进行了相关的临床试验,得出了注射前不排气,垂直进针,推药前后回抽针栓可以减少皮下出血的发生[11]。

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