闪光放射治疗(Flash-RT)技术的研究进展

专栏——闪光放射治疗(Flash-RT)未来放射治疗新利器
编者按：肿瘤治疗领域追求的终极目标是最大程度控制病变、同时减少正常组织损伤。

闪光放射治疗(Flash radiotherapy，Flash-RT)是一种以超高剂量率照射(＞40 Gy/s)为主要特征的放射治疗新技术，在控制肿瘤的同时保护周围正常组织，因此被称为精准医学时代肿瘤治疗最有可能取得突破的技术之一。

Flash-RT并非新概念，但其对设备性能要求极高，在相当长的时间内只能是一种难以实践的“梦想”。

随着近年科技发展，尤其是高性能加速器的进步，Flash-RT已经接近临床实用的阶段，但对于这种具有巨大潜力和应用前景的放射治疗技术，目前了解的仍然不足。

为此，本专栏分别从装置设备、临床应用、机制与限制因素等方面介绍目前Flash-RT相关领域的现状与进展，为更多学者了解、关注和研究Flash-RT提供参考，希望以本专栏为起点，推动Flash-RT相关设备技术、生物基础和临床应用的研究，为肿瘤治疗领域增添新的利器，更好服务社会造福人类。

栏目主编：曲宝林
医学博士，主任医师、教授，博士生导师。

军队临床重点专科(放射治疗专业)和联勤保障部队医学重点学科(放射治疗专业)负责人。

中华医学会放射肿瘤治疗学分会常委兼副秘书长、中国研究型医院学会肿瘤放射生物与多模态诊疗专业委员会主任委员等。

主持国家“十四五”“十三五”重点研发计划、科技部重大专项等多项课题。

发表SCI 论文50余篇，主编、参编专著10余部；获北京市科技进步一等奖、中华医学科技奖等奖项。

主要从事肿瘤放射治疗工作；提出基于国产创新医疗设备临床应用解决方案，助力我国国产医疗设备的进步与发展。

栏目主编：石金水
研究员，博士生导师，享受政府特殊津贴。

兼任中国核学会常务理事，中国核学会脉冲功率技术及其应用分会理事长，中国辐射防护学会加速器辐射防护分会副理事长，中国医学装备协会理事、四川省电子学会副理事长。

公开发表论文100余篇；曾获国家科技进步奖一等奖2项，部委级科技进步一等奖2项、二等奖7项。

主要从事加速器研制、闪光X
射线照相等研究工作。

Advance on research of Flash-RT technology/Dai Xiangkun, Wu Shaojuan, Wang Jinyuan, Yu Wei, Du Lehui, Y an Changxin, Zhang Shilei, Ma Na, Lei Xiao, Qu Baolin
Department of Radiotherapy, The First Medical Center, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China.Corresponding author: [Abstract] At present, precise radiotherapy has been widely used through the development with many years, but the existing technique still is limited by the limitation of tolerance dose of normal tissues, which cannot achieve the optimal
[摘要] 经过多年发展，精准放射治疗技术已广泛应用，但现有技术仍受限于正常组织耐受剂量的限制，无法实现肿瘤治疗的最佳目标。

闪光放射治疗(Flash-RT)是一种以超高剂量率射束(UHDR)进行照射的放射治疗技术，能够在显著降低正常组织辐射损伤的同时，最大限度地治疗肿瘤。

但直到目前，Flash-RT的生物学机制、关键物理参数及触发机制等尚不明确，其原理及临床转化应用仍处于研究阶段。

本综述通过归纳Flash-RT相关研究，阐明Flash-RT研究的技术进展及临床转化应用。

[关键词] 放射治疗；超高剂量率；闪光放射治疗(Flash-RT)基金项目：科研课题(ALB23J008)
引用本文：戴相昆,吴韶鹃,王金媛,等.闪光放射治疗(Flash-RT)技术的研究进展[J].中国医学装备,2024,21(1):2-8.DOI:10.3969/j.issn.1672-8270.2024.01.001
戴相昆 吴韶鹃 王金媛 俞 伟 杜乐辉 阎长鑫 张石磊 马 娜 雷 霄 曲宝林
解放军总医院第一医学中心放射治疗科 北京 100853
通信作者：曲宝林，Email ：；雷霄，Email ：DOI: 10.3969/j.issn.1672-8270.2024.01.001中图分类号：R815 文献标识码：A
闪光放射治疗(Flash-RT)技术的研究进展
放射治疗是肿瘤治疗的重要手段之一[1]。

放射治疗的理想目标是给予肿瘤最大的致死照射剂量，同时能够最大限度的保护正常组织[2-3]。

目前，调强放射治疗等各种精确放射治疗技术已广泛应用于临床，但是肿瘤照射剂量仍受到正常组织耐受剂量的限制[4-8]。

早在20世纪60年代，闪光(Flash)效应就在实验中被发现[9-12]。

2014年来自法国的一项研究[13]表明，应用超高剂量率照射(ultra-high dose rate，UHDR)的放射治疗方式，在保证肿瘤治疗疗效的同时可减少对正常组织的损伤。

这种利用UHDR实现更好正常组织保护和等效肿瘤抑制的现象被称为Flash效应，具有活体条件下UHDR照射后正常组织损伤减小且肿瘤控制率维持不变的差异化响应的特征。

UHDR是触发Flash效应的关键物理学参数之一，通常认为剂量率应高于40、50Gy/s[14-16]，这一阈值随着研究的进展仍可能发生变化。

近年来，Flash效应尤其在肿瘤放射治疗中的应用潜力得到广泛关注。

针对闪光放射治疗(flash radiotherapy，Flash-RT)的生物学机制、物理学特性及其临床转化应用成为研究重点。

Flash-RT 与常规剂量率放射治疗(conventional dose-rate radiotherapy，Conv-RT)相比，其降低正常组织损伤的潜在优势，有可能实现肿瘤放射治疗的突破。

Flash-RT和Conv-RT在治疗设备、剂量率、照射时间、正常组织损伤程度、生物学机制以及主要影响因素方面都有较大差异。

但目前针对Flash-RT的诸多研究仍处于初步阶段，其放射生物学机制复杂，许多假说需要去证明；如产生Flash效应的剂量率阈值、正常器官的耐受剂量阈值得研究；Flash放疗装备的各种参数要求还需深入研究。

1 Flash-RT的生物学机制研究
Flash效应的生物学机制非常复杂，目前提出了数种假说用于解释Flash效应但是并不完善，包括细胞乏氧、免疫调节和活性氧自由基等[17-19]。

1.1 氧耗竭假说
目前，快速氧耗竭假说被认为是解释Flash效应的重要机制之一。

20世纪60年代，吴迅等[19]研究发现，高剂量率射线照射细胞时，细胞的辐射敏感性随着辐射剂量的增加而下降，当辐射剂量达到剂量阈值时，细胞的辐射敏感性趋近于无氧环境，且剂量阈值受氧张力的影响显著。

Flash照射会导致组织瞬时缺氧，且由于肿瘤和正常组织之间的氧张力差，正常组织出现短暂的辐射抗性从而能够优先得到保护[20-21]。

1972年一项关于氧作用的研究[22]表明，不同浓度的氧会导致辐射敏感性差异。

1982年，英国曼斯特的一项研究[23]表明UHDR下存在氧耗竭的特征。

UHDR在极短时间内消耗正常组织内的氧气，并且Flash-RT治疗的脉冲间隔时间很短，正常组织无法通过氧弥散实现再氧合，此时正常组织像乏氧组织一样出现辐射抵抗。

2014年，法国居里研究所开展的小鼠动物实验研究[13]表明，超高剂量率Flash增加小鼠正常组织和肿瘤之间的差异响应，实验采用4.5MeV 电子束，吸收剂量率≥40Gy/s，单次照射。

与常规剂量率的放疗相同，Flash可以有效控制肿瘤进展，25Gy组肿瘤细胞在40d后停止生长，在辐照区没有任何皮肤损伤，可显著降低肺部的纤维化。

与正常组织相比，肿瘤组织属于乏氧组织，Flash-RT照射之后肿瘤组织同样会产生氧耗竭效应，肿瘤组织也会出现短暂地辐射抗性，耗氧假说似乎并不能完全解释Flash-RT对于肿瘤组织的治疗效果，仍有待于进一步研究。

1.2 免疫调节作用
免疫调节也被认为可能是Flash效应的潜在生物机制之一[17-19]。

与单次照射相比，常规分割放疗因其持续照射时间长会导致循环系统和淋巴细胞受照射比例更高。

血液循环中染色体畸变的诱导取决于受照射的总量。

而Flash-RT照射时间更短，循环时间更短可能导致受照的淋巴细胞较少，可能减少了染色体畸变。

Girdhani等[24]通过一项小鼠研究发现，Flash-RT与传统剂量率放射治疗相比，小鼠全基因组微阵列分析结果显示诱导T淋巴细胞凋亡的细胞因子在治疗后降低，小鼠免疫系统受到广泛抑制。

Rama等[25]
goal of treating tumor. Flash radiotherapy (Flash-RT) is one kind of radiotherapy technique that uses the beam with ultra-high dose rate (UHDR) to conduct irradiation, which can furthest treat tumors while significantly reduce radiation injury of normal tissues. But until now, the biological mechanism, key physical parameters and triggering mechanism of Flash-RT are still unclear, and its principle and clinical translational application are still in the stage of research. This review clarified the technological advance and clinical translational application of Flash-RT research through summarized the relevant research of Flash-RT.
[Key words] Radiotherapy; Ultra-high dose rate; Flash radiotherapy (Flash-RT)
Fund program: Research project (ALB23J008)
的研究也证实了这一结果。

Flash-RT虽然照射时间更短，但同时淋巴细胞会接受更高的照射剂量，这一点同样无法解释。

Venkatesulu等[26]对于小鼠心脏和脾脏的研究发现，采用35Gy/s的Flash-RT无法对小鼠心脏和脾脏的免疫细胞形成有效保护。

分析其原因可能是35Gy/s的剂量率与目前通常认为的应高于40Gy/s相比略低可能无法触发Flash效应外，还可能与肿瘤微环境中的T 细胞比淋巴组织T细胞耐辐射性相关。

Kim等[27]研究发现，Flash-RT可以导致肿瘤微环境发生改变，激活肌球蛋白轻链(myosin light chain，MLC)从而抑制肿瘤，提出免疫检查点抑制剂可能提高Flash效应触发率的假设；但是，Kim等[27]在此项研究中发现，Flash-RT会产生更多的活性氧，该结果与Montay-Gruel等[28]的实验结果相反。

因此，目前免疫调节作用与Flash效应的相关性研究结果尚无法构成明确的直接证据，对于Flash照射后是否会由于免疫调节而触发导致Flash效应尚不明确，仍需要进一步研究。

1.3 活性氧自由基
活性氧(reactive oxygen species，ROS)也能造成DNA损伤[29-31]，ROS自由基可以进攻碱基双键，导致开环反应等，还可以破坏磷酸核糖架，造成单链断裂，这与电离辐射相类似。

Flash-RT产生的部分自由基相互反应，生成次级自由基，或者生成稳定的分子而终止，部分自由基与氧反应生成活性氧，未终止的自由基和ROS会与DNA等生物靶发生反应，造成细胞损伤[19,32-34]。

相比于肿瘤组织细胞，正常组织细胞可以通过更强的抗氧化酶和活性金属粒子水平调节能力，更加快速有效地消除ROS，降低细胞毒性和损伤；而肿瘤组织细胞内较低的抗氧化酶和过量的活性金属离子减弱了ROS的清除作用，保持了辐射对肿瘤细胞的毒性和损伤作用。

Montay-Gruel等[28]的研究表明，Flash-RT的快速氧耗竭作用，能够限制产生ROS，从而实现对正常组织的保护作用。

Spitz等[35]研究结果认为，不同组织的氧化还原能力和自由基化学特性以及瞬时产生的自由基对Flash效应产生影响。

但是，Hu等[36]最近的一项研究表明，采用不同剂量率的X射线照射Lewis小鼠肺移植瘤，Flash-RT 照射15Gy后，肿瘤细胞的损伤比常规剂量率照射更低，该研究结果与上述假说相背离，也未给出更详细的解释和说明。

2 Flash-RT临床转化的物理学研究
Flash-RT技术应用中，如何选择相关物理学参数才能得到最佳疗效，仍是目前研究的热点，如辐射源、照射剂量率、分割模式以及脉冲数量、单脉冲剂量、脉冲内的剂量率等物理学参数，这些参数以及总的照射时间与Flash效应密切相关[37-39]。

2.1 辐射源
目前，作为放射治疗中常用的辐射束包括电子束、光子束、质子束及重离子束的Flash效应均已在实验中得到证实。

2017-2020年，多项研究[28,40-42]表明，电子线和X射线Flash照射对脑部正常组织有保护作用，Flash-RT(＞100Gy/s)全脑照射后记忆力保护，认知功能获益，认知缺陷减少。

2020年，一项质子束Flash-RT研究[43]表明，如同常规剂量率放射治疗，采用(78±9)Gy/s剂量率的质子束Flash-RT治疗胰腺癌肿瘤可有效地抑制肿瘤进展，同时更好地保护肠道细胞，减少肠肌增厚。

Tinganelli等[44]在2022年的动物实验研究表明，超高剂量率碳离子束可以实现Flash效应。

Flash-RT需要对外瞬时输出高剂量率的射线，目前现有的常规放射治疗设备无法满足需求，因此需要特定的照射平台或对现有设备进行改造。

一些医疗机构和研究单位将医用直线加速器进行改造，用光子或者电子进行Flash照射[37-38,45-47]，此类设备改造后在开展Flash照射时仅能提供单一方向射束，且受限于射野宽度和有效深度，通常用于小型动物实验。

虽然，电子束是最早发现Flash效应并开展动物试验最多的射束类型，但有学者[19]认为电子线受限于相同能量下治疗深度较浅，野外散射较大，不适用于作为Flash-RT 的主流辐射源；而临床主流应用的电子直线加速器难以同时满足Flash-RT的超高剂量率和剂量要求，且韧致辐射产生X射线转化效率低，也难适用于Flash-RT[48]。

与电子束和光子束相比，质子束由于其自身的物理学特性，对正常组织具有一定的保护作用，基于质子束的Flash-RT可能对正常组织产生额外的保护作用；此外质子束具有能量范围大、射程广等优点，能实现连续或脉冲式的超高剂量率照射[19]且更适合用于Flash-RT辐射源，但是存在建设成本高的问题，难以广泛应用。

吕建峰等[49]报道了北京大学研发的激光质子加速器应用于肿瘤治疗的可行性，并且可能用于开展质子束Flash-RT，未来有可能大幅度降低建设成本。

对于重离子束，基于同步加速器实现Flash-RT所需的超高剂量率则更加困难，面临巨大挑战。

2021年，
德国GSI亥姆霍兹重离子研究中心与反质子与离子研究设施(facility for antiprotons and ion research，FA+IR)首次成功进行碳离子Flash实验(FAIR-Phase 0)，实现了突破[50]。

相比于其他辐射源，碳离子束流具备更好的剂量分布和更高的相对生物学效应等优点，可能是潜在合适的Flash-RT辐射源[44,50]。

但是，同样存在建设成本高，难以广泛应用的问题。

2.2 照射剂量率
照射剂量率是触发Flash效应的核心要求和关键物理学参数。

目前，对于触发Flash效应的剂量率阈值尚无明确定义，且Flash效应的可重复性也存在不确定性。

通常认为剂量率应高于40或50 Gy/s，这一阈值随着研究的进展仍可能发生变化。

Montay-Gruel等[40]在0.1～500 Gy/s的剂量率区间开展研究，采用4.5和6 MeV电子束行单次10 Gy剂量全脑照射。

研究结果表明，当剂量率<30 Gy/s时，未能观测到Flash效应；当剂量率≥30 Gy/s时，Flash效应触发明显；当剂量率≥100 Gy/s时，Flash效应触发达到峰值。

同样由Montay-Gruel等[41]开展的一项基于X射线束的研究结果提示，37 Gy/s的X射线束的Flash-RT全脑照射能够更好地保护记忆。

然而，也有多项研究[17,26]结果表明在35～41 Gy/s剂量率条件下的Flash-RT比常规剂量率放射治疗具有更高的毒性，且不具有正常组织的保护作用。

目前，关于Flash-RT的研究报道中，照射剂量率一般是指整个照射过程的平均剂量率，Flash-RT 照射剂量率的计算也是难点之一[19,38]。

对于质子束Flash-RT的照射剂量率的计算，许多学者提出了不同的计算方法，如点峰值剂量率、剂量平均剂量率、剂量阈值剂量率等，各种算法得出的结果差异较大[51-57]且无法明确反映实际的剂量率。

因此，探索准确计算Flash-RT照射剂量率的算法是临床转化应用前的研究热点和难点之一。

2.3 剂量测定
Flash-RT依赖于超高瞬时剂量率的治疗剂量，比目前使用的常规放射治疗剂量率高几个数量级。

关于Flash-RT的研究文献增长非常迅速，但由于缺乏应对这种新的放射治疗方式的标准剂量学测定方法，可能导致已发表研究数据的错误解释[37,58]。

准确的剂量测定对于任何放射治疗技术的安全实施都至关重要，也是不同放射治疗中心治疗实践一致性的重要保障。

UHDR的剂量学测定非常复杂，探测器响应的性能至关重要[58]。

研究人员曾比较了电离室、辐射
胶片、热释光剂量计和丙氨酸沉淀等4种剂量测量方法，研究显示测量结果具有差异性[46-47,59]。

量热计和电离室是迄今为止对Flash-RT进行剂量测定的最可靠的方法[58]。

量热法是建立吸收剂量标准的最佳方法，但是并不适合于临床应用[58]。

石墨具有与水相似的辐射吸收特性，但其比热容大约是水的6倍，是量热计的首选材料，大多数用于辐射剂量测定的量热计都是由石墨制造。

量热计不需要重新校准或辐照后处理，并可以提供有关温度上升的即时信息，是测定Flash-RT中吸收剂量的理想设备。

Lourenco等[60]介绍了在辛辛那提儿童医院医疗中心对UHDR质子束的吸收剂量测量数据，平均剂量率约为63 Gy/s，使用的系统是ProBeam回旋加速器，产生250 MeV质子束。

McManus等[61]也开展了通过量热测量建立PTW Roos 电离室的离子复合校正因子的研究，采用200 MeV的高能电子(VHEE)束，剂量高达5 Gy/脉冲。

电离室一直被认为是放射治疗中参考剂量测定的“金标准”，目前国际协议建议将其用于大多数照射模式[62]。

但是，电离室探测器对用于测量UHDR辐射束而言具有一定的挑战性，因为离子复合效应严重影响电离室的剂量响应，脉冲周期、脉冲频率和每个脉冲的剂量都是在使用电离室进行剂量测定时必须准确评估的参数[63]。

Gomes等[64]报道了一种超薄平行板电离室，电极距离为0.25 mm，证明了其在传统电压下在UHDR辐射束中的应用。

Fabio等[65]开发了一种新型的电离室，其在设定压力下充满了惰性气体氩气，该腔室允许测量高达40 Gy/脉冲的吸收剂量。

2.4 剂量分割模式
目前，在Flash-RT研究中采用的总照射剂量差异较大，但在大多数研究中采用单次10 Gy或更高的单次照射剂量[17]。

2021年Flash放射治疗与粒子治疗会议(2021FRPT)[66]，斯坦福大学Billy Loo教授例举了不同的研究对比不同的剂量分割，包括单次剂量10 Gy、总剂量14 Gy/2Fx、单次剂量14 Gy、总剂量14 Gy/4Fx治疗等，其中单次剂量10 Gy不仅肿瘤控制良好、正常组织也能得到保护。

而总剂量14 Gy/2次方式基本与单次剂量10 Gy相同。

单次剂量14 Gy表现出最佳的肿瘤反应，总剂量14 Gy/4次分割方式的等效生物剂量(BED)更低，毒性更低，但是肿瘤控制不如单次剂量10 Gy。

Vozenin等[67]研究表明，在单次25～41 Gy剂量时使用Flash-RT治疗，在单次25～41 Gy 剂量照射下正常组织表现出良好的耐受性，单次剂量
41Gy的情况下也未达到最大耐受剂量，未出现剂量限值性毒性。

Bourhis等[68]的研究结果表明，低分割Flash-RT方案在小鼠原位脑胶质瘤的疗效相同。

3 总结与展望
从目前的多项实验性研究结果来看，Flash效应具有独特的肿瘤放射治疗的应用潜力，是一种潜在的突破性放射治疗技术。

但是必须看到，从Flash效应到临床Flash-RT的转化应用还存在诸多未解决的问题，如Flash效应的生物学机制多基于各种假说(耗氧假说、免疫假说等)，阐明Flash效应的潜在机制能够帮助和指导Flash-RT安全可靠地发挥作用；以剂量率作为触发条件的Flash效应在放疗中稳定性与可重复性尚不确定，且其他触发因素的影响也不清楚；目前现有的常规放射治疗设备无法满足Flash-RT需求，需要特定的照射平台或对现有设备进行改造，Flash-RT设备的研发是能否推动Flash技术迅速且大规模地应用于临床的关键因素之一；Flash-RT在临床中的应用需要比Flash试验关注更多的物理学因素，如剂量率计算、剂量测定等，这些问题的解决对其临床推广至关重要。

本综述总结了Flash效应和Flash-RT临床转化的物理学的相关研究和进展，对现有和潜在的辐射源、剂量测定的挑战以及对迄今为止放射生物学研究结果的评估进行了部分归纳和总结。

虽然已发表的Flash-RT改善正常组织保留的证据令人印象深刻，但并非所有研究都得出了清晰的结果。

值得注意的是，关于Flash-RT的机制、技术路径以及临床可行性仍存在许多问题，有待更多的实验验证和临床探索。

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