1-cancer(1)

Cancer

Tumor suppressors,caretakers,and epigenesis regulation in cancer

一、突变导致的生长抑制和细胞周期调控的缺失

(1)RB/功能缺失突变

1、5种TSG:

I. p16……细胞内蛋白，调节细胞周期 II. TGF-β受体……信号转导受体\受体

III . p53……checkpoint 控制蛋白

IV. 促进细胞凋亡的蛋白

V. 参与DNA 修复的酶

2、RB 成视网膜细胞瘤

I. 遗传性RB ：一次突变 II.自发性RB ：双击假说----同一细胞连续两次体细胞突变 3、LOH （杂合丢失）of TSG 两种机制： 错误分裂、有丝分裂时发生重组

4、E2F 是G1→S 必须的，RB 蛋白结合E2F 可阻碍G1→S 。若

RB 蛋白被磷酸化，则E2F 释放，细胞顺利进入S 期。

Tumor 抗原可结合RB 蛋白，使其丧失阻碍作用。

RPC 限制点控制：G1----S 期

5、RB 控制E2F 活性方式：阻碍其活性位点，招募去乙酰化酶

6、RB 作为转录辅助因子的4种作用方式：

I. 结合转录因子E2F ，远离靶基因

II. 靠近启动子，并招募TF(HDAC 、DNMT1、HP1)

III .靠近启动子，但招募非E2F TFs

IV.作为接头蛋白adaptor ，与非染色质相关蛋白结合，促进SKP2降解。

7、RB 结合配体或转录靶标引起：细胞死亡；基因组稳定；衰老

8、RB 是现知唯一一个连续突变致癌的基因

(2)P53缺失/丧失DNA 损伤checkpoint

1、p53 蛋白：Trp53，DNA 结合蛋白，TF ；

实际分子量43.7KD ，因富含Pro;

利用protruding loop 突环（R248、R273、R280、R120）来结合DNA ；进入DNS 大小沟，获取遗传信息

P53不完全折叠，适合与多种配体结合，相互作用

P53形成tetramer 四聚体结合p53RE （反应元件）；与DNA 代谢修复有关

P53正常可抑制细胞生长，若双击或单缺失，均会造成癌症发生；

P53等位基因有一个突变，就可导致功能丧失，区别于RB

P53可调节细胞能量产生、自噬

2、DNA 损伤可激活p53：若发生在Restriction 检查点之前，可抑制细胞分裂进程直至完成修复；若太晚，则触发细胞凋亡

3、p53激活3条独立路径：通过p21将细胞周期抑制在G1期

辐射损伤激活GADD45（修复蛋白），维持基因组稳定

细胞凋亡

4、人类大多数癌症均会出现p53突变（大约50％）或相关通路的失活（Rb-E2F 、MDM2-p53通路缺陷发生于绝大多数人类肿瘤） tumor-suppressor genes RB 基因：TSG

RB 蛋白：G1检查点

Restriction 检查点：G1→S

5、p53失活：负向调节物（MDM2，MDM4促p53泛素化；MDMX ）过表达

MDM2抑制剂p19ARF 活性低

P53功能缺失，可能是自身突变或信号通路未激活

6、五种途径使p53失活：DNA 结合区突变、p53C 端缺失、HPV 感染抑制p53活性、MDM2基因扩增、p19ARF 缺失

7、HAUSP 作为MDM2的负向调节物，具去泛素化酶活性，可激活p53

8、Oncogenic 突变使p53失活：97％发生在DNA 结合结构区

9、A3B(APOBEC3B)胞嘧啶脱氨基酶

高表达A3B 可使C →T 突变率增加两倍，同时p53的突变也增多

合成RNA 时，C →U 的三种后果：DSB 、TLS 跨损伤合成造成突变、DNA 合成C →T

10、端粒功能紊乱（端粒减少或端粒蛋白缺失）可激活p53

启动DNA 损伤应答，活化ATM\ATR ，最终是p53磷酸化活化

11、抑制肿瘤发生的三种样式：

①双击假说（RB ）：单突变不足以引发癌变，双突变引发癌变 ②单倍量不足（p53）：单突变足以引发癌变 ③（PTEN ） 准充分性：TSG 表达

强制单倍不足：单突变比双击更可能引发癌变，双击反而不发生癌变（双击引发） （具有更强的环境依赖性、组织特异性）

12、基因卫士：p53、p63、p73（异构体）

（可单独作用，也可形成复合物）

p53家族在进化上分类的依据只有SAM （sterile alpha motif ） 13、p53调节miRNA 抑制CD6\CD4调节细胞周期 调节上皮和间质细胞转录 调节干细胞（调节蛋白编码基因）

14、原癌基因突变，p53未激活，可能与残基修复磷酸化有关

15、肿瘤遗传家族史一般为一种肿瘤所致，但Li-Fraumeni syndrom e 为多种基因所致

(3)凋亡基因：proto-oncogenes OR tumor-suppressor genes

tumor suppressors ：p53、TAp63、TAp73

Oncogenic:ΔNp63、ΔNp73

1、抗凋亡蛋白Bcl-2过度表达，引发CLL 慢性淋巴白血病\cancer （不该活化的活化）

2、DNA 损伤：DNArepair\基因组不稳定（凋亡、癌症）

(4)TGF-β受体信号抑制增殖

TGF-β，抗生长因子，可抑制上皮细胞/免疫细胞的增殖

TGF-β受体/Smad 突变，促进增殖/ECM invasion

二、致癌因素和DNA 损伤修复系统

（1）

1、苯并芘经酶促处理后会成为强力诱变剂；60％的肺癌中会发生p53的突变。

烟草中含有苯并芘，它与DNA 形成共价键结合，造成DNA 损伤，如果DNA 不能修复或修而不复，细胞就可能发生癌变。

2、烟碱乙酰胆碱受体（nAchR ）属于哺乳动物中的离子通道，是刺激性/抑制性神经递质的合成释放的关键调控元件。长期暴露于尼古丁（烟碱）/尼古丁来源的致癌性亚硝胺中，会PITC--- PTEN 缺失引发的细胞衰老 TA ，反式激活结构域(Transactivation domain) TAp63：TA isoforms of p63 TGF-β细胞因子超家族的细胞内信号转导分子，有9个成员，命名为Smad