生物药剂学与药代动力学复习资料

剂型因素：药物的某些化学性质、药物的某些物理因素、药物的剂型及用药方法、制剂处方中所用的辅料的性质及用量、处方中药物的配伍及相互作用
生物因素：种族差异、性别差异、年龄差异、生理和病理条件的差异、遗传因素
药物的体内过程：吸收、分布、代谢、排泄
片剂口服后的体内过程有：片剂崩解、药物的溶出、吸收、分布、代谢、排泄。

生物膜的结构：细胞膜经典模型，生物膜液态镶嵌模型，晶格镶嵌模型
细胞膜的组成①膜脂：磷脂、胆固醇、糖脂②少量糖类③蛋白质
生物膜性质：膜的流动性、膜结构的不对称性、膜结构的半透性
膜转运途径：细胞通道转运：细胞旁路通道转运
哪些剂型/途径不经首过效应？剂型：舌下剂、栓剂（浅）、贴剂、黏附片、滴鼻剂、贴膏剂、气雾剂；途径：上腔粘膜、鼻腔粘膜、皮肤、直肠（浅）、阴道
药物通过生物膜的几种转运机制及特点
(一)、被动转运：①.单纯扩散：又称脂溶扩散，脂溶性药物可溶于脂质而通过生物膜。

特点：药物的油/水分配系数愈大，在脂质层的溶解愈大，就愈容易扩散；大多数药物的转运方式属于单纯扩散;符合一级速率过程单纯扩散速度公式： (0) R为扩散速度；P为扩散常数；A为生物膜面积；(0)为浓度梯度；h为生物膜厚度。

若(0) ≈c，假设()，上式简化为
单纯扩散速度属于一级速度方程。

②膜孔扩散：又称滤过，凡分子量小于100，直径小于0.4的水溶性或极性药物，可通过细胞膜的亲水膜孔扩散。

特点： 1)膜孔扩散的药物：水、乙醇、尿素等。

2)借助膜两侧的渗透压差、浓度差和电位差而扩散。

（二）载体媒介转运：借助生物膜上的载体蛋白作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程。

载体媒介转运：促进扩散、主动转运
②促进扩散又称易化扩散，是指某些非脂溶性药物也可以从高浓度处向低浓度处扩散，且不消耗能量
特点：促进扩散的药物：氨基酸、葡萄糖、木糖、季铵盐类药物；吸收位置：小肠上皮细胞、脂肪细胞、脑-血脊液屏障血液侧的细胞膜中。

称逆流转运
(2).主动转运的药物：、、、单糖、氨基酸、水溶性维生素以及一些有机弱酸、弱碱等弱电解质的离子型
(3)部位：药物的主动转运主要在神经元、肾小管及肝细胞中进行。

三)膜动转运:是指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程（胞饮：溶解物、液体；吞噬：大分子、颗粒状物）
膜动转运的药物：(1)入胞：蛋白质、多肽、脂溶性维生素、甘油三酯和重金属等，对一般药物吸收的意义不大。

(2)出胞：胰腺细胞分泌胰岛素膜转运特点：不需载体、需要能量、有部位特异性
4、分配假说：药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油/水分配系数。

1)当酸性药物的值大于消化道体液值时（通常是酸性药物在胃中），则未解离型药物浓度占有较大比例。

2)当碱性药物值大于体液值时（通常是弱碱性药物在小肠中），则解离型药物浓度所占比例较高
胃肠道的结构与功能①小肠是吸收药物的主要部位，也是药物主动转运吸收的特殊部位。

小肠中各种吸收机制均存在。

②一些弱酸性药物能在胃内吸收，尤其当给予溶液剂型时。

胃中吸收机制主要是被动扩散。

③大部分运行至结肠的药物往往是缓释剂型、肠溶制剂或者高部位肠道中溶解不完全的残留部分。

直肠近肛门端是直肠给药剂型如栓剂和其它直肠给药剂型的良好吸收部位。

大肠中药物的吸收也以被动扩散为主，兼有胞饮作用。

胃肠道的构造：胃、小肠（空肠、十二指肠、回肠）大肠（盲肠、结肠、直肠）
简述生物药剂学中讨论的生理因素对口服药物吸收的影响
影响药物吸收的物理化学因素
①解离度和脂溶性；②溶出速度：溶解度、粒子大小、多晶型、溶剂化物③稳定性
剂型因素对药物吸收的影响①剂型；②处方（辅料、药物间及药物与辅料间相互作用）；③制备工艺
生物药剂学分类系统，如何提高各类型药物的生物利用度？
简述促进药物吸收的方法
的主要类型：
敏感型、时控型、酶解型、压力控制型
设计缓控释系统应考虑的因素？
药物的油水分配系数；药物的稳定性；药物体内吸收特性；昼夜节律；药物的运行状态
口服结肠迟释剂的几种类型及设计依据？类型——敏感型；时控型；酶解型；压力控制型；设计依据——①结肠液值最高(6.5-7.5或更高)②胃排空1-4h，小肠转运3-5h，口服后到达结肠约在5h左右③结肠中含有丰富的菌群④结肠为水分吸收主要区域，内容物粘度增加而使肠腔压力较大
各种注射给药途径的特点①静脉注射：注射容量一般小于50；药物直接进入血循环，注射结束时血药浓度最高；不存在吸收过程，生物利用度100%；存在“肺首过效应”。

②肌内注射：注射容量2—5；有吸收过程，药物以扩散及滤过两种方式转运，存在“肺首过效应”。

③皮下与皮内注射：吸收速度：大腿皮下﹥上臂﹥腹部。

皮内注射一般作皮肤诊断与过敏试验④其他部位注射：动脉内注射、腹腔内注射、鞘内注射
影响注射给药吸收的因素？
生理因素（吸收速度：上臂三角肌﹥大腿外侧肌﹥臀大肌）；药物理化性质；剂型因素
影响口腔黏膜吸收的因素?
生理因素（给药部位：舌下》颊粘膜》齿龈粘膜和腭粘膜；转运方式：被动扩散为主；唾液的冲洗；酶；物理损伤和炎症；；渗透压）、剂型因素（生物黏附片、喷雾剂、片剂）；吸收促进剂
药物经皮肤转运的途径？1、药物渗透通过皮肤吸收进入血液循环的途径：表皮途径（主要途径）透过角质层和表皮进入真皮，被毛细血管吸收进入血液循环。

皮肤附属器途径（非主要）通过毛囊、皮脂腺和汗腺，渗透速度比表皮途径快。

（离子型及水溶性大分子药物）2、药物扩散通过角质层的途径①通过细胞间隙扩散（主要）角质层细胞间隙是类脂分子形成的多层脂质双分子层，类脂分子的亲水部分结合水分子形成水性区，而类脂分子的烃链部分形成疏水区。

极性分子经角质层细胞间隙的水性区渗透，而非极性分子经由疏水区渗透②通过细胞膜扩散致密交联的蛋白网状结构和微丝角蛋白和丝蛋白的规整排列结构均不利于药物扩散
影响药物经皮渗透的因素？生理因素、剂型因素、透皮吸收促进剂、离子导入技术的应用药
物鼻黏膜吸收的途径：经细胞的脂质通道（脂溶性药物）——主要途径；细胞间的水性孔道（亲水性或离子型药物）
影响鼻腔吸收的因素：生理因素；剂型因素：药物的脂溶性和解离度、药物的相对分子质量和粒子大小、吸收促进剂与多肽类药物的吸收
影响直肠药物吸收的因素：生理因素（直肠吸收的首关效应，转运方式，和酶活性的影响）；剂型因素（药物的脂溶性与解离度、药物的溶解度与粒度、基质的影响）吸收促进剂
药物经眼吸收的途径：经角膜渗透、药物经结膜吸收
影响药物眼部吸收的因素：角膜的通透性；角膜前影响因素：眼用制剂角膜前流失是影响其生物利用度的重要因素；渗透促进剂的影响：，牛磺胆酸，癸酸，皂甙；给药方法的影响例举可以避免肝首过效应的主要途径
①静脉、肌肉注射：静脉注射直接进入体循环，因此不存在首过效应；肌肉注射经毛细血管吸收进入体循环，不经门肝系统，因此亦不存在首过效应。

②口腔黏膜吸收：口腔粘膜下有大量的毛细血管汇总至颈内动脉，不经肝脏而直接进入心脏，可绕过肝脏的首过效应。

一般可制成口腔粘膜贴片。

③经皮吸收：药物应用到皮肤上后，首先从制剂中释放到皮肤表面，溶解的药物分配进入角质层，扩散通过角质层到达活性表皮的界面，再分配进入水性的活性表皮，继续扩散到达真皮，被毛细血管吸收进入血液循环，可避开门肝系统。

④经鼻给药：鼻粘膜内血管丰富，鼻粘膜渗透性高，有利于全身吸收。

药物吸收后直接进入体循环，无首过效应。

⑤经肺吸收：肺泡表面积大、含有丰富的毛细血管和极小的转运距离，因此肺部给药吸收迅速，而且吸收后的药物直接进入血液循环，不受肝首过效应的影响。

⑥直肠给药：栓剂距肛门2处，可使大部分药物避开肝首过作用，给药生物利用度远高于4给药。

当栓剂距肛门6处给药时，大部分药物经直肠上静脉进入门静脉-肝脏系统。

决定药物被组织摄取和积蓄的主要因素是：组织器官的血液灌流速度和药物与组织器官的亲和力。

而药物与组织器官的亲和力主要和药物的结构、解离度、脂溶性以及蛋白质结合率有关。

通常血流丰富的组织蛇舞药物的速度快。

表观分布容积的意义①值它代表药物透膜转运和分布到体内各部位的特性。

是由药物的理化性质决定的常数。

②＝反映药物剂量与血药浓度的关系，利用此公式，若测得血药浓度，乘以其表观分布容积，即可求得药物在体内的总量。

对指导临床用药具有重要意义。

药物血浆蛋白结合和组织蛋白结合对表观分布容积和药物消除有何影响？当药物主要与血浆蛋白结合时，其表观分布容积小于它们的真实分布容积；而当药物主要与血管外的组织结合时，其表观分布容积大于它们的真实分布容积。

蛋白结合率高的药物，通常体内消除较慢。

讨论药物蛋白结合率的临床意义药物与血浆蛋白结合，能降低药物的分布与消除速度，延长作用时间，并有减毒和保护机体的作用。

若药物与血浆蛋白结合率很高，药物作用将受到显著影响。

由于药理作用主要和血中游离药物浓度有关，因此血中游离药物浓度的变化是影响药效的重要因素。

为什么弱碱药物比弱酸性药物易透过血脑屏障？在血浆7.4时，弱酸性药物主要以解离性存在，而弱碱性药物主要以非解离型存在。

一般来说，弱碱性药物容易向脑脊液转运。

如水杨酸和奎宁在血浆7.4时，非离子型分别为0.0040.01%和9.09%，向脑脊液透过系数分别为0.0026-0.006 1和0.0781
提高药物脑内分布的方法
①颈动脉灌注高渗甘露醇溶液，使血脑屏障暂时打开，增加药物入脑②对药物结构进行改造，引入亲脂性基团，制成前药，增加化合物脂溶性③使用聚氰基丙烯酸酯、聚乳酸、乳酸—羟基乙酸共聚物等高分子材料，将药物装载制成纳米粒，可提高药物的脑内分布④利用脑毛细血管内皮细胞上存在的特异性载体⑤通过鼻腔途径给药，可以使药物绕过血脑屏障，直接进
入脑组织
影响微粒给药系统体内分布的因素有哪些？细胞与微粒之间的相互作用，包括内吞作用、吸附作用、融合作用、膜间作用等；微粒本身的理化性质，包括粒径、电荷、表面性质的影响；微粒的生物降解；机体的病理生理状况。

单室模型中尿药的浓度测定
药物代谢酶系主要有哪些？简述它们的作用。

代谢酶常分为微粒体系酶和非微粒体系酶二大类（1）微粒体药物代谢酶系：微粒体酶系主要存在于肝细胞或其他细胞（如小肠粘膜、肾、肾肾上腺皮质细胞等）的内质网的亲脂性膜上。

其中最重要的一族氧化酶，被称为肝微粒体混合功能氧化酶系统或称为单加氧酶。

该酶系催化的氧化反应类型极为广泛，是药物体内代谢的主要途径。

（2）非微粒体酶系：非微粒体酶在肝内和血浆、胎盘、肾、肠粘膜及其他组织中均有存在，在体内除与葡萄糖醛酸结合外的其他缩合，以及某些氧化、还原及水解（除酰胺键外）反应均为该酶系所催化。

通常凡是结构类似于体内正常物质、脂溶性较小、水溶性较大的药物都有这组酶系代谢。

影响药物代谢的因素①给药途径对药物代谢的影响；②给药剂量和剂型对药物代谢的影响；
③药物的光学异构特性对药物代谢的影响；④酶抑制和诱导作用对药物代谢的影响；⑤生理因素对药物代谢的影响
试从干预药物代谢过程的角度出发，举例说明高效药物制剂设计的原理。

根据药酶抑制剂的性质，可设计利用一个药物对药酶产生抑制，从而来减少或延缓另一个药物的代谢，达到提高疗效或延长作用时间的目的。

以左旋多巴为例，为了减少脱羧酶的脱羧作用，设计将脱羧酶抑制剂和左旋多巴同时应用，组成复方片剂。

如采用的脱羧酶抑制剂甲基多巴肼和盐酸羟苄丝肼。

它们可抑制小肠、肝、肾中的脱羧酶的活性，故能抑制左旋多巴的脱羧作用。

且不能透过血脑屏障。

这两种脱羧酶抑制剂既能抑制外周左旋多巴的代谢，增加进入中枢的左旋多巴的量，又能使摄入脑内的左旋多巴顺利的转换成多巴胺，进而发挥药理作用，大大降低了左旋多巴的给药剂量。

影响肾小球滤过的因素：通透性（①.肾小球毛细血管内皮极薄，其上分布着很多直径约为6～10的小孔，通透性较高②除血细胞和大分子蛋白质之外，血浆中的水和小分子物质均被滤入肾小囊③只有未结合的药物才可以从肾小球滤过）滤过压（①滤过压与肾血流和肾小球毛细血管内的静压力密切相关②肾小球滤过是一种加压滤过③肾小球过滤的主要动力是肾小球毛细血管中的静水压）滤过率（①直接测定（困难）②由清除率计算肾小球滤过率）
影响肾小球滤过的因素：以菊粉清除率为指标，可以推测其他各种物质通过肾单位的变化。

①若某一物质只有肾小球滤过，且所有滤过的物质均随尿排泄，则肾清除率等于菊粉清除率
②若某一物质的肾清除率低于菊粉清除率，表示该物质从肾小球过滤后有一部分被肾小管重吸收③若肾清除率高于菊粉清除率，则表示出肾小球滤过外，还有一部分通过肾小管分泌排泄
影响肾小管重吸收的因素①药物的脂溶性：脂溶性大的非解离型药物重吸收程度大，自尿中排泄量小②尿值和药物的：对于弱酸来说，升高将增加解离程度，重吸收减少，肾清除率增加。

对于强碱性药物，在任何尿范围内均呈解离状态，几乎不被重吸收，其肾清除率也不受尿值得影响且常较高。

③尿量：当尿量增加时，药物在尿液中的浓度下降，重吸收减少；尿量减少时，药物浓度增大，重吸收量也增多肾小管主动分泌的特征：需载体参与；需要能量，可受酶抑制剂二硝基酚抑制；由低浓度向高浓度逆浓度梯度转运；存在竞争抑制作用；有饱和现象；血浆蛋白结合率一般不影响肾小管分泌
速度
肾清除率的意义推测药物排泄机制：肾清除率等于*，只有肾小球滤过，所有滤过物质均由尿排泄。

肾清除率低于*，表示该物质从肾小球滤过后一定有肾小管重吸收，可能同时伴有分泌，但一定小于重吸收。

肾清除率高于*，表示除由肾小球滤过外，肯定存在肾小管分
泌排泄，可能同时存在重吸收，但必定小于分泌。

什么是生物药剂学？它的研究意义及内容是什么？生物药剂学是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢、与排泄过程，阐明药物的剂型因素，集体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。

研究内容有：研究药物的理化性质与体内转运的关系；研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程的影响；根据机体的生理功能设计缓控释制剂；研究微粒给药系统在血液循环体统的转运，为靶向给药系统设计奠定基础；研究新的给药途径与给药方法；研究中药制剂的溶出度和生物利用度。

何为药物在体内的排泄、处置与消除？药物或其代谢产物排出体外的过程称为排泄。

药物的分布、代谢和排泄过程称为处置。

代谢与排泄过程药物被清除，合称为消除。

片剂口服后的体内过程有片剂崩解、药物的溶出、吸收、分布、代谢、排泄。

简述生物药剂学研究在新药开发中作用。

研究药物的理化性质与体内转运的关系，设计新药或提高制剂的质量；研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程的影响，设计合理与优质的新剂型；研究机体的生理功能对药物吸收的影响，设计缓控释制剂；研究微粒给药系统在血液循环的转运，为靶向给药系统奠定基础；通过对药物体内过程的研究，研究药物的转运机制、影响药物的吸收因素，开放药物新的给药方法；研究中药制剂的溶出度与生物利用度，指导中药新药的开放、研制。

简述载体媒介转运的分类及特点。

分为促进扩散与主动转运。

促进扩散过程需要载体，顺浓度梯度转运不消耗能量，存在结构类似物的竞争和载体转运饱和。

主动转运过程需要载体，逆浓度梯度，消耗能量，与细胞代谢有关，受代谢抑制剂的影响，结构转运的速率与数量受载体数量与活性影响，结构类似物转运抑制，存在结构特异性和部位特异性。

已知某药物普通口服固体剂型生物利用度只有5％，与食物同服生物利用度可提高近一倍。

试分析影响该药物口服生物利用度的因素可能有哪些，拟采用哪些方法改善？1、影响该药物口服生物利用度的因素有很多，药物本身生物利用度低可能是由于药物的吸收差或受到胃肠分泌的影响。

与食物同服，可促进胃排空速率加快，药物进入小肠，在肠内停留时间延长；脂肪类食物可促进胆汁分泌，而胆汁可促进难溶性药物溶解吸收。

剂型因素也有很大影响，药用辅料的性质与药物相互作用均影响其生物利用度。

2、提高药物的生物利用度可将难溶性药物制成可溶性盐、无定形药物或加入表面活性剂；改变剂型增大药物表面积；制成复方制剂或改变制剂促使酶代谢饱和等；制成前体药物。

简述促进口服药物吸收的方法增加药物的溶出速度：增加药物的溶解度，包括制成可溶性盐、制成无定形药物、加入表面活性剂、制成亚稳定型状态，采用亲水性包合材料；增加表面积药物，减小粒径：制成固体分散体、采用微粉化技术。

加入吸收促进剂促进药物透膜吸收。

可采用什么给药途径避免肝首过效应？试结合各给药途径的生理特点说明其避免首过效应的原理。

可通过改变给药途径尽量避免首过效应，尤其是肝首过效应。

主要途径有：1静脉、肌肉注射：静脉注射直接进入体循环，因此不存在首过效应；肌肉注射经毛细血管吸收进入体循环，不经门肝静脉，因此也不存在首过效应。

2口腔黏膜吸收：口腔黏膜下有大量毛细血管汇总至颈内静脉，不经肝脏而直接进入心脏，可绕过肝首过效应。

一般可制成口腔贴片给药。

3经皮吸收：药物应用到皮肤上后，首先从制剂中释放到皮肤表面，溶解的药物分配进入角质层，扩散通过角质层到达活性表皮的界面，再分配进入水性的活性表皮，继续扩散到真皮，被毛细血管吸收进入血液循环，可避开门肝系统。

4经鼻给药：鼻粘膜内血管丰富，鼻粘膜渗透性高，有利于全身吸收。

药物吸收后直接进入体循环，无首过效应5经肺吸收：肺泡表面积大，含有丰富的毛细血管和极小的转运距离，因此肺部给药吸收迅速，而且吸收后药物直接进入血液循环，不受肝首过效应影响。

6直肠给药：栓剂距肛门2处，可使大部分药物避开肝首过效应，给药生物利用度远高于距肛门4处。

当栓剂距肛门6处给药
时，大部分药物经直肠上静脉进入静脉-肝脏系统。

淋巴循环也有助于药物吸收，经淋巴吸收的药物可避开肝代谢作用。

影响经皮给药的影响因素。

生理因素；皮肤的渗透性存在个体差异，药物经皮给药速率随身体部位而异，这种差异主要由于角质层厚度及皮肤附属器密度不同引起的。

身体各部位皮肤渗透性大小为阴囊>耳后>腋窝区>头皮>手臂>腿部>胸部。

角质层厚度也与年龄、性别等多种因素有关。

老人和男性的皮肤较儿童、妇女的渗透性低。

剂型因素：对于经皮给药系统的候选药物，一般以剂量小、药理作用强者较为理想。

角质层的结构限制了大分子药物渗透的可能性，分子量大于600的药物不能自由通过角质层。

药物的熔点也影响经皮渗透的性能，低熔点容易渗透通过皮肤。

透皮吸收促进剂：应用经皮吸收促进剂可提高药物的经皮吸收。

离子导入技术
11. 如何通过药剂学途径增加药物的淋巴转运？由于大分子药物和微粒等容易通过淋巴管转运，药剂学通常采用现代制剂技术，制备脂质体、微乳、微粒、纳米粒、复合乳剂等各种载药系统，来增加药物的淋巴转运。

12. 为什么微粒在体内的半衰期很短，如何延长微粒在血液中循环时间？
常规设计的微粒给药系统在体内很快就被网状内皮系统的单核巨噬细胞吞噬，因此半衰期很短。

通过改善微粒的亲水性、增加微粒的柔韧性及其空间位阻，干扰吞噬细胞对微粒的识别过程。

目前最常用的方法就是采用表面修饰技术，该技术通过一定的化学反应，将非离子型聚合物以共价键的方式引入到微粒表面，既提高了微粒的亲水性和柔韧性，又明显增加了微粒的空间位阻，使微粒具有隐蔽性，不易被识别，从而达到长循环的目的。

药物动力学研究内容有哪些？药物动力学模型的建立；预测不同给药方案下的血浆、组织和尿液的药物浓度；探讨药物浓度与药物疗效或毒性之间的关系；估算药物或代谢产物的可能积蓄；探讨药物结构与药物动力学及药效学之间的关系；探讨生理或疾病的变化如何影响药物的吸收、分布、和消除；探讨药物剂型因素与药物动力学之间的关系，开发新型给药系统；根据药物动力学参数进行临床药物治疗方案的制定；从药物动力学观点对药物质量进行认识和评价；新药生物利用度和生物等效性研究
试述口服给药二室模型药物的血药浓度- 时间曲线的特征？血药浓度-时间曲线图分为三个时相：1）吸收相，给药后血药浓度持续上升，达到峰值浓度，在这一阶段，药物吸收为主要过程；2）分布相，吸收至一定程度后，以药物从中央室向周边室的分布为主要过程，药物浓度下降较快；3）消除相，吸收过程基本完成，中央室与周边室的分布趋于平衡，体内过程以消除为主,药物浓度渐渐衰减
重复给药与单剂量给药的药物体内过程有何不同？与单剂量给药不同的是，重复给药时，由于第二次给药前体内药物尚未消除完全，所以体内药物量在重复给药后逐渐积蓄。

随着不断给药，体内药物量不断增加，经过一段时间后达到稳态。

稳态时，药物在体内的消除速率等于给药速率，血药浓度维持在稳态，即在一恒定的范围内波动。

何为非线性药物动力学？非线性药物动力学与线性药物动力学有何区别？
有些药物的吸收、分布和体内消除过程，并不符合线性药物动力学的特征，其主要表现为一些药物动力学参数随剂量不同而改变，这种药物动力学特征称为非线性药物动力学。

线性药物动力学的基本特征是血药浓度与体内药物量成正比。

在线性药物动力学中，药物的生物半衰期、消除速率常数及清除率与剂量无关，血药浓度-时间曲线下面积与剂量成正比关系，当剂量改变时，其相应的时间点上的血药浓度与剂量成正比的改变。

而非线性药物动力学则表现为血药浓度及血药浓度-时间曲线下面积与剂量不成正比，药物动力学参数如生物半衰期、清除率等表现为剂量依赖性。

药物在体内哪些过程易出现非线性药物动力学？
与药物代谢有关的可饱和的酶代谢过程；与药物吸收、排泄有关的可饱和的载体转运过程；。