天然药物活性成分的研究

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❖ 这固然与我国目前药品销售不重视疗效，只重视手段有关， 但低水平重复也是造成这种现象的重要原因。目前中药的制 剂水平从剂型到制剂研发水平均非常落后，既使是一些先进 的剂型，其研发水平也很落后。目前中药制剂学的研究基本 上只停留在能够做成某种剂型的水平，很少研究其溶出度、 体内的药代动力学。但近年来的研究表明，大部分中药的成 分特别是传统认为生物利用度较好的水溶性成分，如大部分 苷类成分，其生物利用度非常低，既使在复方中也一样。因 此，进行中药新药的制剂学研究包括主要成分溶出度、药代 动力学研究，对于提高中成药的疗效非常重要。目前中药新 药的申报，对其质量标准基本上要求有1味药物成分的含量 测定和1／3药味的定性鉴别，所以新药研发基本上都是按照 这个原则进行，这对于中药复方制剂特别是处方较大的复方 制剂是远远不够的，其他没有定性鉴别的药味，可加可不
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2．3．1乔木类植物 高大乔木在传统中药中很少使用， 较常用的仅黄柏、杜仲、厚朴、肉桂等lO多种中药， 因此其活性成分研究以前开展得很少。近二十年的 研究表明，高大乔木中除了含有一些常见结构类型 的植物化学成分外，尚含有一些结构类型较新颖、 生理活性较强的成分，发现活性成分的机率较高， 如紫杉醇、三尖杉酯碱、喜树碱、番荔枝内酯等都 来源于高大的乔木。我国有着丰富的乔木资源，特 别是热带、亚热带地区的乔木种类非常丰富，这些 乔木大部分未进行过活性成分的研究，为新药发现 提供了一个很大的空间。
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2．2 中药创新药物发现的新方法、新技术中药 创新药物发现的新方法、新技术包括“基于 细胞、靶酶、亲和色谱、分子烙印技术、生 物芯片等的高通量筛选技术”、“多维液相 色谱一高通量筛选一LC．MS／NMR联用技 术”、“LC．MS．DS／HLPC／HTS联合技 术”等。
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❖ 2．3 中药创新药物发现的新领域、新途径大部分传 统中药是我们的祖先在寻找食物的过程中发现的， 因此有“医食同源”或“药食同源”之说。从《中 国药典》收载的常用中药可以看出，大部分中药为 草本植物，少数为灌木，极少数为乔木。近百年的 中药活性成分研究，从这些草本植物中发现了不少 具有临床应用价值的化合物，如麻黄碱、小檗碱、 青蒿素等，为现代药物的发展做出了巨大贡献。但 大量研究表明，这些草本植物所含化学成分结构简 单，基本上都属于《天然药物化学》或《中药化学》 等教科书上介绍的结构类型，发现新的结构类型、 新的活性化合物的难度越来越大。寻找发现创新药 物的新领域、新途径是天然药物学家们面临的新课 题。根据近二十年来中药、天然药物的研究进展， 以下方面将是今后创新药物发现的新途径和新领域。
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❖ 2．1 新药发现的过程
❖ 根据国内外新药发现过程结合我国中药新药 研发的特点，总结新药发现过程见图1。其发 现过程详细介绍如下：
❖ 2．1．1 样品的选择与制备新药的发现从样 品的收集开始。为了提高目标的命中率，可 根据文献古籍调研，从民族、民间药物、临 床名方、老药和国外天然药物中选择筛选样 品，收集样品，进行基原鉴定，也可选择天 然产物进行大规模筛选。样品收集后进行提 取，或采用溶剂粗分成几个部位，得到粗提 物。
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❖ 2 中药创新药物的发现
❖ “安全、有效、稳定、可控”是药品的四大要素。 药品的研发首先必须针对某种疾病，从大量的化学 物质、中药、天然药物中筛选出具备上述四大要素 的物质，才能进人新药研发。中药尽管有两千多年 的临床使用历史，但临床上基本都是以复方配伍使 用，各种中药的疗效包括复方的疗效如何，没有确 切的数据，作为药品进行开发，仍需要进行大量的 筛选。因此，新药的发现是中药创新药物研发的必 需过程。而我国目前中药新药的研发极少经过发现 过程，这也是我国缺少疗效独特的中药创新药物的 重要原因。
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5.通过天然药物中的有效成分或生物活性成分 的研究，从中发现有药用价值的活性单体或 潜在药用价值的活性单体，这些单体往往具 有一定的生物活性，但因其活性不够显著或 毒副作用大，无法将其开发成新药，但他们 具有潜在的药用价值，称为先导化合物。通 过先导化合物的研究进而发现有药用价值的 化合物。
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第二节 天然药物中活性成分的研究方法 一、调查研究 1.临床调查 2.药材调查 3.文献查阅
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因此，中药将成为我国医药产业新的增长 点，中药新药研发也将成为我国创新药物研 发的重要方向。自1985年实施《药品管理法》 以来，中药新药的研发一直是新药研发中最 活跃的领域，至今已有近3 000个中药新药获 准上市。在这些品种中，以中药复方为主， 占近60％；改变剂型约占35％；有效成分、 有效部位新药不到5％。分析目前中药新药研 发的现状，主要存在着以下问题：
❖ 加，造成市场上出现劣质药品的局面。因此，目前大部分中 药复方制剂的质量标准难以有效地控制药品的质量。
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(3)仿制药充斥市场：专利到期后药品的仿制是 世界各国都允许的，是降低药品价格的主要 途径，我国放开药品仿制，本身无可非议， 但在管理和实施上存在着很大的问题，促使 药品生产企业不重视创新，只重视眼前利益， 导致仿制药品充斥市场，严重影响了创新药 物的发展。
天然药物活性成分的研究
活性成分：是指植物、动物、微生物以及矿
物等各种天然药物体内存在的对人体生理活 性有影响的物质。如：植物中的黄酮、皂苷、 生物碱等，动物体内的多肽、激素等。
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第一节 天然药物的研究开发程序 开发新药包括5种形式： 1.经过文献资料或民间用药的调研并通过现代
药理学的筛选研究，发现某种天然药物具有 药用价值，然后将其开发成新药。
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其二，企业研发或转让新药缺乏市场调研，很 多新药取得文号后，就搁置在档案室里。药 品作为预防、治疗和诊断疾病的物质基础， 直接关系到人民的身体健康，追求更好、追 求完美是药品发展的必然趋势。国际大型制 药集团每年投入巨额资金进行新药研发，每 个新药的上市都给企业带来巨额的利润，药 品知识产权是各国知识产权谈判的重要内容 之一，这些都说明创新药物对医药产业发展 的重要性。因此，创新药物的研发今后也必 将成为我国药品研发的主要方向。
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(1)低水平和高水平重复现象严重，缺少具有独立知识 产权的高水平中药新药：目前我国药品法定标准包 括《中华人民共和国药典》、《中华人民共和国卫 生部药品标准》、国家食品药品监督管理局对地方 标准和保健药品整顿后发布的《国家中成药标准汇 编》以及《国家药品标准》等收载的中成药品种达 一万多种，几乎覆盖了各种疾病用药。而目前申报 的中药复方新药即中药、天然药物注册分类的第六 类新药，几乎都在原来处方的基础上进行加减，其 疗效、制剂和质量控制水平都没有明显的提高，被 业内人士称为低水平重复。
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2．1．2 活性筛选根据拟开发药物的适应症， 采用体外或体内的方法对提取物进行活性筛 选，如果提取物有明显的活性，即进入下一 程序；如果提取物没有明显的活性，先贮存 在样品库中，供其他活性筛选。
2．1．3 活性跟踪的化合物分离、结构鉴定以 及有效部位、有效成分、活性先导化合物的 发现采用溶剂方法或色谱方法对粗提物进行 进一步分离，最好能够按化合物类型进行分 离，有利于有效部位新药的发现；
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对分离后的各个部分进行进一步的活性筛选，发现 活性部位；采用色谱方法对活性部位进行化合物的 分离和结构鉴定；对分离的化合物进行活性筛选。 在此筛选过程中，有时会发现某一部位活性很强， 但进一步分离成单体化合物后活性没有提高，甚至 降低的现象，这可能是由于中药的各成分之间存在 着协同作用导致的。这时可以把相应的活性部位研 发成为新药，即有效部位新药。如果发现某一单体 化合物活性很强，具有临床应用前景，就可以把单 体化合物研发成为新药，即有效成分新药。但在活 性成分研究中，大部分情况是分离的化合物具有一 定活性，但活性不太强，或毒性很大，没有临床使 用价值，这类化合物被称为活性先导化合物，可进 人结构改造程序。对于没有活性的化合物，将其贮 存在样品库中，供其他活性筛选。
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目前国际上多数创新药物都是通过这一途径发 现的，从国际上申请的专利也可以看出，一 般一个活性化合物，其合成的衍生物都在数 十个，甚至上百个。而在我国，天然产物研 究与合成是基本脱节的，从事天然产物研究 的人员大多不懂合成，从事合成的人员对结 构改造也不感兴趣，这也是我国极少发现新 的化学实体药物的主要原因之一。另外，近 年来的大量研究表明，中药或天然药物的成 分在体内极易产生代谢，从其代谢产物中发 现活性成分，也是创新药物发现的一个重要 途径。
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❖ 1．2 中药创新药物的定义
❖ 创新药物在国际上一般是指新的化学实体或者生物 制品中新的物质。中药是我国的特色，对于中药创 新药物的定义至今没有定论，但国家科技部、发改 委在创新药物项目评审中基本上有一个概念，主要 是指有效成分新药和有效部位新药，SFDA药品审 评中心在新药审评中也有一个创新药物概念，也是 指一类新药和五类新药。因此，我们认为中药创新 药物是指首次上市的从中药和天然药物中提取的有 效物质，包括有效成分和有效部位及其组成的复方 制剂。按照现行《药品注册管理办法》，即首次在 我国上市的中药、天然药物中提取的有效成分及其 制剂(一类新药)、首次在我国上市的中药、天然药 物中提取的有效部位及其制剂(五类新药)。
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(4)大部分新药品种未产业化，少数产业化，极 少数形成“重磅炸弹”：我国1985年以来上 市的近3 000个中药新药大部分未产业化，仅 少数产业化，极少数形成产值过亿的所谓中 国的“重磅炸弹”，如丹参滴丸、地奥心血 康、步长脑心通、通心络胶囊等。主要原因 为：其一，研发的新药品种大部分为低水平 重复，没有特色，缺的发现与研发
中药作为我国的传统医药，不仅为我国人 民的健康事业做出了巨大贡献，而且也是我 国医药产业的三大支柱之一，在经济发展中 发挥了重要的作用。自从我国加入WTO以后， 长期依赖于仿制的化学药物的发展受到了很 大的冲击，而具有我国自主知识产权的中药 迎来了新的发展机遇，特别是近年来西方国 家包括美国、加拿大、欧盟、澳大利亚等对 传统药物和植物药的普遍重视和注册政策的 调整，给中药进入国际市场提供了一个良好 的契机。
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诸如此类例子很多，造成这种现象的主要原因是缺 乏创新，研究单位都从文献上找新药的选题，发现 文献报道某个中药的成分能够纯化到有效部位或有 效成分，而且有一定的药效，很多机构都同时立项 进行研发，造成大量资源的浪费，结果都没有知识 产权保护，这是目前严重缺乏真正创新的、具有独 立知识产权的高水平中药新药的重要原因。(2)疗效 差、剂型落后、质量难以有效控制：目前申报的大 部分新药，由于没有经过筛选过程，其疗效很差， 或者与上市的中成药没有明显的差别。大部分新药 研发单位不重视药物的疗效，只重视新药证书和生 产文号，所以进入新药研发的品种，不管疗效如何， 最终都取得新药证书和生产文号。
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2.已知某种成分或某类成分具有药用价值或已 成为新药，根据动植物的亲缘关系，寻找含 有这种或这类成分的动植物，将其开发成新 药。
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3.在不明确有效成分的基础上，将临床疗效明 确的经典方、经验方或经药效学研究具有开 发价值的复方中药开发成新药，或将现有的 新药改变剂型。
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4.在基本搞清了有效成分和有效部位的基础上， 将有效部位开发成新药，采用这种方法开发 的新药具有药品的均一性较易控制、临床疗 效稳定、质量得到保证等优点。
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❖ 2．1．4 先导化合物的结构改造、构效关系 研究与新化学药物的发现 如前所述，天然产 物中发现的大部分化合物没有直接临床应用 价值，但为创新药物发现中先导化合物的主 要来源。对于活性筛选发现的活性先导化合 物，必须进行结构改造和构效关系研究。通 过系统的构效关系分析，进一步设计并优化 活性化合物，再通过活性筛选，直至发现具 有临床应用价值的化合物，从而进人新药研 发阶段，最后成为化学药的一类新药。
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❖ 所谓高水平重复，即新药的研发水平很高， 如有效成分新药或有效部位新药，但每个新 药的申报单位有很多家，如丹参总酚酸及其 制剂、红花总黄色素及其制剂、羟基红花黄 色素A及其制剂等，每个新药都有多家申报， 有些甚至有十多家申报；人参中主要有效成 为皂苷类，人参皂苷Rg3是第一个开发成为 一类新药的皂苷，其他单位开发了Rh、Re 等皂苷，目前还有一些其他皂苷正在开发中。