最新抗菌药物PKPD研究进展与临床治疗幻灯片课件

制定抗菌治疗方案 由单纯依靠MIC到综合考虑PK/PD
药代动力学(PK)：反应体内药物浓度 变化及其与时间的关系
• Cmax(血药峰浓度) • Cmin(血药谷浓度) • AUC24h(药时曲线下面积) • T1/2(半衰期 ) • V(分布容积) • CL(清除率)
PK/PD
药效学(PD)：反应抗菌药物在体外 抗菌活性变化的过程
0
10
20
AUC/MIC
Rayner CR et al. Clin Pharmacokinet. 2003;42:1411-23
＜105 >105 4.0-7.5 2.0-2.5
-
4.0-5.0
30
利奈唑胺AUC/MIC＞100时，%T>MIC较高 可接近或达到100%
Rayner CR et al. Clin Pharmacokinet. 2003;42:1411-23
R
S
-
≤4
＞8
≤2
≥32
≤8
2006年万古霉素敏感性折点MIC值由原来的≤4/＞16 μg/mL 下调至≤2/＞8 μg/mL
CLSI. CLSI approved standard M100-S16. Wayne, PA: CLSI; 2006. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing.
抗菌药物PKPD研究进展与临床 治疗
1940s-1950s: 抗菌药物PK/PD理念的建立
• 1940s-1950s， 美国医生、病理学家Harry Eagle博士为探讨抗菌药物体内疗效与体外抗 菌活性的关系，进行了一系列动物实验，首次建立了抗菌药物PK/PD与体内疗效间的内 在联系
1. Eagle H, et al. J Bacteriol. 1950;59(5):625-643. 2. Eagle H, et al. Am J Med. 1950;9(3):280-299. 2. Eagle H, et al. N Engl J Med. 1953;248(12):481-488.
美国单家三级医院622株MRSA分离株结果显示：
分离株 (%)
80
2001
70
2003
60
2005
敏感折点的变化
50
40
30
20
10
0
0.125 0.19 0.25 0.38 0.5 0.7 1.0 1.5 2.0 3.0 4.0
Etest检测结果
万古霉素 MIC (µg/ml)
Steinkraus G et al. J Antimicrobial Chemother 2007;60:788–794
1000
利奈唑胺AUC24/MIC >100临床疗效卓越
斯沃 AUC24/MIC >100时，细菌清除率高达75％以上
95.8％
76％
75.4％
清除率(%)
*
*CoNS：凝固酶阴性葡萄球菌 一项随机、双盲、安慰剂对照性研究，比较利奈唑胺与替考拉宁治疗ICU患者的药代动力学，用法用量：斯沃600mg iv q12h；替考拉宁安慰剂400mg iv q12h ，给药3次后400mg q24h；替考拉宁400mg iv q12h ，给药3次后 400mg q24h
1.张婴元等。中国抗感染化疗杂志。2003;3:138-142
MIC增高使得需要高剂量万古霉素 以达到有效治疗PK/PD目标： AUC/MIC >400
低剂量 (谷浓度 <15 µg/mL) 高剂量 (谷浓度 ≥15 µg/mL)
100 75
平均谷浓度
9.4±3.2* 20.4±3.2*
平均AUC
1000
利奈唑胺AUC24/MIC>100临床疗效卓越
治疗感染时，斯沃 AUC24/MIC >100时，临床疗效更佳卓越
1.0
0.8
脓毒血症
下呼吸道感染 0.6
临床治愈率(%）
0.4
0.2
0 10
100
AUC/MIC
Rayner CR et al. Clin Pharmacokinet. 2003;42:1411-23
随着MIC增加，万古霉素AUC/MIC值 逐渐降低
MIC增加时，静脉滴注1g万古霉素AUC/MIC值远低于目标靶位
(AUC=280mg.h/L)
(AUC=192mg.h/L)
AUC24/MIC
一项对男性老年健康志愿者(p平均年龄71岁)及男性年轻健康志愿者(平均年龄23岁)静脉滴注1g万古霉素后，测定万古霉素在在健康老年 人及年轻人体内药代动力学参数
318±111* 418±152*
高剂量万古霉素 低剂量万古霉素
达到AUC/MIC >400的 可能性
50
25 P=.0402
0
0.25
0.5
1
2
4
MIC (µg/mL)
*P<.001.
MIC=1的情况下更需要高剂量的万古霉素
Jeffres MN. Chest. 2006;130:947-955; Mohr JF, Murray BE Clin Infect Dis. 2007;44:1536-1542.
• MIC(最低抑菌浓度) • MBC(最低杀菌浓度) • PAE(抗生素后效应) • MPC(防耐药突变浓度)
• PK/PD研究有利于更真实反映药物在体内抗菌过程，指导临床用药 • 只有将药代动力学和药效学(PK/PD)两者结合，才能制定有效的治疗方
案，达到最佳的临床和细菌学疗效
1.陈佰义. 中华临床感染病杂志,2009;2(2):69-70 2.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版
AUC0-12
(mg.hr/L)
1 23.6 0.2 6.5 126.3
2 18.7 0.3 5.2 110.3
3 15.9 0.2 3.9 33.2
4 18.4 0.2 4.2 70.2
5 13.4 0.3 6.0 100.4
6 19.5 0.5 4.0 90.7
7 15.6 0.2 3.3 62.8
AUC0-24
(mg.hr/L)
9 11.5 0.2 4.0 37.4
74.8
10 17.4 0.3 3.8 78.2
156.4
11 23.2 0.2 4.2 84.8
169.6
12 25.4 0.3 4.7 78.4
156.8
13 13.2 0.2 3.9 74.2
148.4
14 15.3 0.2 5.0 60.4
20062006版版血浆蛋白血浆蛋白血浆蛋白血浆蛋白药物的脂溶性越低越不易穿过各种质膜药物的脂溶性越低越不易穿过各种质膜药物的脂溶性越低越不易穿过各种质膜药物的脂溶性越低越不易穿过各种质膜药物与血浆蛋白结合其药理活性暂时消失药物与血浆蛋白结合其药理活性暂时消失药物与血浆蛋白结合其药理活性暂时消失药物与血浆蛋白结合其药理活性暂时消失药物药物药物药物脂溶性高药物脂溶性高药物脂溶性高药物脂溶性高药物脂溶性低药物脂溶性低药物脂溶性低药物脂溶性低药物小分子药物小分子药物小分子药物小分子药物大分子药物大分子药物大分子药物大分子药物利奈唑胺的药物结构和药理学特性决定其良好的组织穿透性脂溶性分子量血浆蛋白结合肺上皮细胞衬液浓度血浆浓度小33735da适中31450万古霉素1449da高501117替考拉宁较高更大1885da很高9013248332icu的vap患者给予替考拉宁12mgkg1次日数据无健康人数据oliveretal
利奈唑胺AUC24/MIC >100细菌清除率高
治疗菌血症时，斯沃 AUC24/MIC >100时，细菌清除率高 1.0 0.8 0.6
细菌根除率(%）
0.4
0.2
0 10
100
AUC/MIC
Rayner CR et al. Clin Pharmacokinet. 2003;42:1411-23
1000
利奈唑胺AUC24/MIC >100细菌清除率高
治疗下呼吸道感染时，斯沃 AUC24/MIC >100时，细菌清除率高 1.0 0.8 0.6
细菌根除率(%）
0.4
0.2
0 10
100
AUC/MIC
Rayner CR et al. Clin Pharmacokinet. 2003;42:1411-23
抗菌药物杀菌模式和PK/PD参数
药物浓度
Cmax:MIC AUC:MIC
浓度依赖性
时间依赖性
T>MIC
0
时间 (h)
AUC：药时曲线下面积；Cmax ：峰值血药浓度
MIC
抗菌药物PK/PD评估参数
杀菌作用特性 PK/PD参数
抗菌药物
优化方案
浓度依赖性药物
AUC24/MIC Cmax/MIC
氨基糖苷类、氟喹诺酮 类、甲硝唑及两性霉素B
Kuti JL et al. Clin Microbiol Infect. 2008;14:116-23
正确认识药物组织浓度的概念
• 正确理解药物的组织浓度
➢ 组织浓度：是指组织间隙中游离的药物浓度 ➢ 它是一个重要的药动学／药效学模型参数,能够更好地说明抗菌药
物的临床疗效
药物组织浓度的认识误区
• 药物的组织浓度＝药物的靶组织浓度 × • 药物的组织浓度＝药物的总组织浓度 × • 药物的总组织浓度可能高估或低估药物的组织浓度 √
8 16.9 0.3 3.7 70.0
均值 17.7 0.3 4.4 77.3
AUC0-24
(mg.hr/L)
252.6 220.6 66.4 140.4 200.8 181.4 125.6 140.0
154.6
编号 Cmax
(mg/L)
Tmax
(hrs)
T1/2
(hrs)
AUC0-12
(mg.hr/L)
细菌培养阳性率(%)
40
20
0
10
20
30
治疗时间 (天数)
一项对160例金葡菌所致下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，评价万古霉素AUC/MIC与临床疗效关系的研究
Moise-Broder PA et al. Clin Pharmacokinet. 2004;43:925-942.
万古霉素对MRSA的MIC在逐渐增高
汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版:73-75
万古霉素AUC/MIC≥400
可以预测MRSA感染的临床和细菌学预后
治疗金葡菌感染，万古霉素 AUC24/MIC >400时，细菌培养阳性率更低
10 0
80
AUC24/MIC＜400(n=16)
60
AUC24/MIC≥400(n=18)
Boselli E et al. Cri9-33
利奈唑胺在不同患者群中均具有较高的AUC值
258
269
228
206
210
AUC(μg/ml ·24h)
ICU患者
肥胖患者
口服患者 老年患者
一项对318例成年患者使用斯沃(静脉或口服)治疗后测定斯沃在患者体内药代动力学数据 Meagher AK et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:548-53
百分比（%）
在中国：万古霉素MIC也在逐渐“爬升”
• 万古霉素对金葡菌的MIC已由2005年的0.5 μ g/mL上升至2010年的1.0 μ g/mL
万古霉素的MIC漂移在MRSA中更为显著*
*数据暂未发表 Zhao C, et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2012;73(2):174-181.
利奈唑胺%T>MIC >82时临床疗效卓越
治疗感染时，利奈唑胺%T＞MIC >82时，起效更快，细菌清除率更高
1.0
0.8
%T>MIC>82.1(n=44)
P=0.0067
0.6
%T>MIC＜82.1(n=25)
细菌根除率(%）
0.4
T/MIC
50%细菌根除率时间(天)
0.2
90%细菌根除率时间(天)
随着万古霉素MIC的逐渐“爬升” 其敏感性折点也在变迁
2006年更新CLSI-M100-S16纸片扩散法金黄色葡萄球菌敏感性折点
抗菌药物 纸片含药量
利奈唑胺 万古霉素 替考拉宁
30 μg 30 μg 30 μg
抑菌环直径（mm）
R
I
S
-
-
≥21
-
-
≥21
≤10
11-13
≥14
相对应MIC值（μg/mL）
120.8
15 19.8 0.2 3.6 80.6
161.2
16 14.6 0.3 4.7 79.4
158.8
利奈唑胺AUC/MIC均能达到目标范围
一项由16例危急呼吸机相关肺炎患者参加的前瞻性、开放性研究单中心研究，静脉滴注斯沃600mg Bid，治疗2天后，利 用高效液相色谱法对达到稳态的利奈唑胺在ELF中浓度进行检测。
• 减少给药次数 • 增加每次给药剂量
时间依赖性药物
时间依赖性且 具有明显的抗生 素后效应(PAE)
T>MIC AUC24/MIC
β-内酰胺类、克林霉素、 利奈唑胺及大环内酯类 的大部分品种
阿齐霉素、四环素类、 万古霉素等糖肽类、链 阳性菌素、酮类酯类及 氟康唑
• 延长给药时间 • 多次给药
• 减少给药次数 • 增加给药剂量
Whitehouse T,et al. J Antimicrob Chemother. 2005 r;55:333-40
利奈唑胺在血浆中具有较高的AUC值 有效保证AUC/MIC达标
多次静脉滴注斯沃600mg bid后药代动力学结果显示
编号 Cmax
(mg/L)
Tmax
(hrs)
T1/2
(hrs)
平均患者
利奈唑胺AUC24/MIC均能达到目标范围
达到目标*百分比(%）
100
100％
斯沃600mg q12h iv,
80
AUC24＝220.2mgh ⁄ L
60
40
20
0
0.25 0.5
1
2
4
6
8
10
MIC(mg/L)
一项采用蒙特卡罗模拟法，测量采用不同剂量及给药方法时，利奈唑胺、替考拉宁及万古霉素对119株金黄色葡萄球菌和82株凝固酶阴性葡萄球 菌的药效学暴露数据，如药时曲线下面积与MIC比值(AUC/MIC)。分离菌株来自于2003年-2005年巴西某医院