CRRT时抗生素使用规范

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吸附
50000
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药物所带电荷
➢ 由于膜在血液侧对阴离子蛋白（如白蛋白）的吸附，增加 了阴离子的清除，减少了阳离子的清除。
➢ 如氨基糖苷类，蛋白质结合率低， Vd小、分子量小， CRRT时似乎容易被清除，但结果恰恰相反。其主要原因， 由于其携带多价阳离子，血液透析时仍有部分药物被潴留， 这使得估计氨基糖苷类的透析清除率变得复杂。
➢ 当出现严重低蛋白血症时，药物游离增多，清除也增多。
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抗菌药物性质间的关系
➢ 当药物的肾清除百分比>30% 时,血透患者在使用该药物时必须调整。 ➢ 如果一个小分子量药物，分布容积小，70％的蛋白结合率，那么尽管
只有30％的游离药物在血液中，清除比较充分。 ➢ 相反，一个药物即使只有10％的蛋白结合率，却有很大的分布容积，
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概述
➢ 连续性肾脏替代治疗（CRRT) 是抢救危重患者的重要措 施之一。在急性肾功能衰竭、全身炎症反应综合征、 急性呼吸窘迫综合征、多器官功能障碍综合征和急性 坏死性胰腺炎等危重病的救治中，CRRT有着独特的优 势。
➢ 然而，接受CRRT治疗的患者对药物的清除率变异极大。 这些患者接受抗感染药物治疗时，有些药物不能达到 有效的血药浓度或维持有效时间，不仅不能产生疗效， 反而容易诱导耐药菌株的产生，造成药物使用不当。
➢ Vd的意义： Vd与CRRT清除成反比。
➢ 药物Vd≤1L/kg 易清除 ≥2L/kg 难以清除
➢ 脂溶性药物与组织的亲和力高，血药浓度低，Vd大，血液净化对此 类药物的清除少。
➢ 相反，脂溶性差的药物，组织浓度低，血浆浓度高，Vd小，血液净 化对其清除多
➢ 危重病人的药物Vd与正常值有差异，如氨基糖甙类药物Vd增加25%，而 万古霉素，甲硝唑及大部分β-内酰胺类药物则接近正常值。
➢ 抗感染药物治疗中最主要的问题不仅有因药物过量导 致的毒性反应，还包括对病原体治疗无效和出现耐药。
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影响抗菌药物CRRT清除的因素
药物性质
机体 疾病
抗菌药物 临床疗效
CRRT
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抗菌药物性质
➢ 代谢途径 ➢ 蛋白结合率 ➢ 分布容积 ➢ 分子量 ➢ 电荷
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危重患者自身情况的影响
➢ 危重病患者特点
➢ 血流动力学的不稳定 ➢ 脏器功能的不稳定 ➢ 营养障碍 ➢ 代谢紊乱 ➢ 氧合低下 ➢ 免疫功能低下
➢ 多种因素可以改变血浆蛋白结合率，如PH，肝素化治疗， 高胆红素血症，游离脂肪酸浓度，低蛋白血症，尿毒症代 谢产物等都可影响蛋白结合率
➢ 不同疾病也会改变药物的Vd、筛选系数及超滤率。
说明体外清除对药物的清除影响较大，CRRT时必 须调整药物剂量
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药物的清除途径
如果药物主要经肾脏清除（肾清除>30%)时,血透患者在 使用该药物时必须调整。 相反，主要不是通过肾脏清除的药物，无需调整剂量
例如：培氟沙星的肾清除占10％ 无需调整
肝脏清除 90％
肾脏清除
10％
2/3正常量
2/3正常量
不用调整 不用调整 0.5～1.5 q12h 不用调整 不用调整
1.0 q12h 1～2.0 q24～ 48h 30～70％q12～ 18h 30～70％q12h
环丙沙星
3～6
20～40
2.5
0.5～0.75 q12h 0.25 q12h 0.2 q12h
左氧氟沙星 亚胺培南 万古霉素
0.22～0.29
0.22～0.33
0.25 q6h 0.25～0.5 q8h 0.5～1.5 q6h 0.25～0.5 tid 1～2 q12h 0.75～1.5 q8h 1～2.0 q8h
7.5mg/kg q12h
1.7mg/kg q8h
透后给药 透后给药 0.5～1 0.25 透后给药 透后给药 1.0
➢ 经肝肾双通道排泄的β内酰胺类药物如：苯唑西林、头 孢哌酮、头孢曲松等在肾功能严重减退时需要减量。
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药物的表观分布容积(Vd)
➢ 概念：当药物在血浆和组织中达到平衡后，药物总量除以其 血浆浓度，即为该药物的药物分布容积 Vd（L/Kg）= 药物剂量（mg/Kg）/药物血浆浓度（mg/L）
➢ 类脂A相关片断 2000-4000
➢ 肽聚糖
1000-20000
➢ 胞壁酸
400-1000
➢ 外毒素 20000-50000
➢ 外毒素片断 小于5000
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力量
血液侧
血液侧
透析液
对流方式（血滤）
弥散方式（血透）
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原理与机制
弥散
500
对流
5000
组织 1克
血浆 19克
分布容积 ＝药物剂量/血浆浓度
分布容积 小
CRRT清CRR除T时效抗生果素使好用规范
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药物的分子量
➢ 常用分子量越小的药物清除率越高。多数抗感染药物 的分子量小于500Da，很少大于1500Da。
➢ 小分子易以弥散方式通过透析膜孔，药物清除与分子 大小成反比。
➢ 中、大分子常以对流清除。清除取决于超滤率。 ➢ 分子量大小对药物清除的影响与滤过膜孔径的大小相
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根据PK/PD调整给药方式
➢ β内酰胺类、糖肽类以及唑烷酮类抗生素是时间依赖性抗 生素，这类抗生素大多没有抗菌后抑菌效应，药物的疗效 主要取决于给药期间的血浆血药浓度超过最低抑菌浓度 (MIC)的时间(T>MIC)占给药间期百分比。选择：增加给药剂 量、缩短给药间隔、延长输注时间来保证每日T>MIC>40～ 60%
关。选择高通量膜及延长透析时间可促进较大分子清 除。
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➢ 小分子物质
➢ 氯化钠 Sodium Chloride 58.5
➢ 尿素 urea
60
➢ 磷酸 phosphate acid 96
➢ 肌酐 Creatinine 113
➢ 尿酸 Uric Acid 168
➢ 葡萄糖 Glucose
100000
➢ TNF-a 17400
➢ Il-b
17000
➢ IL-6 22000-29000
➢ IL-8 8000-9000
➢ IL-10 35000-40000
➢ C3a
2500
➢ C5a
2800
➢ TCC
1000
➢ 缓激肽 1060 ➢ B内非肽 4000
➢ 外毒素的分子量
➢ LPS
200000-900000
白蛋白 Albumin
66000
血红蛋白 Hemoglobin
68000
凝血酶原 Prothrombin
68000
转铁蛋白 Transferrin
76500
免疫球蛋白G IgG
160000
纤维蛋白原 Fibrinnogen 341000
纤维连接蛋白 Fibronectin (dimer) 450000
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血流量、透析液流量及超滤量
➢ 在一定范围内，随着血流量、透析液流量的提高，水溶性 （Vd小）和游离型（蛋白结合低）的药物的清除量将增加 （主要在血透）
➢ 在选择较高通量的滤膜的基础上，增大跨膜压，提高超滤 量也可有效增加中、大分子药物的清除（主要在血滤）
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根据药物代谢途径调整剂量
➢ 主要经肾脏排泄的抗生素，应该根据AKI时肾功能减退 程度进行剂量调整。如：大部分β内酰胺类、氨基糖苷 类、氟喹诺酮类以及糖肽类；
➢ 肝脏代谢或主要由肝胆排泄的抗生素，在AKI时清除所 受影响不大，多数并不需要进行药物剂量调整，如： 大环内酯类、利福平、螺旋霉素以及唑烷酮类；
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例如：地高辛（脂溶性高）
在体内的总量20mg,组织19mg,血液1mg, 那么CRRT清除的能力就很有限。
组织 19克
血浆 1克
分布容积 ＝药物剂量/血浆浓度
分布容积 大
CRRCRTR清T时抗除生效素使果用规差范
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例如：庆大霉素（水溶性高），组织内量少，血中量多， 分布容积小，CRRT清除效果好
180
➢ 中分子物质
➢ 多肽 Peptide A
778
➢ VitB12 Vitamin B12
1355
➢ 菊糖 Inulin
5200
➢ 微球蛋白 B2-microglobulin 11800
➢ 肝素 Heparin
11200
•大分子物质
前白蛋白 Pre-albumin
55000
抗凝血酶原3 Antithrombin 3 65000
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危重患者药代动力学参数的变化
➢ 细胞外液增加引起药物的Vd增大； ➢ 由于血pH值、血白蛋白浓度变化，药物的PB发生改变 ➢ 药物清除因合并肝、肾功能损害而发生改变 ➢ 应用不同的体外血液净化治疗的影响
因此，健康人群或志愿者的药代动力学参数并不一定 适合危重患者
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4～8 1
6～8
24～38
1.1～1.5
13～21
0.17～0.3
10～50
0.47～1.1
CRRT时抗生素使用规范
0.5 q24h 0.5～1.0 q6h 0.5 q6h
25～50%
透后给药
0.5q48～ 96h
50% 50% 0.5 q24～48h
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CRRT常用模式
➢ ICU常用的为CVVH，CVVHD，和CVVHDF
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负荷剂量
负荷剂量不需调整 首次剂量根据血浆靶目标浓度和药物分布容积
来给以，不需要考虑清除量，对于蛋白结合率高 和非肾排泄的药物也无需调整剂量。
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（《重症医学专科资质培训教材》黄青青）
维持量的调整
在无药物浓度监测，应依据现有临床资料的推 荐剂量来给药，此时药物剂量的调整应根据药 物本身的药代学和药效学特性，并结合患者的 器官功能状态、疾病、CRRT的影响因素等多方 面因素来综合判断。
➢ 连续静脉-静脉滤过(CVVH)：溶质消除通过对流 ➢ 连续静脉-静脉透析(CVVHD)：溶质消除通过扩散 ➢ 连续静脉-静脉透析滤过 (CVVHDF)：前两者原理的
相加。
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透析膜/滤膜的性质
抗菌药物的清除率与滤器膜的下述性质成呈正相关： ✓ 通透性 ✓ 孔径大小 ✓ 表面积 ✓ 吸附力
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药物的蛋白结合率
➢ 一般情况下，只有游离状态的药物才能被清除。药物的蛋白结合率越 高，越不易被CRRT清除。但可以通过吸附、灌流方式清除。
➢ 蛋白结合率可被多种因素影响，理论数值可能与实际情况有一定差异。 影响药物-蛋白质结合率的因素： 尿毒症毒素潴留、血pH值、高胆红素血症、游离脂肪酸浓度、药物之 间与蛋白竞争性结合等因素的影响。
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CRRT时药物的清除途径
➢ 抗感染药物代谢途径是影响药物清除的关键，通 常为肾脏清除、肾外器官清除和体外清除的总和。
➢ 体内清除---肝、肾及其他代谢途径 ➢ 体外清除---透析、滤过、吸附和置换等
➢ CRRT主要影响通过肾小球滤过清除的药物 ➢ 药物的体外清除率占总清除率的25～30％以上时，
HD后 追加量
CRRT头孢克洛 头孢哌酮 头孢呋辛 头孢他啶
0.6 1 2 1
1.6～2.5 1.2 1.2
阿米卡星 1.4～2.3
妥布霉素
2.5
50～80 15～25
80 25 90 33 17
<5
<5
0.5 0.26 0.13～0.22 0.24～0.35 0.14～0.20 0.13～0.18 0.28～0.4
尽管游离药物比率很大，也不易清除，因为药物主要存留在组织中， 而不是在循环的血浆中。 ➢ 提示 :清除途径、分子量、蛋白结合率及分布容积之间的相互关系
清除途径 > 分布容积 > 蛋白结合率 > 分子量
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药名
半衰期 （h）
蛋白结合率 (%)
Vd （L/Kg）
肾功能 正常剂量
➢ 肌球蛋白 Myoglobin
17000
➢ 因子D Factor D
24000
➢ 白介素1 Interleukin-1 31000
➢ 蛋白酶 Pepsin
35000
➢ 肿瘤坏死因子Tumor Necrosis Factor 39000-225000
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➢ 炎症介质
➢ LPS
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CRRT时抗菌药物的应用原则
CRRT时选择抗菌药物剂量的原则： 实现最大的杀菌效果和最小的副作用
为接受CRRT治疗的脓毒症患者选择抗菌药物 剂量时，应考虑以下因素：抗菌药物的PK、 患者的体重、残留肾功能、肾脏替代治疗的 模式、疾病的严重程度和MIC等。
优化抗菌药物剂量依赖于PK的目标值和可疑 病原体的MIC值。