《肝病学》：中西医结合真行！解放...

《肝病学》：中西医结合真行！解放...
乙型肝炎病毒（HBV）慢性感染，是我国重大的公共卫生挑战，我国的HBV慢性感染者占全球总数的33%[1]。

虽然慢性乙型肝炎（CHB）的治疗手段在过去十年中取得了一定进展，但HBV慢性感染仍然是我国肝细胞癌（HCC）的头号诱因。

从CHB发展为HCC，通常会经历“肝纤维化-肝硬化-HCC”几个阶段，抗病毒治疗理论上可以阻止病毒复制，从而避免患者进入肝纤维化与肝硬化阶段，但是对于已经发生肝纤维化与肝硬化的患者来说，单纯的抗病毒治疗逆转肝纤维化/肝硬化的效果较为有限[2]。

根据中医理论，活血化硬法可能适用于阻断和逆转CHB相关的肝纤维化与肝硬化，近年来也有一些研究表明，中药在防治肝纤维化中有一定作用[3,4]，但是至今仍没有高质量的随机临床试验。

近期，由解放军总医院第五医学中心杨永平教授领衔，联合国内多家医疗单位完成中药鳖甲软肝片与抗病毒药物恩替卡韦（ETV），共同治疗慢性乙肝患者的临床试验，试验结果全文发表在Journal of Hepatology上[5]。

试验显示，鳖甲软肝片联合ETV可以有效中止、甚至逆转CHB患者的肝纤维化，并显著降低HBV相关HCC的发病率（7年累计发病率，4.9% vs 9.3%）和肝脏相关死亡率（7年累计，0.2% vs 2.2%）。

因此在对部分患者开展抗病毒治疗时，可考虑联合使用鳖甲软肝片，为患者带来更多的临床获益。

研究首页截图
研究团队此前就发现，ETV联合鳖甲软肝片可以显著提高CHB患者肝纤维化消退率[6]，但联合治疗对患者长期生存质量以及HCC发病率的影响还不清楚。

为了探究ETV联合鳖甲软肝片能否降低伴肝纤维化的CHB患者的HCC发病率，研究团队本次共招募了1000名Ishak 纤维化评分（IFS）≥3分的CHB患者。

患者入组后1:1随机分为两组，一组给予ETV（0.5毫克/天）+ 鳖甲软肝片（2.0克/次，3次/天）治疗，另一组接受ETV+安慰剂治疗。

研究的前72周为双盲试验阶段，在治疗72周数据采集完成后进入开放标签阶段。

试验的主要终点是HCC的发病率，次要终点是肝脏相关死亡、非HCC事件（例如非肝细胞癌恶性肿瘤、失代偿事件等）和非肝脏相关死亡的发生率。

试验参与者概况图
在mITT人群中，7年治疗期间一共有60名患者进展至HCC，10名患者死于肝脏相关事件，5名患者死于肝脏不相关事件。

开始治疗后第7年mITT人群中临床事件累积发生情况
数据显示，ETV+鳖甲软肝片组的1/3/5/7年HCC累积发病率为0.2%、1.0%、1.9%和4.7%，显著低于ETV+安慰剂组的0.4%、2.4%、4.6%或9.3%；
ETV+鳖甲软肝片组的1/3/5/7年肝脏相关死亡累计发生率则分别为0、0.2%、0.2%和0.2%，显著低于ETV+安慰剂组的0、0.5%、1.0%和2.2%。

两组的非肝脏相关死亡事件发生率则没有显著差异。

这些数据表明，ETV+鳖甲软肝片治疗能够有效降低CHB患者HCC发生率，以及肝脏相关死亡事件发生率，显著改善了伴有肝纤维化的CHB患者的预后。

ETV+鳖甲软肝片显著降低CHB患者的HCC发病率以及肝脏相关死亡事件发生率
哪些患者能够从联合治疗中获益最多呢？
亚组分析显示，男性、年龄≥44岁、治疗前BMI≥26.9kg/m2、HBV DNA拷贝数在3.3~7.0 log10 IU/mL之间、血清HBsAg<5000 IU/mL、HBeAg阳性、肝脏硬度测定（LSM）>13kPa的患者从联合治疗中获益最多。

高龄、高BMI、HBsAg和HBeAg阳性本身均是CHB的预后不良因素，联合治疗能够降低这部分患者的HCC发病率，意义格外重要。

且不论患者是否有肝脏纤维化，ETV+鳖甲软肝片联合治疗都显著降低了HCC发病率，提示治疗有着广泛的获益群体。

按治疗前预后因素划分的患者HCC发病率统计
那么在接受治疗后，有多少患者的肝纤维化实现消退呢？肝纤维
化水平变化与患者发生HCC的风险是否相关呢？
为了搞清楚这些问题，研究团队在治疗前、治疗72周、第5年为患者进行了肝脏活检，发现ETV+鳖甲软肝片组患者的肝纤维化消退（REG）率明显高于ETV组（72周：55.9% vs 46.2%；第5年：76.7% vs 59.2%）。

不论接受联合治疗还是ETV单药治疗，在72周时达到REG的患者其HCC发生率均更低，并没有显著区别；但是接受联合治疗的患者，即使在72周时没有出现纤维化消退，其HCC发生率也能显著降低。

这些数据表明，ETV+鳖甲软肝片治疗可以促进CHB患者肝纤维化的消退，同时显著降低HCC的风险；而在没有实现纤维化消退的患者中，联合治疗依旧可以降低HCC的发生率，也就是说，联合治疗即使不能逆转肝纤维化，也能降低HCC发病风险。

而在病毒学指标方面，联合治疗并没有显著改善患者HBsAg转阴率、HBeAg转阴率以及HBV DNA降幅，但如果患者在治疗48周时达到病毒学应答（HBV DNA<20 IU/mL），则HCC发生率显著更低，尤其是联合治疗组的患者；未达到病毒学应答的患者中，接受联合治疗的患者HCC发病率也有低于ETV组的趋势。

实现病毒学应答或组织学改善的患者HCC发生率显著降低
因为鳖甲软肝片在临床中有长期的防治肝纤维化与肝硬化的应用，所以研究团队也关注了在治疗过程中患者LSM的变化，发现接受ETV+鳖甲软肝片联合治疗的患者LSM下降更加明显。

联合治疗能够更加显著地降低患者肝脏硬度
两组患者不良反应事件发生率则没有显著区别，表明ETV+鳖甲软肝片联合治疗具有良好的安全性。

不良反应数据统计表
总而言之，这项临床试验结果表明，在使用ETV进行抗病毒治疗的同时，联用中药鳖甲软肝片能够中止甚至逆转CHB患者的肝纤维化与肝硬化，这对于进一步改善CHB患者的预后有重要的积极意义。

参考文献：
1. A.G. Singal, P. Lampertico, P. Nahon.Epidemiology and
surveillance for hepatocellular carcinoma: New trends J Hepatol, 72 (2020), pp. 250-261, 10.1016/j.jhep.2019.08.025
2.A.S. Lok.Hepatitis: Long-term therapy of chronic hepatitis B reverses cirrhosisNat Rev Gastroenterol Hepatol, 10 (2013), pp. 199-200, 10.1038/nrgastro.201
3.13
3. D. Ji, Y. Chen, Q. Shang, H. Liu, L. Tan, J. Wang, et al.Unreliable estimation of fibrosis regression during treatment by liver stiffness measurement in patients with chronic hepatitis
B.Am J Gastroenterol, 116 (2021), pp. 1676-1685,
10.14309/ajg.0000000000001239
4. European Association for the Study of the Liver EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma.J Hepatol, 69 (2018), pp. 182-236, 10.1016/j.jhep.2018.03.019
5. Ji D, Chen Y, Bi J, et al. Entecavir plus Biejia-Ruangan compound reduces the risk of hepatocellular carcinoma in Chinese patients with chronic hepatitis B [published online ahead of print, 2022 Aug 16]. J Hepatol. 2022;S0168-8278(22)02982-8. doi:10.1016/j.jhep.2022.07.018
6. J. Qu, Z. Yu, Q. Li, Y. Chen, D. Xiang, L. Tan, et al.Blocking and reversing hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis B treated by traditional Chinese medicine (tablets of biejia ruangan or RGT): study protocol for a randomized controlled trial Trials, 15 (2014), p. 438, 10.1186/1745-6215-15-438。